Дата утверждения: 18/05/2017
Дата пересмотра: 29 ноября 2017 г.
Дата внесения изменений: 18 декабря 2017 г.
Дата редактирования: 08/02/2018
Зарождение
Тенофовир дизопроксил фумарат таблетки инструкция по применению
Пожалуйста, внимательно прочитайте инструкцию и используйте под наблюдением врача
Предупреждение: молочнокислый ацидоз/тяжелая гепатомегалия со стеатозом и обострение гепатита после прекращения терапии
Сообщалось о молочнокислом ацидозе и тяжелой гепатомегалии со стеатозом (включая летальные случаи) при применении нуклеозидных аналогов (включая таблетки тенофовира дизопроксил фумарата) в комбинированной терапии с другими антиретровирусными средствами [см. раздел «МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ»].
Сообщалось об острых обострениях тяжелого гепатита у инфицированных ВГВ пациентов, прекративших терапию против гепатита В, включая таблетки тенофовира дизопроксил фумарата. У пациентов, прекративших терапию против гепатита В (включая таблетки тенофовира дизопроксил фумарата), необходимо тщательно контролировать функцию печени в течение как минимум нескольких месяцев клинического и лабораторного наблюдения. При необходимости пациенту может быть вновь назначена терапия против гепатита В [см. раздел «Меры предосторожности»].
Название препарата].
Общее название: Тенофовир дизопроксил фумарат таблетки
Английское название: Tenofovir Disoproxil Fumarate Tablets
Ханьюй пиньинь: FumasuanTinuofuwei’erbifuzhiPian
【 Компонент】Основным компонентом данного продукта является тенофовир дизопроксил фумарат, химическое название которого 9-[(R)-2-[[бис[[(изопропоксикарбонил)окси]метокси]оксафосфорил]метокси]-пропил]аденин фумарат (1:1).
Химическая структурная формула.
Молекулярная формула: C19H30N5O10P-C4H4O4
Молекулярная масса: 635,52
Свойства: Данный продукт представляет собой голубые овальные таблетки, покрытые пленочной оболочкой, которые после удаления оболочки выглядят белыми или небелыми.
Показания к применению
ВИЧ-1 инфекция
Тенофовир дизопроксил фумарат показан к применению в комбинации с другими антиретровирусными препаратами для лечения ВИЧ-1 инфекции у взрослых.
При начале лечения ВИЧ-1 инфекции тенофовира дизопроксила фумаратом необходимо учитывать следующее.
Тенофовир дизопроксил фумарат не следует использовать в комбинации с комбинированными препаратами с фиксированной дозой, содержащими тенофовир, включая
Эфавиренз/эмтрицитабин/тенофовир дизопроксил фумарат.
Рилпивирин/эмтрицитабин/тенофовир дизопроксил фумарат.
Эфавиренз/крепитант/эмтрицитабин/тенофовир дизопроксил фумарат.
Эмтрицитабин тенофовир.
Хронический гепатит В
Тенофовир дизопроксил фумарат показан для лечения взрослых и детей в возрасте ≥12 лет с хроническим гепатитом В.
При начале приема тенофовира дизопроксил фумарата для лечения инфекции ВГВ следует учитывать следующие моменты.
Установление данного показания у взрослых пациентов основано на данных о безопасности и эффективности, полученных от лиц, впервые получающих нуклеозидную терапию, и от ранее лечившихся лиц с доказанной резистентностью к ламивудину. Субъектами были HBeAg-положительные и HBeAg-отрицательные взрослые субъекты хронического гепатита В с компенсированной функцией печени.
Тенофовир дизопроксил фумарат был оценен в ограниченном количестве испытуемых с хроническим гепатитом В с декомпенсированным заболеванием печени.
Количество субъектов с адефовир-ассоциированными мутациями на исходном уровне в клинических испытаниях слишком мало, чтобы делать выводы об эффективности.
Спецификация】0.3 г
Дозировка]
Рекомендуемая доза для взрослых и педиатрических пациентов (весом 35 кг и более) в возрасте 12 лет и старше
Для лечения ВИЧ-1 или хронического гепатита В: доза составляет 300 мг (одна таблетка) один раз в день, принимается перорально, натощак или во время еды.
Для лечения хронического гепатита В оптимальный курс лечения еще не известен. Безопасность и эффективность у педиатрических пациентов с хроническим гепатитом В весом менее 35 кг не изучались.
Корректировка дозы у взрослых с почечной недостаточностью
Воздействие препарата значительно увеличивалось при приеме тенофовира дизопроксил фумарата у лиц с почечной недостаточностью средней и тяжелой степени (см. раздел [Фармакокинетика]. У пациентов с исходным клиренсом креатинина <50 мл/мин интервал дозирования тенофовира дизопроксила фумарата должен быть скорректирован в соответствии с таблицей 1.
Рекомендуемый здесь интервал дозирования основан на смоделированных фармакокинетических данных, полученных при однократном приеме препарата не инфицированными ВИЧ и не инфицированными ВГВ людьми с различными степенями почечной недостаточности, включая пациентов с конечной стадией болезни почек, нуждающихся в гемодиализе.
Безопасность и эффективность этих рекомендаций по корректировке интервала дозирования не была клинически оценена у пациентов с умеренным или тяжелым нарушением функции почек, поэтому у таких пациентов следует тщательно контролировать клинический ответ на лечение и функцию почек (см. [Меры предосторожности]).
Для пациентов с легкой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 50-80 мл/мин) коррекции дозы не требуется. У таких пациентов следует регулярно контролировать расчетный клиренс креатинина, фосфор в сыворотке крови, глюкозу в моче и белок в моче (см. [Меры предосторожности]).
Таблица 1 Корректировка дозы для пациентов с измененным клиренсом креатинина
Клиренс креатинина (мл/мин)a
Пациенты на гемодиализе
50
30-49
10-29
Рекомендуемый интервал дозирования 300 мг
Каждые 24 часа
Каждые 48 часов
Каждые 72 до
96 часов каждые 7 дней или примерно 12 часов после полного диализа 2
1. рассчитано с использованием идеальной (тощей) массы тела.
2. как правило, один раз в неделю (при условии проведения 3 сеансов гемодиализа в неделю, каждый из которых длится около 4 часов) Тенофовир дизопроксил фумарат следует назначать после завершения диализа.
Фармакокинетика тенофовира не оценивалась у пациентов, не находящихся на гемодиализе, с клиренсом креатинина <10 мл/мин, поэтому рекомендаций по дозировке для таких пациентов нет.
Данные о рекомендациях по дозировке для педиатрических пациентов с почечной недостаточностью отсутствуют.
[Неблагоприятные реакции].
Сообщалось о редких случаях нарушения функции почек, почечной недостаточности и поражения проксимальных канальцев (включая синдром Фанкони) у пациентов, принимающих тенофовир дизопроксил фумарат, что приводило к скелетным аномалиям (иногда к переломам). Для тех, кто принимает этот препарат, рекомендуется контроль функции почек.
Побочные реакции могут возникнуть почти у трети пациентов при использовании тенофовира дизопроксил фумарата в комбинации с другими антиретровирусными препаратами. Эти побочные реакции обычно представляют собой легкие или умеренные желудочно-кишечные явления. Около 1% взрослых пациентов, принимающих тенофовира дизопроксил фумарат, прекращают лечение из-за побочных реакций со стороны ЖКТ.
Молочнокислый ацидоз и тяжелая жировая гепатомегалия были связаны с тенофовира дизопроксил фумаратом.
