Цефпиром натрия для инъекций инструкция
Пожалуйста, внимательно прочитайте инструкцию и используйте под руководством врача.
Название препарата
Общее название: Цефпиром натрий для инъекций
Торговое название: Ceftobiprole®/Zevtera®
Английское название: Ceftobiprole Medocaril Sodium for Injection
Ханьюй пиньинь: Чжушэюн тубаоблуожина
Ингредиенты
Действующим веществом данного препарата является цефтобипрол натрия.
Химическое название: (6R,7R)-7-((Z)-2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2-(гидроксиимино)ацетиламино)-3-((E)-((R)-1′-(((5-метил-2-оксо-1,3-диоксолан-4-ил)метокси)карбонил)-2-оксо-[1,3′-бипирролидин]-3-илиден (метил)-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбоновой кислоты мононатриевая соль
Химическая структурная формула.
Молекулярная формула: C26H25N8NaO11S2
Молекулярная масса: 712,64
Вспомогательные вещества: лимонная кислота, гидроксид натрия.
【Свойства】.
Этот продукт представляет собой белый, от белесого до светло-коричневого цвета сыпучий комок или порошок.
Показания]
Данный препарат показан для лечения следующих инфекций у взрослых.
Внутрибольничная пневмония (ВП), кроме вентилятор-ассоциированной пневмонии (ВАП)
Внутрибольничная пневмония (ВБП)
Спецификация
500 мг (на основе C20H22N8O6S2)
Дозировка]
Рекомендуемая доза этого препарата составляет 500 мг каждые 8 часов в течение 2 часов путем внутривенной инфузии. При лечении CAP, если внутривенное лечение цефпиромом натрия проводилось в течение не менее 3 дней, в зависимости от клинического ответа пациента может быть рассмотрен вопрос о переходе на соответствующую пероральную антибиотикотерапию.
Повреждение почек
Для пациентов с легким нарушением функции почек (т.е.: клиренс креатинина [CLCR] 50-80 мл/мин) корректировка дозы данного препарата не требуется. Для пациентов с умеренным нарушением функции почек (ККЛР 30-<50 мл/мин) рекомендуемая доза составляет 500 мг, вводимых внутривенно в течение 2 часов каждые 12 часов. Для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (ККЛР <30 мл/мин) рекомендуемая доза составляет 250 мг, вводимых внутривенно в течение 2 часов каждые 12 часов. Следует проявлять осторожность при использовании данного продукта у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью из-за ограниченности имеющихся клинических данных и предполагаемого повышенного воздействия данного продукта и его метаболитов у таких пациентов.
Болезнь почек в конечной стадии, требующая диализа
Цефпиром - это вещество, которое может быть гемодиализировано. Для пациентов с болезнью почек в конечной стадии с или без интермиттирующего гемодиализа рекомендуемая доза составляет 250 мг каждые 24 часа.
Пациенты с клиренсом креатинина >150 мл/мин
Перед началом лечения врач, назначающий препарат, должен оценить функцию почек пациента по клиренсу креатинина (мл/мин).
Если у пациента высокий клиренс креатинина (>150 мл/мин), рекомендуется увеличить продолжительность инфузии до 4 часов, исходя из фармакокинетических/фармакодинамических соображений.
Повреждение печени
Опыт применения препарата у пациентов с поражением печени отсутствует. Однако, поскольку цефпиром редко метаболизируется печеночно, а его выведение происходит в основном через почки, не считается необходимым корректировать дозу у пациентов с поражением печени.
Способ применения
Каждый флакон рассчитан только на одну дозу.
Препарат должен быть восстановлен, а затем дополнительно разведен перед 2-часовой инфузией.
При смешивании данного продукта с кальцийсодержащими растворами в одной внутривенной линии может произойти выпадение осадка. Поэтому, за исключением лактата Рингера, данный препарат и кальцийсодержащие растворы не следует смешивать в одной внутривенной линии или вводить одновременно.
Шаг 1: Восстановление
Добавьте во флакон 10 мл стерильной воды для инъекций или 50 мг/мл (5%) глюкозы для инъекций и энергично встряхните флакон до полного растворения, что в некоторых случаях может занять до 10 минут. Объем полученного концентрата составляет приблизительно 10,6 мл. Удалите пену и визуально проверьте восстановленный раствор, чтобы убедиться, что препарат представляет собой раствор и в нем нет твердых частиц. Восстановленный концентрат содержит 50 мг/мл цефпирома и должен быть дополнительно разведен перед введением. Рекомендуется немедленно провести дальнейшее разведение восстановленного раствора. Однако, если немедленное разведение невозможно, восстановленный раствор можно хранить при комнатной температуре до 1 часа или в холодильнике (от 2°C до 8°C) до 24 часов.
