Использование препаратов и комбинаций препаратов для стимуляции яичников необходимо для того, чтобы получить определенное количество высококачественных яйцеклеток и повысить процент клинической беременности при ЭКО. Эволюция протоколов стимуляции яичников, также известных как протоколы суперовуляции, сопровождала развитие методов ЭКО, отражая непрерывный процесс познания и преобразования мира человеком. Первые протоколы стимуляции яичников Эра ранней овуляции HMG Особенности Ранние препараты для стимуляции овуляции способствовали развитию множества фолликулов, но также приводили к ранним пикам эндогенного ЛГ, высоким показателям отмены цикла и низким показателям беременности. Использование гонадотропинов гипофиза животных и сыворотки беременной лошади для стимулирования овуляции началось в 1830-х годах, но было прекращено из-за аллергических реакций на ксенобиотики. Гонадотропины гипофиза человека были введены в 1950-х годах, но не удовлетворяли клинические потребности в достаточном количестве и, что более важно, было обнаружено, что они вызывают смертельную болезнь вируса Нгуен и болезнь CJD, неврологическое расстройство с длительной латентностью, и также были прекращены. В начале 1960-х годов человеческие менопаузальные гонадотропины (чМГ) были очень низкой чистоты, и в белке было большое количество примесей. Фактически, в ранних работах по ЭКО для стимулирования овуляции использовались ХМГ+ХГЧ, и хотя было получено несколько фолликулов, клинической беременности не наступило из-за укороченной лютеиновой фазы, вызванной препаратами, и отсутствия эффективных препаратов для поддержки лютеиновой фазы. Вместо этого в результате естественного цикла забора яйцеклеток полностью без медикаментозной стимуляции родился первый в мире ребенок в результате ЭКО. В этот период также использовался кломифен для получения большего количества фолликулов, и протокол КС+чМГ привел к клинической беременности в 25%. Однако повышение уровня ЛГ в поздней фолликулярной фазе привело к снижению качества яйцеклеток, ранней овуляции и отмене цикла на 5-20%. Протоколы стимуляции яичников второго поколения Применение агонистов и антагонистов ГнРГ в эпоху нисходящей регуляции гипофиза Особенности Клиническое применение агонистов ГнРГ является важной вехой в суперовуляторной терапии, а протокол GnRH-a + rFSH нисходящей регуляции long стал классическим протоколом стимуляции яичников, широко используемым в клинической практике сегодня. Протокол с антагонистами ГнРГ в сочетании с триггером GnRH-a снижает частоту OHSS и прост в лечении. с сильными тенденциями развития. 1980-е годы: эра агонистов ГнРГ плюс ХМГ, получаемого с мочой Чтобы остановить раннее наступление пика эндогенного ЛГ, Портер в 1984 году ввел аналоги ГнРГ-a в схему суперовуляции, что стало важной вехой в лечении суперовуляции. Процесс одновременной очистки привел к повышению чистоты ГнРГ и имел тенденцию к снижению содержания ЛГ в препаратах очищенного ФСГ. Режимы применения ГнРГ-a в комбинации с ХМГ были созданы на основе времени наступления даунрегуляции: ультракороткие режимы, короткие режимы и длинные режимы. В коротких и ультракоротких схемах используется начальный стимулирующий эффект ГнРГ-a для содействия рекрутированию фолликулов и поддержания низкого уровня гипофизарного гонадотропина во второй половине схемы, в то время как экзогенный гонадотропин (Гн) вводится для содействия развитию фолликулов. Однако из-за раннего стимулирующего эффекта, который может повышать эндогенный ЛГ на ранних стадиях, влияя на качество яйцеклеток и неравномерное развитие фолликулов, использование этих двух схем в настоящее время значительно сократилось. Длинный протокол предполагает введение аналога ГнРГ-а во время менструальной или лютеиновой фазы, когда гипофиз десенсибилизируется для создания гипогонадотропного состояния, а затем экзогенный Гн стимулирует развитие фолликулов. Такой режим синхронизированного развития фолликулов без пиков эндогенного ЛГ значительно улучшает качество яйцеклеток и клинические показатели беременности, а также облегчает составление графика. 1990-е годы: эра агонистов ГнРГ плюс полученный из мочи/рекомбинантный ФСГ В этот период в клинике широко использовались высокоочищенные препараты ФСГ (ФСГ-HP), которые отличались малой вариабельностью препарата от партии к партии, возможностью подкожного введения и хорошим стимулированием овуляции, но препараты, полученные из мочи, страдали от ограниченных источников сырья, плохого контроля качества и невозможности избежать перекрестной контаминации. Таким образом, рекомбинантные препараты ФСГ (rFSH) вышли на историческую арену и сыграли важную роль. Схема GnRH-a+rFSH является важным инструментом в стимуляции яичников с 1992 года, когда рекомбинантные препараты человеческого ФСГ были использованы в ЭКО для получения клинических беременностей, и это классическая схема стимуляции яичников, которая эффективно подавляет пик эндогенного ЛГ, обеспечивает синхронное развитие нескольких фолликулов, хорошее качество яйцеклеток, а также высокий и стабильный уровень беременности. Когда схема с агонистами ГнРГ стала основной и стала использоваться в большом количестве, постепенно выяснилась роль ЛГ в овуляции, и чрезмерное подавление ЛГ повлияло на развитие фолликулов. Антагонисты ГнРГ могут конкурировать с рецепторами ГнРГ, быстро подавлять выработку ЛГ и подавлять гипофиз на поздних стадиях суперовуляции, что приводит к более коротким циклам лечения и более комфортному и удобному лечению для пациентов. В сочетании с GnRH-a триггером он снижает частоту возникновения OHSS. В настоящее время он стал основным протоколом стимулирования овуляции в Европе, Австралии и других странах. В Китае он развивался медленно из-за отсутствия препаратов-антагонистов, но сейчас наблюдается постепенный рост клинического применения. Протоколы стимуляции яичников третьего поколения Протоколы стимулирования овуляции с неубывающей регуляцией, основанные на теории фолликулярных волн Особенности Возвращение протоколов с неубывающей регуляцией — это скорее шаг вперед, чем шаг назад в понимании того, что протоколы стимуляции яичников станут более гуманными и простыми без затрат на снижение частоты наступления беременности. В последние годы, с дальнейшим пониманием теории фолликулярной волны репродуктивной эндокринной системы, овариального цикла и менструального цикла, основанной на убеждении, что овуляция может быть стимулирована в любое время, пока существует фолликулярная волна, стимулирующая ФСГ. Кроме того, развитие ультразвукового мониторинга, анализа гормонов в сыворотке крови и лабораторных методов способствовало созданию более простых и эффективных протоколов определения овуляции. Также возросла забота о комфорте пациента и экономичности лечения овуляции. Таким образом, естественный цикл, кломифен/летрозол + схема микростимуляции HMG вернулись на передний план. Фолликулярная фаза в сочетании с лютеиновой фазой овуляции, протоколы стимуляции яичников с прогестинами предполагают возможность замены прогестерона на ГнРГ-a в подавлении пика ЛГ в качестве новой стратегии овуляции. Эти не понижающие регулируемые схемы овуляции менее стимулируют яичники, менее наркотичны и соответствуют физиологическим уровням гормонов. Хотя эти схемы не являются основными, их использование постепенно увеличивается в последние годы, особенно у пациенток пожилого возраста и со снижением функции яичников.