Не рекомендуется сочетать данный препарат с дегидроинозитидом, так как это может привести к увеличению риска возникновения побочных реакций. Сообщалось о редких случаях панкреатита и молочнокислого ацидоза, иногда со смертельным исходом.
Сообщалось о тяжелом обострении гепатита В (HBV) у пациентов с коинфекцией HBV и ВИЧ после прекращения лечения тенофовира дизопроксил фумаратом.
Следующие побочные реакции основаны на данных литературы (как клинических исследований, так и постмаркетинговых отчетов).
Неблагоприятные реакции перечислены в таблице 2 по системам органов, частоте возникновения. Частота каждой группы перечислена в порядке убывания, при этом каждая частота определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000,<1/100), редко (≥1/10,<1/1000).
Таблица 2 Побочные реакции тенофовира дизопроксил фумарата
Система органов/частота
Тип
Метаболизм и питание
Очень часто.
Гипофосфатемия
Необычно.
Гипокалиемия
Редкость.
Молочнокислый ацидоз
Неврологический
Очень часто.
Головокружение
Пищеварительная система
Очень часто.
Диарея, тошнота, рвота
Общие.
Флатуленция
Необычно.
Панкреатит
Гепатобилиарная система
Общие.
Повышенные трансаминазы
Редкость.
Гепатоцеллюлярный стеатоз, гепатит
Кожа и подкожная клетчатка
Очень часто.
Кожная сыпь
Редкость.
Ангионевротический отек
Мышцы, кости и соединительные ткани
Необычно.
Рабдомиолиз, атрофия мышц
Редкость.
Хондромаляция (проявляется болью в костях и нередкими переломами), миопатия
Почки и мочевыделительная система
Необычно.
Повышенный креатинин
Редкость.
Острая почечная недостаточность, почечная недостаточность, острый тубулярный некроз, проксимальные тубулярные поражения (включая синдром Фанкони), нефрит (включая острый интерстициальный нефрит), нефрогенный мочекаменная болезнь
Системные и местные для введения лекарств
Очень часто.
Слабость
О следующих побочных реакциях сообщалось добровольно во время клинического применения, и размер популяции, из которой они возникли, неизвестен, поэтому невозможно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь между ними и воздействием препарата.
Иммунная система: аллергические реакции, включая нейроэдему.
Метаболизм и питание: гипофосфатемия, гипокалиемия, молочнокислый ацидоз.
Респираторные, торакальные и медиастинальные : респираторный дистресс.
Желудочно-кишечный тракт: боль в животе, повышение амилазы и панкреатит.
гепатобилиарная: жировая печень, повышение уровня печеночных ферментов (чаще всего аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы, аланинаминоглутамилтранспептидазы), гепатит.
Кожа и подкожные ткани: кожные высыпания.
Костно-мышечная и соединительная ткани: рабдомиолиз, остеохондроз (проявляется болью в костях, что может привести к переломам), миастения гравис, миопатия (все связано с поражением проксимальных почечных канальцев).
Почечная и мочевыделительная система: почечная недостаточность, почечная недостаточность, острая почечная недостаточность, синдром Фанкони, поражение проксимальных канальцев, протеинурия, повышение креатинина, острый тубулярный некроз, нефрогенная уремия, полиурия и интерстициальный нефрит (включая острые случаи).
Системный и место дозирования: дебилитационный.
Следующие побочные реакции (уже перечисленные выше в рубриках систем организма) могут быть вызваны поражением проксимальных почечных канальцев: рабдомиолиз, остеохондроз, гипокалиемия, миастения, миопатия, гипофосфатемия.
[Противопоказания] Тенофовир дизопроксил фумарат противопоказан пациентам с предшествующей гиперчувствительностью к любому из компонентов этого препарата.
[Меры предосторожности].
Молочнокислый ацидоз/тяжелая жировая гепатомегалия
При терапии нуклеозидными аналогами отдельно или в комбинации с другими антиретровирусными препаратами сообщалось о молочнокислом ацидозе и тяжелой жировой гепатомегалии, включая летальные случаи. Большинство таких случаев происходило у женщин. Ожирение и хроническое воздействие нуклеозидов могут быть факторами риска. Следует соблюдать особую осторожность при назначении нуклеозидных аналогов пациентам с известными факторами риска развития заболеваний печени; однако сообщалось о случаях заболевания у пациентов без известных факторов риска. Лечение тенофовира дизопроксил фумаратом должно быть приостановлено у любого пациента, у которого клинические или лабораторные данные указывают на молочнокислый ацидоз или значительную гепатотоксичность (которая может включать гепатомегалию и стеатоз, даже если трансаминазы значительно не повышены).
Ухудшение течения гепатита В после прерывания лечения
Пациенты с инфекцией ВГВ, прервавшие лечение тенофовира дизопроксил фумаратом, должны находиться под тщательным наблюдением, включая клиническое и лабораторное обследование в течение как минимум нескольких месяцев после прекращения лечения. При необходимости пациентам может быть разрешено возобновить терапию против вируса гепатита В.
Возникающая или более тяжелая почечная недостаточность
Тенофовир в основном выводится почками. При применении тенофовира дизопроксил фумарата отмечались случаи почечной недостаточности, включая случаи острой почечной недостаточности и синдрома Фанкони (повреждение почечных канальцев с тяжелой гипофосфатемией).
Рекомендуется проводить расчет клиренса креатинина у всех пациентов до начала терапии и при наличии клинических показаний во время лечения тенофовира дизопроксила фумаратом. Необходимо регулярно контролировать расчетный клиренс креатинина и фосфор в сыворотке крови у пациентов с риском развития почечной недостаточности, в том числе у тех, кто ранее сталкивался с почечными побочными явлениями во время терапии адефовиром.
Рекомендуется скорректировать интервал дозирования тенофовира дизопроксил фумарата для всех пациентов с клиренсом креатинина менее 50 мл/мин и тщательно контролировать функцию почек. Нет доступных данных о безопасности или эффективности у пациентов с почечной недостаточностью, получающих тенофовира дизопроксила фумарат в соответствии с рекомендациями по коррекции дозы, поэтому следует оценить потенциальную пользу от лечения тенофовира дизопроксила фумаратом и потенциальный риск нефротоксичности.
При текущем или недавнем применении нефротоксических средств (например, высоких или многодозовых нестероидных противовоспалительных препаратов
[НПВС]), следует избегать лечения тенофовира дизопроксил фумаратом (см. [Лекарственное взаимодействие]). Пациенты с факторами риска почечной недостаточности, стабильно принимающие тенофовир
Пациенты с ВИЧ-инфекцией, которые начали принимать высокие или многократные дозы препарата
Сообщалось о случаях острой почечной недостаточности после начала приема высоких или многократных доз НПВС. Некоторым пациентам требуется госпитализация или даже заместительная почечная терапия. При необходимости у пациентов с риском развития почечной недостаточности можно рассмотреть альтернативные НПВС препараты.
Постоянная или усиливающаяся боль в костях, боль в конечностях, переломы и/или мышечная боль или слабость могут быть признаком проксимального поражения почечных канальцев, поэтому у пациентов из группы риска следует немедленно оценить функцию почек.
В сочетании с другими препаратами
Тенофовир дизопроксил фумарат не следует использовать в комбинации с комбинированными препаратами с фиксированной дозой, содержащими тенофовир, включая
эфавиренз/эмтрицитабин/тенофовир дизопроксил фумарат.