Шаг 2: Разбавление
Приготовьте дозу 500 мг этого продукта для инфузии
10 мл восстановленного раствора следует взять из флакона и ввести в подходящую емкость (например, мешок для инфузий из ПВХ или полиэтилена, стеклянный флакон), содержащую 9 мг/мл (0,9%) натрия хлорида для инъекций, 50 мг/мл (5%) глюкозы для инъекций или 250 мл лактата Рингера для инъекций. Перемешайте настой, осторожно переворачивая его в течение 5-10 минут, чтобы образовался однородный раствор. Во избежание вспенивания следует избегать энергичного перемешивания. Следует влить все содержимое инфузионного пакета, что соответствует введению дозы 500 мг данного препарата.
Подготовка дозы 250 мг данного продукта для инфузии пациентам с умеренным и тяжелым поражением почек
5 мл восстановленного раствора следует набрать из флакона и ввести в подходящую емкость (например, инфузионный мешок из ПВХ или ПЭ, стеклянный флакон), содержащую 9 мг/мл (0,9%) натрия хлорида для инъекций, 50 мг/мл (5%) глюкозы для инъекций или 125 мл лактата Рингера для инъекций. Перемешайте настой, осторожно переворачивая его в течение 5-10 минут, чтобы образовался однородный раствор. Во избежание вспенивания следует избегать энергичного перемешивания. Следует влить все содержимое инфузионного пакета, что соответствует введению дозы 250 мг данного препарата.
Настой должен представлять собой прозрачный или слегка молочный или желтоватый раствор. Перед введением инфузии следует визуально проверить ее на наличие твердых частиц. Если видны твердые частицы, флакон с лекарством следует выбросить.
Химические и физические данные, полученные в результате испытаний на стабильность во время применения препарата, подтверждают длительность стабильности восстановленного и введенного раствора (2,67 мг/мл), как описано в следующей таблице.
Общее время, в течение которого должно быть завершено восстановление, разведение и инфузия (включая время инфузии 2 часа)
Разведение инфузионного раствора хранится при 25°C Инфузионный раствор хранится при температуре от 2°C до 8°C (в холодильнике) Инфузионный раствор
Защищено от света Защищено от света Не защищено от света 9 мг/мл (0,9%) натрия хлорида инъекция 24 часа 8 часов 96 часов 50 мг/мл (5%) декстрозы инъекция 12 часов 8 часов 96 часов Рингера лактат инъекция 24 часа 8 часов Не охлаждать Для минимизации возможности микробного заражения данный продукт следует использовать немедленно, если только он не находится в контролируемых и проверенных стерильных условиях повторное растворение/разбавление. Если не используется сразу, пользователь несет ответственность за продолжительность и условия хранения до использования.
Ни восстановленный раствор, ни раствор для инфузий не следует замораживать или подвергать воздействию прямых солнечных лучей.
Если инфузионный раствор хранится в холодильнике, перед введением его следует дать ему уравновеситься до комнатной температуры. Во время введения раствор для инфузий не нужно защищать от света.
[Неблагоприятные реакции].
В терапевтических клинических исследованиях этот препарат принимали в общей сложности 1668 испытуемых. В этих испытаниях в общей сложности 1239 человек (696 человек с внутрибольничной и внутрибольничной пневмонией и 534 человека с осложненными инфекциями кожи мягких тканей, ОИГМ) получали схему 500 мг 3 раза в день, 389 человек (ОИГМ) — схему 500 мг 2 раза в день и еще 40 человек (ОИГМ) — схему 500 мг 2 раза в день. получали 750 мг дважды в день.
Наиболее распространенными побочными реакциями, наблюдавшимися у ≥3% пациентов, получавших данный препарат, были тошнота, рвота, диарея, местные реакции, реакции гиперчувствительности (включая крапивницу, зудящую сыпь и лекарственные аллергические реакции) и нарушения вкуса.
Реже сообщаемые, но более серьезные побочные реакции включают тромбоцитопению, дефицит гранулоцитов, аллергические реакции, колит Clostridium difficile, судороги, психическое возбуждение (включая тревогу, панику и кошмары) и почечную недостаточность.
Список неблагоприятных реакций
Во время лечения и последующего наблюдения сообщалось о следующих побочных реакциях, частота которых классифицировалась как: очень распространенная (1/10); распространенная (1/100-<1/10); нечастая (1/1000-<1/100); редкая (1/10 000-<1/1000); очень редкая (<1/10 000); неизвестная (невозможно оценить по имеющимся данным).
Неблагоприятные реакции по результатам клинических исследований и постмаркетинговых отчетов
Частота классификации системных органов: нежелательные явления инфекции и инфекции общие: грибковые инфекции (включая вульвовагинальные, оральные и кожные грибковые инфекции)
Нечасто: Clostridium difficile colitis** Нарушения со стороны крови и лимфатической системы Нечасто: эозинофилия***, лейкопения, анемия, тромбоцитемия, тромбоцитопения
Неизвестно: дефицит гранулоцитов* Распространенные нарушения иммунной системы: реакции гиперчувствительности (включая крапивницу, зудящую сыпь и аллергические реакции на лекарства)
Неизвестно: аллергические реакции** Распространенные нарушения обмена веществ и питания: гипонатриемия
Нечасто: гипокалиемия Психические расстройства нечасто: бессонница, психическое возбуждение (включая тревогу, панику и кошмары) Неврологические расстройства часто: нарушения вкуса, головная боль, головокружение, сонливость***.
Неизвестно: судороги*,** Нарушения дыхания, грудной клетки и средостения Нечасто: одышка, боль в горле***, астма Желудочно-кишечные расстройства Часто: тошнота, рвота, диарея, боль в животе, диспепсия Гепатобилиарные расстройства Часто: повышение уровня печеночных ферментов (включая АСТ, АЛТ, ЛДГ и щелочную фосфатазу) Нарушения кожи и подкожных тканей Часто: сыпь (включая макулопапулезную, папулезную, макулопапулезную и генерализованную сыпь), зуд Нарушения опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани Нечасто: мышечные судороги*** Нарушения почек и мочевыделительной системы Нечасто: почечная недостаточность Системные нарушения и условия в месте введения Распространенные: реакции в месте инфузии
Нередко: периферические отеки Аномальные результаты анализов Нередко: повышенные триглицериды крови, повышенный креатинин крови, повышенная глюкоза крови
Неизвестно: Положительный прямой тест Кумбса* на основании постмаркетинговых отчетов. Поскольку о таких реакциях сообщается спонтанно после маркетинга, невозможно достоверно оценить их частоту и, следовательно, получить их классификацию.
** См. раздел [Осторожно].
*** Наблюдается только в исследованиях cSSTI. [Противопоказания].
Данный продукт противопоказан лицам с повышенной чувствительностью к активному ингредиенту или любому из вспомогательных веществ.
Данный препарат противопоказан лицам с повышенной чувствительностью к антибактериальным препаратам на основе цефалоспоринов.
Данный препарат противопоказан лицам с тахифилаксией и тяжелыми реакциями гиперчувствительности (например, анафилактическими реакциями) на бета-лактамные антибактериальные средства (например, пенициллины или карбапенемы).
Меры предосторожности]
Аллергические реакции
Как и в случае со всеми β-лактамными антибактериальными препаратами, сообщалось о тяжелых реакциях гиперчувствительности (аллергических) и иногда о смертельных реакциях гиперчувствительности (аллергических). В случае возникновения тяжелой реакции гиперчувствительности необходимо немедленно прекратить использование продукта и принять соответствующие меры по оказанию неотложной помощи.
Перед началом лечения необходимо подтвердить, нет ли у пациента в анамнезе тяжелых аллергических реакций на данный препарат, другие цефалоспорины или любой другой тип β-лактамов. Данный препарат следует применять с осторожностью, если у пациента в анамнезе имеются нетяжелые аллергические реакции на другие бета-лактамы.
При введении доз, превышающих рекомендуемые
Клинический опыт применения доз, превышающих рекомендуемую дозу 500 мг каждые 8 часов, отсутствует.
Пациенты с историей судорожных расстройств
Во время использования этого продукта могут возникнуть судороги. Пациенты с историей заболевания ЦНС/эпилепсии чаще всего страдают от судорог во время лечения данным препаратом, поэтому при лечении таких пациентов следует соблюдать осторожность.
Диарея, вызванная Clostridium difficile
Во время применения этого препарата сообщалось о случаях антимикробного колита и псевдомембранозного колита, тяжесть которых варьируется от легкой до угрожающей жизни. Этот диагноз следует рассматривать у пациентов с диареей во время и после приема данного продукта. Лечение должно быть прекращено, и следует рассмотреть вопрос о назначении специфических препаратов для лечения C. difficile. Не следует давать препараты, подавляющие моторику кишечника.
Наложенные инфекции с невосприимчивыми бактериями
При использовании этого продукта может произойти чрезмерный рост невосприимчивых бактерий, включая грибки. Если во время лечения обнаружены признаки перекрытия инфекций, необходимо принять соответствующие меры.
Нефротоксичность у животных
В исследованиях на животных обратимая нефротоксичность наблюдалась при высоких дозах и сопровождалась выпадением в осадок лекарственноподобного материала в дистальных канальцах. Хотя клиническое значение этого наблюдения неизвестно, рекомендуется коррекция гиповолемии у пациентов, принимающих этот препарат, для поддержания нормального выделения мочи.
Осаждение с помощью кальцийсодержащих растворов
При смешивании данного продукта с кальцийсодержащими растворами в одной линии внутривенной инфузии может произойти выпадение осадка. Поэтому, за исключением инъекции лактата Рингера, данный препарат и кальцийсодержащие растворы не следует смешивать в одной внутривенной линии или вводить одновременно.
Ограничения клинических данных
Нет опыта применения цефпирома для лечения HAP (кроме VAP) и CAP у пациентов со СПИДом, нейтропенией, иммунной недостаточностью и миелосупрессией. При лечении таких пациентов следует соблюдать осторожность.