рилпивирин/эмтрицитабин/тенофовир дизопроксил фумарат.
Эфавиренз/крепитант/эмтрицитабин/тенофовир дизопроксил фумарат, или
Эмтрицитабин тенофовир.
Пациенты, коинфицированные ВИЧ-1 и ВГВ
Тенофовир дизопроксил фумарат следует использовать только в составе комбинированной антиретровирусной схемы для пациентов с коинфекцией ВГВ и ВИЧ-1 из-за риска развития лекарственной устойчивости ВИЧ-1.
Перед началом терапии тенофовира дизопроксила фумаратом все пациенты, инфицированные ВГВ, должны пройти тестирование на наличие антител к ВИЧ-1. Скрининг на хронический гепатит В также рекомендуется проводить всем ВИЧ-1-инфицированным пациентам до начала терапии тенофовира дизопроксил фумаратом.
Лекарственное взаимодействие
Максимальная сывороточная концентрация (Cmax) и площадь под кривой времени концентрации в плазме (AUC) были значительно выше при совместном приеме тенофовира дизопроксил фумарата в таблетках с пролонгированным высвобождением или энтеральной формуле дезоксикарбофила (см. таблицу 5). Механизм этого взаимодействия не выяснен. Возможно, что более высокие концентрации дезоксифлуномида могут привести к нежелательным явлениям, связанным с дезоксифлуномидом, включая панкреатит и периферическую нейропатию.
Снижение количества клеток CD4+ наблюдалось у пациентов, принимавших тенофовир и дезоксикреатин в дозе 400 мг ежедневно.
Для пациентов с весом >60 кг при совместном приеме с тенофовира дизопроксила фумаратом дозу дегидрокреатинина следует снизить до 250 мг. Нет данных о рекомендуемой корректировке дозы дегидрокреатинина для взрослых или педиатрических пациентов с весом <60 кг. При совместном приеме тенофовир дизопроксил фумарат и дезоксикреатин энтеральный растворитель можно принимать натощак или с легкой пищей (<400 Ккал, 20% жира). Таблетки дезоксикарбофил пролонгированного высвобождения и тенофовир дизопроксил фумарат следует принимать совместно натощак.
Следует соблюдать осторожность при совместном назначении тенофовира дизопроксил фумарата с дезоксикарбиталом, а пациенты, получающие такое совместное назначение, должны находиться под тщательным наблюдением на предмет побочных явлений, связанных с дезоксикарбиталом. Пациентам, у которых наблюдались побочные реакции, связанные с приемом дезоксикреатина, следует прекратить прием дезоксикреатина.
Поскольку тенофовир в основном очищается почками, комбинация тенофовира дизопроксил фумарата с препаратами, которые могут вызвать снижение функции почек или конкурировать с активным почечным канальцевым клиренсом, может повысить сывороточные концентрации тенофовира и/или увеличить концентрации других препаратов, которые очищаются почками. К таким препаратам относятся, в частности, адефовир, цидофовир, ацикловир, ваникловир, ганцикловир и валганцикловир.
Более высокие концентрации тенофовира могут вызвать побочные явления, связанные с тенофовира дизопроксил фумаратом, включая заболевания почек.
Атазанавир и лопинавир/ритонавир могут привести к повышению концентрации тенофовира. Механизм этого взаимодействия не известен. Побочные реакции, связанные с тенофовира дизопроксил фумаратом, следует отслеживать у пациентов, принимающих лопинавир/ритонавир и тенофовира дизопроксил фумарат. Тенофовир дизопроксил фумарат следует отменить пациентам, у которых наблюдаются нежелательные явления, связанные с тенофовир дизопроксил фумаратом.
Тенофовир дизопроксил фумарат снижает AUC и Cmin атазанавира при совместном применении с тенофовиром дизопроксил фумаратом, поэтому рекомендуется назначать атазанавир 300 мг одновременно с ритонавиром 100 мг. Атазанавир не следует назначать совместно с тенофовира дизопроксил фумаратом, если ритонавир недоступен.
Влияние на костную ткань
В клинических исследованиях было установлено, что у взрослых пациентов с ВИЧ-инфекцией, принимавших тенофовира дизопроксила фумарат, минеральная плотность костной ткани (МПК) в поясничном отделе позвоночника и тазобедренном суставе снижается по сравнению с исходным уровнем. Большая часть снижения BMD произошла в первые 24-48 недель исследования, и снижение оставалось стабильным до 144-й недели. Пациенты также сообщали о клинически значимых переломах (за исключением пальцев рук и ног). Кроме того, биохимические маркеры костного метаболизма (костно-специфическая щелочная фосфатаза, кальцитонин сыворотки, карбокситерминальный пептид сыворотки и аминотерминальный пептид мочи) были значительно повышены в группе тенофовир дизопроксил фумарата, что свидетельствует об усилении трансформации костной ткани. Уровень паратиреоидного гормона в сыворотке крови и уровень 1,25 витамина D также были выше в группе тенофовира дизопроксил фумарата. Влияние изменений минеральной плотности костной ткани и биохимических маркеров, связанных с приемом тенофовира дизопроксил фумарата, на долгосрочное здоровье костей и будущий риск переломов остается неясным.
Сообщалось о случаях остеохондроза (связанного с поражением проксимальных почечных канальцев) в связи с применением тенофовира дизопроксил фумарата. (См. [Неблагоприятные реакции])
Мониторинг костной ткани следует рассмотреть у ВИЧ-инфицированных пациентов с патологическими переломами или имеющих остеосклероз или подверженных риску потери костной ткани. Несмотря на то, что исследования влияния приема кальция и витамина D не проводились, такой прием может быть полезен для всех пациентов. При подозрении на костные аномалии следует провести соответствующую консультацию.
Перераспределение жира
Перераспределение/накопление жира в организме, включая центростремительное ожирение, увеличение количества жира на спинном воротнике (спина буйвола), периферическое истощение, истощение лица, увеличение грудной клетки и лицо, похожее на синдром Кушинга, ранее наблюдалось у ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих комбинированную антиретровирусную терапию. Механизмы, с помощью которых происходят эти явления, и долгосрочные последствия пока не ясны. Причинно-следственная связь не установлена.
Воспалительный синдром иммунной реконституции
У ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих комбинированную антиретровирусную терапию, включая тенофовир дизопроксил фумарат, были зарегистрированы случаи воспалительного синдрома иммунной реконституции. На начальном этапе комбинированной антиретровирусной терапии система иммунного ответа пациента может развить воспалительную реакцию на персистирующие или остаточные оппортунистические инфекции (например, инфекцию микобактерий туберкулеза, цитомегаловирус, иерсиниозную пневмонию (PCP) или туберкулез), что требует дальнейшего обследования и лечения.
Кроме того, сообщалось, что аутоиммунные расстройства (например, болезнь Грейвса, полимиозит и синдром Гийена-Барре) возникают во время иммуновосстановительной терапии, однако сроки их возникновения более вариабельны и могут также возникать в течение нескольких месяцев после начала лечения.
Ранняя вирусологическая недостаточность
Клинические испытания на ВИЧ-инфицированных показали, что некоторые схемы приема препаратов, содержащие только три нуклеозидных ингибитора обратной транскриптазы (NRTI), в целом менее эффективны, чем тройные схемы приема препаратов, содержащие два нуклеозидных ингибитора обратной транскриптазы и один ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы или один ингибитор протеазы ВИЧ. В частности, сообщалось о ранней вирусологической неудаче и высокой резистентной замене. Поэтому тройные нуклеозидные схемы следует использовать с осторожностью. Пациенты, получающие лечение тройными нуклеозидными схемами, должны находиться под тщательным наблюдением, и следует рассмотреть возможность улучшения схем лечения.
Применение у беременных и кормящих женщин]
Категория B по классификации беременности США.
Исследования репродукции проводились на крысах и кроликах в дозах, в 14 и 19 раз превышающих человеческие, на основе сравнения площади поверхности тела, и не выявили доказательств нарушения фертильности или вреда для эмбриона под воздействием тенофовира. Однако адекватных и хорошо контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось. Поскольку исследования репродукции на животных не всегда предсказывают реакцию человека, тенофовир дизопроксил фумарат не следует применять во время беременности, за исключением случаев, когда это крайне необходимо.
Кормящие женщины: Центры по контролю и профилактике заболеваний США рекомендуют ВИЧ-инфицированным женщинам не кормить грудью своих младенцев, чтобы избежать риска передачи ВИЧ после рождения. Исследования, проведенные на крысах, показали, что тенофовир выделяется в грудное молоко. У людей образцы лосьона, взятые у пяти ВИЧ-1-инфицированных женщин в течение одной недели после родов, показали, что небольшое количество тенофовира выделяется в человеческое молоко. Последствия такого воздействия на кормящего младенца неизвестны. Поскольку возможна как передача ВИЧ, так и серьезные побочные реакции у кормящих младенцев, следует попросить матерей не кормить грудью, если они принимают тенофовира дизопроксил фумарат.
Педиатрическая дозировка]
Имеются данные зарубежных клинических исследований, подтверждающие безопасность тенофовира дизопроксила фумарата при лечении пациентов с ВИЧ-1 в возрасте от 2 до 18 лет. Существуют также данные исследований, показывающие, что фармакокинетический профиль тенофовира дизопроксила фумарата in vivo у пациентов в возрасте от 2 до 18 лет, в пределах рекомендуемого диапазона доз, аналогичен тому, который был установлен в клинических испытаниях безопасных и эффективных доз у взрослых.
Безопасность и эффективность применения у детей в возрасте до 2 лет не установлены.
[Для применения у пожилых людей].
Клинические исследования тенофовира дизопроксил фумарата не включали достаточного количества испытуемых в возрасте 65 лет и старше, чтобы определить, отличается ли их реакция от реакции более молодых испытуемых. В целом, дозы следует выбирать с осторожностью для пожилых пациентов со сниженной сердечной, печеночной и почечной функцией и повышенной вероятностью сопутствующих заболеваний или продолжающегося применения других препаратов.
[Лекарственное взаимодействие].
При концентрациях, значительно превышающих (~300 раз) те, которые наблюдаются in vivo, тенофовир не ингибировал in vitro метаболизм препарата, опосредованный любым из следующих изомеров CYP450 человека: CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9 или CYP2E1. Однако наблюдалось небольшое (6%), но статистически значимое снижение метаболизма субстратов CYP1A. Исходя из результатов экспериментов in vitro и известных путей клиренса тенофовира, существует небольшой потенциал для CYP450-опосредованных взаимодействий между тенофовиром и другими фармацевтическими препаратами. (См. [Фармакокинетика]).
Тенофовир выводится из организма в основном путем сочетания гломерулярной фильтрации и активного почечного канальцевого клиренса. Совместное назначение тенофовира дизопроксил фумарата с препаратами, вызывающими снижение функции почек или конкурирующими с активным почечным канальцевым клиренсом, может привести к повышению сывороточных концентраций тенофовира и/или повышению концентраций других препаратов, очищаемых почками. Препараты, способные снижать функцию почек, также способны повышать концентрацию тенофовира в сыворотке крови.
Тенофовир дизопроксил фумарат был оценен у здоровых добровольцев при совместном приеме с атазанавиром, дезоксикарбиталом, эфавирензом, эмтрицитабином, индинавиром, ламивудином, лопинавиром/ритонавиром, метадоном, нелфинавиром, пероральными контрацептивами, рибавирином, саквинавиром/ритонавиром и такролимусом. В таблицах 3 и 4 суммировано влияние комбинированных препаратов на фармакокинетику тенофовира и влияние тенофовира дизопроксил фумарата на фармакокинетику комбинированных препаратов.
В таблице 5 приведены лекарственные взаимодействия между тенофовира дизопроксил фумаратом и дезоксикарбиталом. Следует соблюдать осторожность при совместном назначении тенофовира дизопроксил фумарата с дезоксикреатином. При совместном приеме с тенофовиром дизопроксил фумаратом в несколько доз Cmax и AUC дезоксикреатина 400 мг были значительно выше. Механизм этого взаимодействия не выяснен. Уровень системного воздействия дезоксикреатина при совместном приеме энтеральных капсул 250 мг дезоксикреатина с тенофовира дизопроксил фумаратом был аналогичен уровню воздействия при приеме энтеральных капсул 400 мг отдельно в состоянии голодания.
Таблица 3 Лекарственное взаимодействие: изменения фармакокинетических параметров тенофовира в присутствии совместно принимаемых препаратов1
Совместно назначаемые препараты
Комбинированная доза препарата (мг)
N1
Процентное изменение фармакокинетического параметра тенофовира 2
(90% доверительный интервал) Cmax
AUC
Cmin
Абакавир
300 раз
8
NC
Адефовир
10 раз
22
NC
Атазанавир 3
400 1 раз в день в течение 14 дней
33
14 (от 8 до 20)
24 (от 21 до 28)
22 (от 15 до 30)
Дезоксикреатин (энтеральные капсулы)
400 раз
25
Дезоксикреатин (таблетки с пролонгированным высвобождением)
250 или 400 один раз в день в течение 7 дней
14
Эфавиренц
600 1 раз в день в течение 14 дней
29
Эмтрицитабин
200 1 раз в день в течение 7 дней
17
Индинавир
800 3 раза в день в течение 7 дней
13
14 (от 3 до 33)
Ламивудин
150 2 раза в день в течение 7 дней
15
Лопинавир/ритонавир
400/100 дважды в день в течение 14 дней
24
32 (от 25 до 38)
51 (от 37 до 66)
Нелфинавир
1250 2 раза в день в течение 14 дней
29
Саквинавир/ритонавир
1000/100 дважды в день в течение 14 дней
35
23 (от 16 до 30)
1. пациент получал тенофовир дизопроксил фумарат 300 мг один раз в день.
2. повышенный = ↑; пониженный = ↓; нет эффекта =; NC = не рассчитано.
3. Информация о назначении препарата REYATAZ®.
Фармакокинетика тенофовира в стабильном состоянии после приема нескольких доз тенофовира дизопроксила фумарата у ВИЧ-отрицательных субъектов, получающих длительную поддерживающую терапию метадоном, пероральные контрацептивы или однократную дозу рибавирина, была схожа с данными предыдущих исследований, что указывает на отсутствие клинически значимых лекарственных взаимодействий между этими препаратами и тенофовиром дизопроксилом фумаратом.