Пациенты с вентилятор-ассоциированной пневмонией (VAP): эффективность данного препарата для лечения пациентов с VAP не доказана. Поэтому данный препарат не следует использовать для лечения пациентов с VAP. Кроме того, результаты регрессионного анализа показали тенденцию в пользу использования цефпирома, поэтому рекомендуется соблюдать осторожность у пациентов с внутрибольничной пневмонией (ВП), требующей последующего использования аппарата искусственной вентиляции легких.
Клиническая эффективность против конкретных патогенов
Чувствительность к Enterobacteriaceae: Как и в случае с другими цефалоспоринами, Enterobacteriaceae, включая многие бета-лактамазы ультра широкого спектра действия (ESBL), сериновые карбапенемазы и металло-бета-лактамазы класса B (среди прочих), легко гидролизуют цефпиром. Поэтому при выборе данного препарата для лечения следует учитывать эпидемиологическую информацию о Enterobacteriaceae, продуцирующих бета-лактамазы ультра широкого спектра действия (ESBL).
Вмешательство в серологические тесты
Прямой антиглобулиновый тест (тест Кумбса) сероконверсия и потенциальный риск гемолитической анемии: Положительный прямой антиглобулиновый тест может возникнуть во время терапии цефалоспоринами. В клинических исследованиях не было обнаружено признаков гемолитической анемии. Однако нельзя исключать возможность возникновения гемолитической анемии при лечении данным препаратом. Эта возможность должна быть изучена у пациентов, у которых развивается гемолитическая анемия во время или после лечения данным препаратом.
Возможное вмешательство в анализ сывороточного креатинина
Неизвестно, мешает ли цефпиром, как и некоторые другие цефалоспорины, щелочному пикриновому методу измерения креатинина сыворотки (реакция Яффе), что может привести к получению неточных и высоких показателей креатинина. Во время лечения этим препаратом рекомендуется ферментативное определение креатинина сыворотки крови.
Возможное вмешательство в анализ мочи на глюкозу
Во время лечения этим препаратом для измерения уровня глюкозы в моче рекомендуется использовать ферментативный метод, поскольку его измерению может мешать метод с сульфатом меди.
Контроль за потреблением натрия
Этот препарат содержит приблизительно 1,3 ммоль (29 мг) натрия на дозу. Поэтому пациентам следует подумать о том, чтобы контролировать потребление натрия в своем рационе.
Противопоказания к дозированию
Данный препарат не следует вводить через Y-образное соединение с: ацикловиром натрия, амикацином сульфатом, амиодароном гидрохлоридом, амфотерицином В (коллоид), глюконатом кальция, каспофунгина ацетатом, ципрофлоксацином, цисбензенсульфатракурием, диазепамом, дилтиаземом гидрохлоридом, дифенгидрамином гидрохлоридом, добутамином гидрохлоридом, допамином гидрохлоридом, эзомепразолом натрия, фамотидином, филграстимом, гентамицином сульфатом. Галоперидол лактат, гидроморфон гидрохлорид, гидроксизин гидрохлорид, обычный человеческий инсулин, лизергиновая кислота, лабеталол гидрохлорид, левофлоксацин, лидокаин гидрохлорид, магния сульфат, петидин гидрохлорид, метоклопрамид гидрохлорид, мидазолам гидрохлорид, милринон лактат, морфин сульфат, моксифлоксацин гидрохлорид, ондансетрон гидрохлорид, пантопразол натрия, дипотазия фосфат, прометазина гидрохлорид, ремифентанил гидрохлорид, Фосфат натрия, сульфат тобрамицина.
Влияние на вождение и способность использовать машины
Не проводилось исследований по изучению влияния данного продукта на способность управлять автомобилем или работать с механизмами. Однако, поскольку головокружение является распространенным побочным эффектом, рекомендуется воздержаться от вождения автомобиля или работы с механизмами, когда этот препарат используется для лечения.
Применение у беременных и кормящих женщин].
Адекватных, хорошо контролируемых исследований данного продукта у беременных женщин не проводилось. Исследования на животных не выявили прямого или косвенного негативного влияния на беременность, развитие эмбриона/плода, роды и постнатальное развитие.
Поскольку данные о воздействии на беременных женщин отсутствуют, данный продукт не следует использовать во время беременности, за исключением случаев крайней необходимости.
Исследования на животных показали, что цефпиром/метаболиты могут выделяться в грудное молоко животных. Неизвестно, выделяется ли цефпиром в человеческое молоко, поэтому нельзя исключить риск развития диареи и грибковых инфекций слизистой оболочки у детей, находящихся на грудном вскармливании. Следует учитывать возможность сенсибилизации. Решение о прекращении грудного вскармливания или прекращении/отказе от использования данного продукта должно приниматься с учетом как пользы грудного вскармливания для младенца, так и терапевтической пользы для матери.