Таблица 4 Лекарственное взаимодействие: изменения фармакокинетических параметров комбинированных препаратов в присутствии тенофовира дизопроксила фумарата
Комбинированный препарат
Комбинированная доза препарата (мг)
N
Процентное изменение фармакокинетических параметров комбинированного препарата (90% доверительный интервал)1
Cmax
AUC
Cmin
Абакавир
300 раз
8
12 (от 1 до 26)
NA
Адефовир
10 раз
22
NA
Атазанавир 2
400 1 раз в день в течение 14 дней
34
21 (27 - 14)
25 (30 - 19)
40 (48 - 32)
Атазанавир 2
Атазанавир/ритонавир 300/100 один раз в день в течение 42 дней
10
28 (50-5)
253 (42 - 3)
233 (46 - 10)
Эфавиренц
600 1 раз в день в течение 14 дней
30
Эмтрицитабин
200 1 раз в день в течение 7 дней
17
20 (от 12 до 29)
Индинавир
800 3 раза в день в течение 7 дней
12
11 (30-12)
Ламивудин
150 2 раза в день в течение 7 дней
15
24 (34 - 12)
Лопинавир
Ритонавир лопинавир/ритонавир 400/100 дважды в день в течение 14 дней
24
Метадон4
40-110 один раз в день в течение 14 дней 5
13
Нелфинавир
М8 метаболит 1250 дважды в день в течение 14 дней
29
Оральные контрацептивы6
Этинилэстрадиол/норгестрел (Ortho-Tricyclen®) один раз в день в течение 7 дней
20
Рибавирин
600 раз
22
NA
Saquinavir
Ритонавир лопинавир/ритонавир 1000/100 дважды в день в течение 14 дней
32
22
(от 6 до 41)
297
(от 12 до 48)
477
(от 23 до 76)
23
(от 3 до 46) Такролимус
0,05 мг/кг дважды в день в течение 7 дней
21
13 (от 1 до 27)
1. повышенный = ↑; пониженный = ↓; нет эффекта =; NA = не применимо
2. информация о назначении препарата REYATAZ
3. У ВИЧ-инфицированных пациентов добавление тенофовира DF к атазанавиру 300 мг + ритонавиру 100 мг показало, что значения AUC и Cmin для атазанавира были в 2,3 раза и в 4 раза выше, чем при использовании только атазанавира 400 мг, соответственно.
4. при приеме отдельно или в комбинации с тенофовира дизопроксил фумаратом уровни воздействия R-изомера (активного), S-изомера и общего воздействия метадона были сопоставимы.
5. каждый испытуемый поддерживал свою стабильную дозу метадона. О фармакокинетических изменениях (опиатная токсичность или признаки или симптомы абстиненции) не сообщалось.
6. уровни воздействия этинилэстрадиола и 17-дезацетилноргестрела (фармакологически активного метаболита) были сопоставимы при приеме отдельно или в комбинации с тенофовира дизопроксил фумаратом.
7. Поскольку клинически значимого увеличения AUC и Cmin не ожидается, при совместном приеме тенофовира дизопроксил фумарата с саквинавиром, дополненным ритонавиром, коррекции дозы не требуется.
Таблица 5 Лекарственное взаимодействие: фармакокинетические параметры дезоксикарбитала в присутствии тенофовира дизопроксила фумарата
Дезоксипрогестерон 1 доза (мг)/метод дозирования2
Способ применения тенофовира дизопроксил фумарата2
N
Процентная разница (90% доверительный интервал) по сравнению с состоянием голодания при приеме дезоксикреатина 400 мг3
Cmax
AUC
Таблетки с продленным высвобождением
400 один раз в день в течение 47 дней
Через 1 час после введения дегидрокреатинина в состоянии голодания
14
28 (от 11 до 48)
44 (от 31 до 59)
Энтеральные капсулы
400 однократно, натощак
Через 2 часа после приема дегидрокреатинина с пищей
26
48 (от 25 до 76)
48 (от 31 до 67)
400 один раз с едой
Принимается с дезоксикреатином
26
64 (от 41 до 89)
60 (44 - 79)
250 раз натощак
Через 2 часа после приема дезоксикреатина с пищей
28
10 (22 - 3)
250 раз натощак
Принимается с дезоксикреатином
28
14 (от 0 до 31)
250 однократно с пищей
Принимается с дезоксикреатином
28
29 (39 - 18)
11 (23 - 2)
1. см. раздел "Меры предосторожности" в отношении применения дезоксикарбитала с тенофовира дизопроксила фумаратом.
2. принимать с легкой пищей (~373 ккал, 20% жира).
3. повышенный = ↑; пониженный = ↓; отсутствие эффекта =
4. включая 4 субъектов с весом <60 кг, получающих ddI 250 мг.
[Передозировка наркотиков].
Клинический опыт применения терапевтических доз выше тенофовира дизопроксил фумарата 300 мг ограничен. В клинических исследованиях восемь пациентов получали пероральный тенофовир дизопроксил фумарат 600 мг в течение 28 дней. О серьезных побочных реакциях не сообщалось. Возможные эффекты более высоких доз неизвестны.
В случае передозировки пациенты должны находиться под наблюдением для выявления признаков токсичности и, при необходимости, использовать стандартные схемы поддерживающей терапии.
Тенофовир эффективно очищается при гемодиализе с коэффициентом извлечения около 54%. После приема одной дозы тенофовира дизопроксил фумарата 300 мг за один 4-часовой сеанс гемодиализа удаляется примерно 10% от принятой дозы тенофовира.
Фармакология и токсикология
Фармакологическое действие
Механизм действия: Тенофовир дизопроксил фумарат является структурным аналогом аденозинмонофосфата, фосфорилированным диэфиром нуклеозида с открытой петлей. Тенофовир дизопроксил фумарат сначала превращается в тенофовир путем гидролиза диэфира, а затем фосфорилируется клеточными ферментами с образованием тенофовир дифосфата, также известного как терминатор конца цепи. Тенофовир дифосфат подавляет активность обратной транскриптазы ВИЧ-1 и обратной транскриптазы ВГВ, конкурируя с естественным субстратом 5'-дезоксиаденозинтрифосфатом и терминируя нить ДНК после интеграции с ДНК. Тенофовир дифосфат является слабым ингибитором ДНК-полимеразы млекопитающих и митохондриальной ДНК-полимеразы.
Анти-ВИЧ активность.
Противовирусная активность: противовирусная активность тенофовира против лабораторно и клинически выделенного ВИЧ-1 оценивалась в лимфобластоидных клеточных линиях, первичных моноцитах/макрофагах и лимфоцитах периферической крови. Значения EC50 (50% эффективной концентрации) для тенофовира варьировались от 0,04 мкМ до 8,5 мкМ. В исследованиях тенофовира в комбинации с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (абакавир, дегидроксиметилдезоксиинозин, ламивудин, ставудин, зальцитабин, зидовудин), ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (делавирдин, эфавиренз, невирапин) и ингибиторами протеазы (ампренавир, индинавир, нелфинавир, ритонавир, саквинавир) антагонистического эффекта не выявлено. Тенофовир обладает противовирусной активностью в культуре клеток против подтипов A, B, C, D, E, F, G и O ВИЧ-1 (диапазон значений EC50: 0,5 мкМ - 2,2 мкМ) и штаммоспецифической активностью против ВИЧ-2 (диапазон значений EC50: 1,6 мкМ - 5,5 мкМ).
Лекарственная устойчивость: изоляты ВИЧ-1 с пониженной чувствительностью к тенофовиру были отобраны в культуре клеток. Все эти вирусы показали мутацию K65R в своей обратной транскриптазе и имели 2-4-кратное снижение восприимчивости к тенофовиру.
В клинических исследованиях среди лиц, не получавших лечения (тенофовир дизопроксил фумарат + ламивудин + эфавиренз против ставудин + ламивудин + эфавиренз), генетический анализ вирусных штаммов, выделенных из вирусологически неуспешных субъектов в течение 144 недель, показал, что мутации, связанные с устойчивостью к эфавирензу и ламивудину, были наиболее распространенными, без различий между двумя группами лечения. Среди вирусных штаммов, выделенных от проанализированных пациентов, частота мутации K65R составила 8/47 (17%) в группе тенофовира дизопроксил фумарата и 2/49 (4%) в группе ставудина. Из восьми человек в группе тенофовира дизопроксил фумарата, у которых в течение 144 недель развился K65R в вирусе, у семи это произошло в течение первых 48 недель лечения, а у одного - на 96 неделе. В этом исследовании не было выявлено других мутаций, вызывающих устойчивость к тенофовира дизопроксил фумарату.
В клинических исследованиях на нелеченых субъектах (тенофовир дизопроксил фумарат + эмтрицитабин + эфавиренз против зидовудин/ламивудин + эфавиренз) генотипирование ВИЧ-1 проводилось у всех субъектов с подтвержденным вирусологическим ответом или досрочным прекращением лечения на 144 неделе с РНК ВИЧ-1 >400 копий/мл. Результаты показали, что мутации, связанные с резистентностью к эфавирензу, встречались наиболее часто и были схожи в обеих группах лечения. Среди проанализированных изолятов частота мутаций M184V, связанных с устойчивостью к эмтрицитабину и ламивудину, составила 2/19 в группе тенофовир дизопроксил фумарат + эмтрицитабин и 10/29 в группе зидовудин/ламивудин. В исследовании 934, которое длилось 144 недели, не было выявлено ни одной мутации K65R. мутация.
Перекрестная резистентность: между некоторыми специфическими ингибиторами обратной транскриптазы существует перекрестная резистентность. Мутация K65R, выявляемая тенофовиром, была также выявлена у некоторых ВИЧ-1-инфицированных, получавших абакавир, дегидроксиметилсин или зальцитабин. Изоляты ВИЧ, содержащие эту мутацию, показали пониженную чувствительность к эмтрицитабину и ламивудину. Поэтому у пациентов, несущих мутацию K65R, может возникнуть перекрестная резистентность к этим препаратам. Штаммы ВИЧ-1, выделенные от 20 человек со средним числом трех зидовудин-ассоциированных мутаций обратной транскриптазы (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F, K219Q/E/N), показали 3,1-кратное снижение восприимчивости к тенофовиру.
В клинических исследованиях, проведенных среди пациентов (тенофовир дизопроксил фумарат + стандартная фоновая терапия (SBT) против плацебо + стандартная фоновая терапия), вирусологическая недостаточность возникла у 14/304 (5%) пациентов, получавших тенофовир дизопроксил фумарат на 96 неделе, при этом чувствительность к тенофовиру снизилась более чем в 1,4 раза (медиана 2,7 раза). Генотипический анализ вирусных штаммов, выделенных в исходном состоянии и на момент отказа, показал наличие мутации K65R в гене обратной транскриптазы ВИЧ-1.
Вирусологический ответ пациентов на тенофовир дизопроксил фумарат оценивался с учетом исходного вирусного генотипа (N=222) у субъектов, получавших лечение в клинических исследованиях.
В этих клинических испытаниях 94% участников имели исходные изоляты ВИЧ-1, экспрессирующие по крайней мере одну мутацию нуклеозидного ингибитора обратной транскриптазы (NRTI). В генотипических исследованиях вирусологический ответ у испытуемых был аналогичен общим результатам исследования.
В нескольких разведочных анализах оценивалось влияние конкретных мутаций и мутационных паттернов на вирусологические исходы. Статистические тесты не проводились из-за большого количества присутствующих сравнительных модальностей. Тенофовир дизопроксил фумарат показал различную степень перекрестной устойчивости к уже существующим мутациям, связанным с устойчивостью к зидовудину (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F или K219Q/E/N), степень которой коррелировала с количеством и типом конкретных мутаций. У ВИЧ-1, получавших тенофовира дизопроксил фумарат и имевших три или более мутаций, связанных с резистентностью к зидовудину (включая мутации обратной транскриптазы M41L или L210W), ответ на лечение тенофовира дизопроксил фумаратом был снижен; тем не менее, у этих пациентов ответ на лечение был улучшен по сравнению с плацебо. Наличие мутации /N не влияет на ответ на лечение тенофовира дизопроксил фумаратом. Субъекты (N=8) с вирусным присутствием мутаций замещения L74V, но без связанных с резистентностью к зидовудину мутаций замещения, показали сниженный ответ на тенофовира дизопроксил фумарат. Имеются ограниченные данные по субъектам с вирусной экспрессией мутаций замены Y115F (N=3), Q151M (N=2) или инсерционных мутаций T69 (N=4), у всех из которых ответ был снижен.
В анализе, указанном в протоколе испытания, не было выявлено снижения вирусологического ответа на тенофовир дизопроксил фумарат у лиц с ВИЧ-1, имеющих мутацию M184V, связанную с резистентностью к абакавиру/эмтрицитабину/ламивудину. У этих пациентов ответы на РНК ВИЧ-1 сохранялись в течение 48-й недели.
Исследования 902 и 907 Фенотипирование: Исходное фенотипирование ВИЧ-1 у пациентов, прошедших лечение (N=100), показало корреляцию между исходной вирусной чувствительностью к тенофовира дизопроксила фумарату и ответом пациентов на лечение тенофовира дизопроксила фумаратом. В таблице 6 приведены данные о реакции ВИЧ-1РНК в зависимости от исходной чувствительности к тенофовиру дизопроксил фумарату.
Таблица 6 Ответ РНК ВИЧ-1 на 24-й неделе, сгруппированные в зависимости от исходного уровня чувствительности к тенофовиру дизопроксил фумарату (намерение к лечению)1
Исходная чувствительность к тенофовиру дизопроксил фумарату2
Изменение уровня РНК ВИЧ-13 (N)
<1
-0.74 (35)
>1 и ≤3
-0.56 (49)
>3 и ≤4
-0.3 (7)
＞4
-0.12 (9)
1. восприимчивость к тенофовиру измеряется с помощью рекомбинантного фенотипического теста Antivirogram™ (Virco).
2. Изменение восприимчивости относительно резистентных штаммов дикого типа.
3. среднее изменение РНК ВИЧ-1 относительно исходных значений на 24-й неделе (DAVG24) в log10 копий/мл.
Анти-HBV активность
Противовирусная активность: Противовирусная активность тенофовира против HBV была оценена в клеточной линии HepG2 2.2.15 со значениями EC50 тенофовира от 0,14 до 1,5 мкМ и CC50 (50% цитотоксическая концентрация) >100 мкМ. Тенофовир был исследован в культуре клеток с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы HBV энтекавиром, ламивудином и телбивудином. , а в комбинации с нуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы ВИЧ-1 эмтрицитабином антагонистических эффектов не наблюдалось.