Использование в педиатрии]
Безопасность и эффективность данного продукта у детей младше 18 лет не установлены. Данный продукт не рекомендуется применять детям и подросткам в возрасте до 18 лет.
Гериатрическое использование]
Корректировка дозы у пожилых пациентов не требуется, за исключением случаев умеренной или тяжелой почечной недостаточности.
Лекарственное взаимодействие]
Для изучения потенциальных взаимодействий на уровне ферментов CYP были проведены исследования in vitro. Однако, поскольку концентрация цефпирома, использованного в этих исследованиях, была ограничена растворимостью, нельзя исключить возможность взаимодействия с препаратами CYP.
Исследования in vitro показали, что цефпиром ингибирует OATP1B1 и OATP1B3 со значениями IC50 67,6 мкМ и 44,1 мкМ, соответственно. данный препарат может вызвать повышение концентрации лекарств, которые выводятся OATP1B1 и OATP1B3, например, статинов (питавастатин, правастатин, ресупивастатин), глибенкламида и бозентана.
Исследования клинического взаимодействия не проводились. Рекомендуется соблюдать осторожность при сочетании данного продукта с препаратами, имеющими узкое терапевтическое окно.
Осаждение с помощью кальцийсодержащих растворов
При смешивании данного продукта с кальцийсодержащими растворами в одной линии внутривенной инфузии может произойти выпадение осадка. Поэтому, за исключением инъекции лактата Рингера, данный препарат и кальцийсодержащие растворы не следует смешивать или вводить вместе в одной внутривенной линии.
Передозировка]
Максимальная общая суточная доза в испытаниях фазы I составляла 3 г (1 г каждые 8 часов). В случае передозировки необходимо провести симптоматическое лечение. Плазменные концентрации цефпирома могут снижаться при гемодиализе.
[Клинические исследования].
Пневмония, приобретенная в сообществе
Многоцентровое, рандомизированное, двойное слепое, положительно контролируемое исследование III фазы на 781 пациенте с CAP. Цефтопиро (500 мг каждые 8 часов внутривенно) сравнивался с цефтриаксоном с линезолидом или без него (цефтриаксон: 2 г каждые 24 часа внутривенно; линезолид: 600 мг каждые 12 часов внутривенно). В обеих группах испытуемым, получившим минимум 3 дня внутривенного лечения, разрешалось перейти с внутривенной инфузии исследуемого препарата на пероральный цефуроксим (500 мг дважды в день, перорально) на запланированную продолжительность лечения 7-14 дней. В группе анализа "намерение к лечению" 314 пациентов были рандомизированы в группу цефпирома, а 324 пациента - в группу цефтриаксона с линезолидом или без него. Набор клинически оцениваемых анализов включал 231 (74%) пациента в группе лечения цефтопиридолом и 238 (73%) пациентов в группе лечения цефтриаксоном плюс или без галактазоламида. Первичной конечной точкой исследования была частота клинического излечения при посещении ТОС, а подробные данные приведены в таблице.
Показатели клинического излечения на визите ТОС в различных наборах анализа
Набор анализов Группа цефпирома п/п (%) Цефтриаксон плюс или без галактазоламида п/п (%) Клинически оцениваемые Набор анализов 200/231 (86,6%) 208/238 (87,4%) Намерение к лечению Набор анализов 240/314 (76,4%) 257/324 (79,3%) Внутрибольничная пневмония
Многоцентровое, рандомизированное, двойное слепое, положительно контролируемое исследование III фазы у пациентов с HAP (включая VAP). Цефпиром (500 мг каждые 8 часов внутривенно) сравнивался с цефтазидимом плюс линезолид (цефтазидим: 2 г каждые 8 часов внутривенно; линезолид: 600 мг каждые 12 часов внутривенно). Общая продолжительность лечения в рамках исследования 7-14 дней. Набор для анализа "намерение к лечению" включал 391 пациента, рандомизированного в группу цефпирома, и 390 пациентов, рандомизированных в группу цефтазидима плюс линезолид. В анализ клинически оценочных результатов вошли 251 (64%) пациент в группе лечения цефпиромом и 244 (63%) пациента в группе лечения цефтазидимом-галиназомибом. Первичной конечной точкой исследования была частота клинического излечения при посещении ТОС, а подробные данные приведены в таблице.
Показатели клинического излечения на визите ТОС в различных наборах анализа
Набор анализов Группа цефпирома п/п (%) Цефтазидим плюс непразоламид п/п (%) Клинически оцениваемые Набор анализов 174/251 (69,3%) 174/244 (71,3%) Набор анализов "намерение к лечению" Набор анализов 195/391 (49,9%) 206/390 (52,8%)* У пациентов с VAP (т.е. пневмонией, развившейся через 48 часов после начала ИВЛ) в течение 48 часов после начала ИВЛ в течение 48 часов после начала ИВЛ в течение 48 часов после начала ИВЛ в течение 48 часов после начала ИВЛ. пациентов) не удалось продемонстрировать отсутствие недоброкачественности между данным препаратом и контрольной группой препаратов. В группе анализа клинически оцениваемых VAP частота клинического излечения в группе цефпирома составила 37,7% (20/53 пациента) по сравнению с 55,9% (33/59 пациентов) в группе цефтазидима плюс нилазоламид. В анализе VAP по принципу "намерение к лечению" частота клинического излечения в группе цефпирома составила 23,1% (24/104 пациента) по сравнению с 36,8% (39/106 пациентов) в группе цефтазидима плюс нилазоламид.