Лекарственная устойчивость: Для субъектов исследований 0102, 0103, 0106, 0108, 0121 и LOC114648, которые получали монотерапию тенофовира дизопроксила фумарата в течение не менее 24 недель, но у которых виремия ДНК ВГВ была больше или равна 400 копий/мл в конце каждого года исследования (или при прекращении монотерапии тенофовира дизопроксила фумарата), лечение с их предшествующим лечением и Парные образцы выделенных аминокислотных последовательностей обратной транскриптазы HBV (частичных или полных последовательностей) во время лечения оценивались на кумулятивную генотипическую устойчивость к тенофовиру дизопроксил фумарату один раз в год до 240 недель. HBeAg-положительные испытуемые имели более высокие исходные вирусные нагрузки, чем HBeAg-отрицательные испытуемые в исследованиях 0102 и 0103 с нуклеозидным праймером, и среди них была значительно выше доля испытуемых, у которых сохранялась виремия в последней временной точке дозирования монотерапии тенофовира дизопроксил фумаратом (15% и 4%, соответственно).
В изолятах ВГВ от людей, у которых сохранялась виремия, были обнаружены мутации, произошедшие во время лечения (Таблица 7); однако не было выявлено конкретных мутаций, которые были бы высоко распространены и ассоциировались с устойчивостью к тенофовира дизопроксила фумарату (генотипический и фенотипический анализ).
Таблица 7 Аминокислотные мутации у субъектов с виремией в каждом испытании лечения ВГВ тенофовира дизопроксил фумаратом
Компенсированное заболевание печени
Декомпенсированное заболевание печени (N=39)4
Субъекты, принимавшие нуклеозиды (N=659)1
Лечившиеся адефовиром (N=247)2
Резистентные к ламивудину пациенты
(N=136)3 Тенофовир дизопроксил фумарат конечная точка времени лечения наличие виремии
60/659
(9%) 34/247
(14%) 9/136
(7%) 7/39
(18%) Мутации аминокислот, вызванные лечением5
20/446
(45%) 107/27
(37%) 68/8
(75%) 3/5
(60%)
1. исследование 0102 (N=246), 0103 (N=171) нуклеозидные праймеры, получавшие тенофовир дизопроксил фумарат в течение 240 недель. Данные исследования LOC114648 (N=242), проходившего лечение в течение 48 недель.
2. субъекты, получавшие лечение адефовиром в исследованиях 0102/0103 (N=195) и 0106 (N=52), которые принимали тенофовира дизопроксил фумарат в течение 192 недель после перехода с адефовира на тенофовира дизопроксил фумарат. Исследование 0106 представляло собой завершенное 168-недельное рандомизированное двойное слепое исследование фазы 2.
3. исследование 0121 (N=136) резистентных к ламивудину субъектов, получавших тенофовира дизопроксил фумарат в течение 96 недель после перехода с ламивудина на тенофовира дизопроксил фумарат.
4. субъекты исследования 0108 с декомпенсированным заболеванием печени, получавшие тенофовир дизопроксил фумарат в течение 48 недель (N=39).
5. В знаменатель были включены субъекты с виремией в конечной временной точке монотерапии тенофовира дизопроксил фумаратом и с поддающимися оценке данными о парных генотипах.
6. 19 субъектов имели аминокислотные мутации во время лечения в исследованиях 0102 и 0103, из которых 5 имели изменения консервативного сайта, 14 — только полиморфные изменения сайта и 8 — переходные мутации, мутации которых не были обнаружены в конце лечения. Только у 1 субъекта в исследовании LOC114648 была обнаружена мутация в течение 48 недель лечения тенофовира дизопроксил фумаратом.
7. 10 человек, получавших адефовир, показали аминокислотные мутации во время лечения, 2 человека показали изменения консервативных сайтов, из них 8 человек показали только полиморфные изменения сайтов.
В ходе лечения в исследовании 0121 у 8,6 испытуемых, устойчивых к ламивудину, произошли аминокислотные мутации, из которых у 3 испытуемых наблюдались только изменения полиморфных сайтов, а у 3 — изменения консервативных сайтов.
Перекрестная резистентность: Перекрестная резистентность наблюдалась между ингибиторами обратной транскриптазы нуклеозидных/нуклеотидных аналогов HBV.
По данным клеточного анализа, штаммы ВГВ с мутациями rtV173L, rtL180M и rtM204I/V, связанными с устойчивостью к ламивудину и телбивудину, были от 0,7 до 3,4 раза более восприимчивы к тенофовиру, чем вирусы дикого типа. Двойные мутации rtL180M и rtM204I/V снижали восприимчивость к тенофовиру в 3,4 раза.
Устойчивые к энтекавиру штаммы HBV с мутациями rtL180M, rtT184G, rtS202G/I, rtM204V и rtM250V были от 0,6 до 6,9 раз более восприимчивы к тенофовиру, чем вирусы дикого типа.
Штаммы HBV с мутациями rtA181V и/или rtN236T, связанными с устойчивостью к адефовиру, были в 2,9-10 раз более восприимчивы к тенофовиру, чем вирусы дикого типа, а штаммы вирусов, несущие ген мутации rtA181T, были в 0,9-1,5 раза более восприимчивы к тенофовиру, чем вирусы дикого типа.
152 человека в исследованиях 0102, 0103, 0106, 0108 и 0121 имели ВГВ, несущий мутации, известные как устойчивость к ингибиторам обратной транскриптазы нуклеозидов/нуклеотидных аналогов ВГВ на момент начала лечения тенофовира дизопроксил фумаратом: 14 человек несли мутации, связанные с устойчивостью к адефовиру (rtA181S/T/V и/или rtN236T), и 135 несли мутации, связанные с устойчивостью к ламивудину (rtM204I/V), а 3 несли мутации, связанные с устойчивостью к адефовиру и ламивудину. После 240 недель лечения тенофовира дизопроксил фумаратом 11/14 человек с устойчивым к адефовиру ВГВ, 124/135 человек с устойчивым к ламивудину ВГВ и 2/3 человек с устойчивым к адефовиру и ламивудину ВГВ достигли и поддерживали вирусную супрессию (ДНК ВГВ <400 копий/мл). 3/5 человек с rtA181T/V а мутантные вирусы rtN236T оставались виремичными.
Токсикологические исследования
Генотоксичность
Тенофовир дизопроксил фумарат вызывал мутации в лимфатическом тесте in vitro у мышей и был отрицательным в тесте Эймса. В испытании микроядерного роста мышей in vivo тенофовир дизопроксил фумарат вводился самцам мышей с отрицательным результатом.
Репродуктивная токсичность
Тенофовир дизопроксил фумарат вводился в дозе, эквивалентной 10-кратной человеческой дозе, крысам в течение 28 последовательных дней до спаривания у самцов и в течение 15 последовательных дней с момента спаривания до 7-го дня беременности у самок, исходя из сопоставления площади поверхности тела, и не оказал влияния на фертильность, поведение при спаривании или раннее эмбриональное развитие. Однако у самок крыс наблюдались изменения в эстральном цикле.
Канцерогенность
Длительное пероральное применение тенофовира дизопроксил фумарата было изучено на предмет канцерогенности у мышей и крыс при уровнях воздействия, примерно в 16 раз (мыши) и в 5 раз (крысы) превышающих терапевтическую дозу для ВИЧ-1 инфекции человека, соответственно. У самок мышей наблюдалось увеличение аденом печени при высоких дозах (уровни воздействия в 16 раз выше, чем у людей). Канцерогенность не наблюдалась у крыс при самом высоком уровне воздействия, в 5 раз превышающем терапевтическую дозу для человека.
Другая токсичность
В токсикологических исследованиях остеотоксичность наблюдалась у крыс, собак и обезьян, получавших тенофовир и тенофовир дизопроксил фумарат в количествах, превышающих или равных 6-кратному уровню воздействия на человека (по AUC). У обезьян остеотоксичность была диагностирована как остеохондроз. У обезьян остеохондроз обратимо развивался после снижения или прекращения приема тенофовира. У крыс и собак остеотоксичность проявлялась в виде снижения минеральной плотности костной ткани. Потенциальный механизм остеотоксичности неизвестен.
Свидетельства нефротоксичности были обнаружены у четырех видов животных. У этих животных в разной степени наблюдалось повышение уровня креатинина сыворотки крови, азота мочевой кислоты, гликозурии, протеинурии, фосфатурии и/или кальциурии, а также снижение уровня фосфора в крови. Эти токсические эффекты наблюдались при уровнях воздействия (в терминах AUC), которые были в 2-20 раз выше, чем у людей. Связь между почечными аномалиями, в частности фосфатурией, и остеотоксичностью неизвестна.
[Фармакокинетика].
Фармакокинетика тенофовира дизопроксил фумарата оценивалась у здоровых добровольцев и ВИЧ-1-инфицированных пациентов. Фармакокинетика тенофовира была сходной в этих группах населения.
Всасывание: Тенофовир дизопроксил фумарат - это водорастворимый диэфирный препарат-предшественник активного ингредиента тенофовира. У пациентов, принимающих тенофовира дизопроксил фумарат натощак, пероральная биодоступность тенофовира составляет приблизительно 25%. Однократная пероральная доза 300 мг тенофовира дизопроксил фумарата у ВИЧ-1-инфицированных пациентов в состоянии голодания достигала максимальной концентрации в сыворотке крови (Cmax) в течение 1,0 ± 0,4 ч. Значения Cmax и AUC составили 296 ± 90 нг/мл и 2287 ± 685 нг-ч/мл, соответственно.
При дозах тенофовира дизопроксил фумарата от 75 до 600 мг фармакокинетика тенофовира и доза были пропорциональны и не зависели от повторного приема.
Влияние пищи на пероральную абсорбцию: Пероральная биодоступность тенофовира дизопроксила фумарата 300 мг увеличивалась за счет увеличения AUC0∞ тенофовира приблизительно на 40% и увеличения Cmax приблизительно на 14% после приема пищи с высоким содержанием жира (700-1000 ккал, содержащих 40%-50% жира). Однако тенофовир дизопроксил фумарат не оказал существенного влияния на фармакокинетику тенофовира при приеме с легкой пищей по сравнению с приемом на голодный желудок. Пища задерживала время достижения Cmax тенофовира приблизительно на 1 час. В сытом состоянии, без контроля состава пищи, Cmax и AUC тенофовира составляли 0,33 ± 0,12 мкг/мл и 3,32 ± 1,37 мкг-ч/мл, соответственно, после многократного приема 300 мг тенофовира один раз в день.
Распределение: В диапазоне концентраций тенофовира от 0,01 до 25 мкг/мл его связывание in vitro с белками плазмы или сыворотки крови человека in vivo составило менее 0,7% и 7,2% соответственно. Объем распределения в стабильном состоянии составил 1,3 ± 0,6 л/кг и 1,2 ± 0,4 л/кг после внутривенного введения тенофовира в дозе 1,0 мг/кг и 3,0 мг/кг, соответственно.
Метаболизм и клиренс: Исследования in vitro показали, что ни тенофовир дипивоксил, ни тенофовир не являются субстратами для ферментов CYP450.
Примерно 70-80% введенной дозы восстанавливалось в моче в виде прототипа препарата тенофовир в течение 72 часов после введения тенофовира путем внутривенной инъекции. Конечный период полураспада тенофовира дизопроксил фумарата составляет приблизительно 17 часов после однократного перорального приема тенофовира. После многократного перорального приема тенофовира дизопроксил фумарата 300 мг один раз в день (в сытом состоянии) 32±10% принятой дозы выводится с мочой в течение 24 часов.
Тенофовир выводится из организма путем сочетания гломерулярной фильтрации и активного почечного канальцевого клиренса. Может возникнуть конкуренция за клиренс с другими препаратами, очищаемыми почками.
Особые группы населения
Раса: В настоящее время недостаточно расовых и этнических данных для адекватного определения возможных фармакокинетических различий между этими популяциями, за исключением кавказцев.
Пол: Фармакокинетика тенофовира была сходной у пациентов мужского и женского пола.
Дети: Воздействие тенофовира после перорального приема таблеток тенофовира дизопроксил фумарата 300 мг один раз в день у 52 педиатров, инфицированных ВГВ (от 12 до <18 лет), было аналогично воздействию у ВИЧ-1-инфицированных взрослых и детей.
Пожилые: Фармакокинетические исследования у пожилых людей (> 65 лет) не проводились.
Печеночная недостаточность: фармакокинетика тенофовира была изучена после однократного приема тенофовира дипивоксила фумарата 300 мг у не ВИЧ-инфицированных пациентов с печеночной недостаточностью средней и тяжелой степени. Фармакокинетика тенофовира не претерпела существенных изменений у пациентов с печеночной недостаточностью по сравнению с пациентами без печеночной недостаточности. У пациентов с печеночной недостаточностью изменения дозы приема тенофовира дизопроксил фумарата не потребовалось.
Почечная недостаточность: фармакокинетика тенофовира изменяется у пациентов с почечной недостаточностью. Cmax и AUC0∞ тенофовира были повышены у пациентов с клиренсом креатинина менее 50 мл/мин или у пациентов с болезнью почек в конечной стадии (ESRD), нуждающихся в диализе (Таблица 8). Рекомендуется изменить интервал дозирования тенофовира дизопроксил фумарата у пациентов с клиренсом креатинина <50мл/мин или у пациентов с болезнью почек в конечной стадии, требующей диализа (см. [Дозировка]).
Таблица 8 Фармакокинетические параметры тенофовира* у пациентов с различным уровнем функции почек (среднее значение ± стандартное отклонение)
Базовый клиренс креатинина (мл/мин)
>80 (N=3)
50-80 (N=10)
30-49 (N=8)
12-29 (N=11)
Cmax (нг/мл)
335.431.8
330.461.0
372.1156.1
601.6185.3
AUC0-(нг-час/мл)
2184.5257.4
3063.8927.0
6008.52504.7
15984.77223.0
CL/F (мл/мин)
1043.7115.4
807.7279.2
444.4209.8
177.097.1
Почечный клиренс (мл/мин)
243.533.3
168.627.5
100.627.5
43.031.2
* Тенофовир дизопроксил фумарат 300 мг, разовая доза
Тенофовир эффективно очищается при гемодиализе с коэффициентом извлечения около 54%. Тенофовир дизопроксил фумарат 300 мг, разовая доза, очищается гемодиализом за один 4-часовой сеанс примерно на 10% от введенной дозы тенофовира.
Хранение】Упакуйте и храните в сухом месте.
Упаковка】Упаковано в полиэтиленовый флакон высокой плотности с силикагелевым влагопоглотителем в твердом бумажном пакете для перорального применения. 30 таблеток/бутылка.
Срок годности】36 месяцев
【Исполнительный стандарт】YBH02462017
【Номер одобрения】Государственный сертификат на лекарство H20173185
Адрес производства: № 317 улица Синьлуо, Цзинаньская зона высоких технологий
Почтовый индекс: 250100
Telephone number:(0531)83126000/83126111/83126333/83126548
Fax number:(0531)83126288/83126545
Web
Адрес: www.qilu-pharma.com