Фармакология и токсикология
Фармакологические эффекты
Механизм действия
Цефпиром проявляет бактерицидную активность в отношении чувствительных штаммов путем связывания с пенициллин-связывающими белками (PBPs), включая PBPs с пониженной чувствительностью к различным β-лактамам, таким как PBP2a в метициллин-резистентном Staphylococcus aureus (MRSA) и PBP2b и PBP2x в Streptococcus pneumoniae (пенициллин-опосредованном и резистентном).
Механизмы резистентности
Основными механизмами резистентности к цефпирому являются гидролитическая инактивация β-лактамаз, мутации в пенициллин-связывающих белках (PBPs) и снижение проникновения препарата/увеличение эффлюкса.
К цефпирому устойчивы следующие изоляты Enterobacteriaceae: штаммы Ambler класса А [особенно TEM, SHV и CTX-M β-лактамазы ультра широкого спектра действия (ESBL) и карбапенемазы типа KPC], β-лактамазы класса В и D [особенно варианты ESBL и карбапенемазы (OXA-48)].
К цефпирому устойчивы следующие изоляты P. aeruginosa: штаммы, продуцирующие ферменты Ambler класса А (например, PSE-1), класса В (например, IMP-1, VIM-1, VIM-2) и β-лактамазы класса D (например, OXA-10), с приобретенными мутациями в регуляторных генах, приводящими к деблокированию уровня экспрессии β-лактамазы Ambler класса С, или Mex XY штаммы со сверхэкспрессией эффлюксного насоса.
К цефпирому устойчивы следующие изоляты Bacteroides immobilis: штаммы, продуцирующие β-лактамазы Ambler класса А (например, VEB-1), класса В (например, IMP-1, IMP-4) и класса D (например, OXA-25, OXA-26), штаммы с подавленным уровнем экспрессии β-лактамазы Ambler класса С.
Антибактериальная активность
Было показано, что цефпиром обладает антибактериальной активностью in vitro и при клинических инфекциях, описанных в разделе [Показания к применению], в отношении большинства следующих выделенных патогенов.
Грамположительные бактерии.
Золотистый стафилококк (включая MRSA)
Streptococcus pneumoniae (включая MDRSP)
Грамотрицательные бактерии.
кишечная палочка
Klebsiella pneumoniae
Клиническая эффективность цефпирома не установлена в отношении следующих патогенов, хотя исследования in vitro показали, что они обычно чувствительны к цефпирому при отсутствии приобретенной устойчивости.
Bacteroides immobilis spp.
Citrobacter spp.
Enterobacter spp.
Haemophilus influenzae
Клебсиелла, продуцирующая кислоту
Катамора
Morganella morganii
Aspergillus oddis
Propionibacterium spp.
Pseudomonas spp.
Serratia spp.
Данные in vitro показывают, что следующие виды не восприимчивы к цефпирому.
Chlamydia pneumoniae
Комплекс Burkholderia cepacia
Mycoplasma pneumoniae
Mycobacterium bifidum
Nocardia spp.
Stenotrophomonas maltophilia
Точки разрыва теста на чувствительность
Точки отсечения минимальной ингибирующей концентрации (МИК), установленные Европейским комитетом по тестированию чувствительности к противомикробным препаратам (EUCAST), следующие.
Минимальная ингибирующая концентрация точка сгиба (мг/л) Возбудитель восприимчивый (≤S) устойчивый (R >) Staphylococcus aureus (включая MRSA)22 Streptococcus pneumoniae 0.50.5 Enterobacteriaceae 0.250.25 Pseudomonas aeruginosa IEa IEa IEa Невидоспецифическая точка сгибаЬ44a
Недостаточные доказательства
b
Цели PK/PD на основе грамотрицательных бактерий
Взаимосвязь ПК/ПД
Как и в случае с другими β-лактамными антимикробными препаратами, процент времени (%T > MIC), в течение которого концентрация превышает минимальную ингибирующую концентрацию (MIC) инфекционного микроорганизма в течение интервала дозирования, является параметром, наиболее значимым для эффективности цефпирома.
Токсикологические исследования
Генотоксичность
Цефпиром натрия тест Эймса, тест на мутацию вперед CHO/HPRT, тест на синтез ДНК in vivo в гепатоцитах крысы и микроядерный тест костного мозга in vivo у мышей были отрицательными; тест клеток лимфомы мыши и тест хромосомных аберраций in vitro в лимфоцитах периферической крови человека были положительными.
В тесте in vitro цефпиром клеток лимфомы мыши был положительным при цитотоксических концентрациях.
Репродуктивная токсичность
В тесте на токсичность в отношении фертильности и раннего эмбрионального развития у крыс цефпиром натрия 360 мг/кг вводился внутривенно крысам-самцам и крысам-самкам, и никакого значительного влияния на фертильность и раннее эмбриональное развитие у крыс-самцов и крыс-самок не наблюдалось.
При внутривенном введении цефпирома натрия в дозе 360 и 120 мг/кг, соответственно, у беременных крыс и беременных обезьян-крабоедов не наблюдалось существенного влияния на развитие эмбриона и плода.
Крысам цефпиром натрия вводили внутривенно с 6-го дня беременности до 21-го дня лактации в дозах 175, 250 и 360 мг/кг. При дозе 360 мг/кг наблюдалось незначительное уменьшение размера помета и числа живорожденных. Цефпиром выделяется в молоко крыс, и уровень цефпирома в молоке составляет приблизительно 20% от уровня препарата в материнской плазме.
Другая токсичность
Обратимая нефротоксичность, связанная с отложением лекарственноподобного материала, наблюдалась в дистальных почечных канальцах мелких животных (крыс и мартышек) после введения цефпирома натрия путем внутривенной инфузии в высоких дозах. Нефротоксичность не наблюдалась у животных с концентрацией препарата в моче, превышающей в 12 раз концентрацию препарата в моче при терапевтических дозах у людей. Судороги наблюдались при дозе, превышающей или равной 6-кратному воздействию на человека (на основе Cmax) как после однократного, так и многократного приема.
Раздражение места инфузии (приводящее к тромбозу) наблюдалось у мелких животных (крыс и мартышек), но не у собак.
Фармакокинетика]
Концентрации в плазме крови
Средние фармакокинетические параметры данного препарата для взрослых, принимающих разовую дозу 500 мг (2-часовая инфузия) и для взрослых, принимающих множественные дозы 500 мг каждые 8 часов (2-часовая инфузия), обобщены в таблице 1. Фармакокинетические профили были схожи при однократном и многократном приеме.
Средние фармакокинетические параметры [среднее значение (стандартное отклонение)] данного продукта у взрослых
Параметры 500 мг однократная доза, инфузия 120 минут каждые 8 часов 500 мг многократная доза, каждая инфузия 120 минут Cmax (мкг/мл) 29,2 (5,52) 33,0 (4,83) AUC (мкг-ч/мл) 90,0 (12,4) 102 (11,9) t 1/2 (ч) 3,1 (0,3) 3,3 (0,3) 3,3 (0,3) CL (л/ч) 4,89 (0,69)4,98 (0,58)Распределение
Цефпиром редко связывается с белками плазмы (16%), и это связывание не зависит от концентрации. У человека стационарный объем распределения цефпирома (18 л) примерно равен объему внеклеточной жидкости.
Метаболизм
Активным веществом данного препарата является цефпиром натрия, пролекарство активного ингредиента цефпирома. Пролекарство цефпиром натрия может быстро преобразовываться в активный ингредиент цефпиром, и это преобразование происходит под действием неспецифической эстеразы плазмы. Концентрация пролекарства практически ничтожна, а концентрацию пролекарства в плазме и моче можно определить только во время инфузии. Метаболит диацетил, получаемый при расщеплении пролекарства, является эндогенным соединением в организме человека.
Очень небольшая часть цефпирома метаболизируется в открытый метаболит, который не является микробиологически активным. У людей с нормальной функцией почек системная экспозиция метаболитов с открытой петлей намного ниже, чем у цефпирома, и составляет приблизительно 4% от экспозиции основного препарата.
Исследования in vitro показали, что цефпиром является ингибитором белков-транспортеров поглощения гепатоцитов OATP1B1 и OATP1B3, но не PgP, BCRP, MDR1, MRP2, OAT1, OAT3, OCT1 или OCT2. Цефпиром может быть слабым субстратом для белков-транспортеров клеточного поглощения почечных канальцев OAT1 и OCT2.
Цефпиром имеет низкую степень связывания с белками (16%) и не является ингибитором или субстратом PgP. Потенциал взаимодействия между другими препаратами и цефпиромом крайне низок, поскольку лишь небольшая часть цефпирома метаболизируется. Поэтому не ожидается возникновения значимых лекарственных взаимодействий.
Лекарственное взаимодействие с почками не ожидается, поскольку цефпиром не выделяется почечными канальцами и реабсорбируется только часть препарата.
Ликвидация
Цефпиром выводится в основном в своей первоначальной форме путем почечной экскреции с периодом полувыведения около 3 часов. Основными механизмами элиминации являются гломерулярная фильтрация и некоторая активная реабсорбция. После однократного приема примерно 89% принятой дозы выводится с мочой в виде активного препарата цефпирома (83%), метаболитов открытого типа (5%) и цефпирома (<1%).
Линейность/нелинейность
Фармакокинетика цефпирома линейна и зависит от времени. Cmax и AUC увеличиваются пропорционально дозе в диапазоне доз 125 мг - 1 г. Устойчивая концентрация активного вещества достигается в первый день приема; при приеме препарата каждые 8 часов не наблюдалось значительного накопления препарата у лиц с нормальной функцией почек.
Фармакокинетические/фармакодинамические взаимосвязи
Как и в случае с другими бета-лактамными антибактериальными средствами, клинические и доклинические фармакокинетические/фармакодинамические исследования показали, что время превышения минимальной ингибирующей концентрации (%T > MIC) инфекционного микроорганизма имеет наибольшее значение для эффективности.
Особые группы населения
Почечная недостаточность
Клиренс креатинина следует оценивать с учетом фактической массы тела по формуле Кокрофта-Голта. Во время лечения цефпиромом рекомендуется проводить ферментативное определение креатинина в сыворотке крови.
Фармакокинетика цефпирома сходна у здоровых добровольцев и у людей с легким нарушением функции почек (ККЛР 50-80 мл/мин). AUC цефпирома у субъектов с умеренным (CLCR 30-<50 мл/мин) и тяжелым (CLCR <30 мл/мин) нарушением функции почек была в 2,5 и 3,3 раза выше, чем у здоровых субъектов с нормальной функцией почек, соответственно. Рекомендуется корректировка дозы для пациентов с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью.
Болезнь почек в конечной стадии, требующая диализа
Как цефпиром, так и его немикробиологически активный метаболит с открытой петлей показали значительно более высокие значения AUC у пациентов с болезнью почек в конечной стадии, нуждающихся в гемодиализе, по сравнению со здоровыми людьми. В одном исследовании шесть человек с болезнью почек в конечной стадии, находящихся на гемодиализе, получили 250 мг этого препарата, введенного в виде однократной внутривенной инфузии, что подтвердило, что цефпиром очищается гемодиализом с коэффициентом извлечения 0,7.
Пациенты с клиренсом креатинина >150 мл/мин
У пациентов с клиренсом креатинина >150 мл/мин системный клиренс (CLss) был на 40% выше, а объем распределения цефпирома — на 30% выше по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (CLCR=80-150 мл/мин). В этой популяции рекомендуется более длительная инфузия, исходя из фармакокинетических/фармакодинамических соображений.
Повреждение печени
Фармакокинетика цефпирома не была установлена у пациентов с поражением печени. Поскольку цефпиром редко метаболизируется печеночно и выводится в основном с мочой в форме пролекарства, ожидается, что печеночные повреждения не окажут влияния на клиренс этого препарата.
Гериатрические пациенты
Популяционные фармакокинетические данные показывают, что возраст как независимый параметр не влияет на фармакокинетику цефпирома. У пожилых пациентов с нормальной функцией почек коррекции дозы не требуется.
Пол
Системная экспозиция цефпирома выше у женщин, чем у мужчин (на 21% выше Cmax и на 15% выше AUC), но %T > MIC одинаков у мужчин и женщин. Поэтому корректировка дозы в зависимости от пола не требуется.
Этническая принадлежность
Популяционные фармакокинетические анализы (включая белые, черные и другие этнические группы) и фармакокинетическое исследование, проведенное специально на здоровых японских людях, не выявили влияния этнической принадлежности на фармакокинетику цефпирома. Поэтому корректировка дозы в зависимости от этнической принадлежности не требуется.
Масса тела
В исследовании, проведенном среди людей с ожирением, коррекции дозы в зависимости от массы тела не потребовалось.
Хранение]
Хранить в тени, плотно закрытым, при температуре 2-8°C.
Упаковка
20 мл прозрачный стеклянный флакон типа I с бромбутиловой пробкой с тефлоноподобным фторированным полимерным покрытием и легко открывающейся синей алюминиево-пластиковой крышкой.
10 бутылок в коробке.
[Дата истечения срока действия].
48 месяцев.
Стандарт
JX20200052
Номер официального утверждения】
Держатель разрешения на маркетинг
Наименование: Basilea Pharmaceutica Deutschland GmbH
Зарегистрированный офис: Marie-Curie-Strasse 8, 79539 Lörrach, Германия
Производитель
Название компании: Patheon UK Limited
Адрес производства: Kingfisher Drive Covingham Swindon Wiltshire SN3 5BZ, Великобритания
Контакт в Китае
Название: Shenzhen China Resources Jiuxin Pharmaceutical Co.
Адрес: № 2, Кайфэн Роуд, промышленная зона Шангмейлин, район Футянь, Шэньчжэнь
Почтовый индекс: 518049
Контакт: 0755-83310999
Факс: 0755-83119694
Pharmacovigilance Contact：0755-83176039
Фармаконадзор Электронная почта: [email protected]