Синдром обструктивного апноэ-гипопноэ сна (ОСАГС) — распространенное заболевание, встречающееся в основном у мужчин среднего возраста с ожирением. Распространенность ОСАГС у взрослых мужчин в общей популяции составляет около 2-4% среди тех, кто соответствует современным диагностическим критериям клинической и полисомнографии (ПСГ); распространенность ОСАГС у взрослых женщин составляет около 1-2%, если в качестве диагностического критерия используется только ПСГ (т.е. индекс апноэ-гипопноэ). В общей популяции распространенность составляет 2-4% среди взрослых мужчин и 1-2% среди взрослых женщин, отвечающих современным клиническим и полисомнографическим (ПСГ) диагностическим критериям, а при использовании в качестве диагностического критерия только ПСГ (т.е. индекса апноэ/гипопноэ (AHI) > 5/час сна) распространенность составляет 17-24% среди мужчин и 5-9% среди женщин, однако у большинства этих пациентов нет дневной сонливости и/или сердечно-сосудистых проблем. Проблемы. Помимо дневной сонливости, ОСАГС часто ассоциируется с инсулинорезистентностью и такими факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний, как гипертония, ожирение и сахарный диабет. Даже при легкой форме ОСАГС частота развития легочной гипертензии, циркуляторной гипертензии и сердечных аритмий значительно выше, а заболеваемость и смертность от сердечно-сосудистых заболеваний существенно выше. Однако неясно, являются ли эти состояния следствием долгосрочного влияния других факторов, характерных для пациентов с ОСАГС, таких как гипертония, центростремительное ожирение, инсулинорезистентность и гиперлипидемия, или же они — прямой результат самой ОСАГС, приводящей к снижению выживаемости. Обструктивные дыхательные явления во сне могут приводить ко многим острым патофизиологическим изменениям, таким как перемежающаяся гипоксия, тяжелая фрагментация сна, резкое повышение артериального давления, активация симпатической нервной системы, изменение внутригрудного давления и снижение сердечного выброса, что в конечном итоге может привести к гипертонии и сердечно-сосудистым заболеваниям в долгосрочной перспективе, а независимая связь между апноэ сна и нарушением метаболизма глюкозы может представлять собой еще один путь развития сердечно-сосудистых заболеваний. Метаболический синдром (МС) Метаболический синдром (МС) был предложен в качестве названия в 1981 г. и только в 1998 г. официально согласован группой экспертов ВОЗ для описания совокупности взаимосвязанных факторов риска развития метаболических нарушений, таких как абдоминальное ожирение, повышение уровня триглицеридов, снижение уровня липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), гипертония и гипергликемия. Согласно рекомендациям Национальной программы по холестерину (NCEP) для взрослых (ATP III), метаболический синдром диагностируется при наличии трех из следующих пяти признаков: увеличение окружности талии, повышение артериального давления, повышение уровня быстрой глюкозы в крови, повышение уровня триглицеридов и снижение уровня ЛПВП. К другим ключевым признакам метаболического синдрома относятся микропротеинурия, гиперкоагуляция, системное воспаление, эндотелиальная дисфункция, гипоплазия кардиореспираторной системы и повышенная активность симпатических нервов. Все эти факторы непосредственно способствуют развитию атеросклеротической сердечно-сосудистой патологии (ASCVD), которая особенно высока у пациентов с тремя и более перечисленными компонентами, а у пациентов с метаболическим синдромом также повышен риск развития сахарного диабета II типа. Пациенты с ОСАГС также имеют все эти ключевые компоненты метаболического синдрома, поэтому было предложено включать в метаболический синдром (синдром X) ОСАГС (т.е. синдром Y). Исследования подтвердили, что распространенность метаболического синдрома у лиц с ОСАГС составляет более 40%. Недавнее исследование также подтвердило, что возрастное распределение ОСАГС и метаболического синдрома совпадает, причем частота обоих заболеваний увеличивается с возрастом, достигает пика в 50-70 лет, а затем постепенно снижается, а женская менопауза также является фактором риска их развития. Многие клинические проявления метаболического синдрома характеризуются повышенной инсулинорезистентностью, поэтому в данной статье основное внимание уделяется взаимосвязи между ОСАГС и метаболизмом глюкозы. ОСАГС и инсулинорезистентность Частота встречаемости инсулинорезистентности и сахарного диабета у пациентов с ОСАГС значительно выше, чем у здоровых людей, и многие исследования последних лет подтвердили независимую корреляцию между апноэ сна и нарушениями метаболизма глюкозы. Ip et al.[9] подтвердили независимую корреляцию между AHI и самым низким уровнем кислорода во время сна и инсулинорезистентностью в исследовании 270 пациентов с ОСАГС, а для Сердечно-сосудистое ожирение (т.е. отношение объема талии к объему бедер, WHR) также было связано с тяжестью апноэ сна, а гипертония была достоверно связана с инсулинорезистентностью; Punjabi и соавт. в исследовании 150 здоровых мужчин показали, что степень ночной гипоксии независимо коррелирует с нарушением толерантности к глюкозе и инсулинорезистентностью и не коррелирует с сердечно-сосудистым ожирением (WHR). Крупное многоцентровое исследование подтвердило, что AHI и средний уровень кислорода во время сна связаны с повышенным уровнем глюкозы натощак и нарушенной толерантностью к глюкозе, а тяжесть апноэ сна также связана со степенью инсулинорезистентности независимо от таких факторов, как ИМТ и окружность талии. В большом исследовании была продемонстрирована корреляция между AHI и уровнем инсулина натощак (но не глюкозы натощак), причем у пациентов с апноэ средний уровень глюкозы натощак и инсулина в плазме крови был выше, чем у контрольных лиц с ожирением. Ip и соавторы [9] обнаружили, что инсулинорезистентность присутствует даже у пациентов с ОСАГС без ожирения, а Punjabi и соавторы продемонстрировали, что инсулинорезистентность может присутствовать даже при легкой степени ОСАГС. Ip et al [9] обнаружили, что распространенность инсулинорезистентности увеличивается с увеличением возраста и ожирения, однако дальнейший анализ показал, что ожирение является основным фактором, определяющим инсулинорезистентность, а тяжесть апноэ (AHI и минимальное насыщение кислородом) также является независимым фактором нечувствительности к инсулину. Повышенная инсулинорезистентность, по-видимому, играет ключевую роль не только в метаболическом механизме действия при ОСАГС, но и в метаболическом синдроме в целом. Гиперинсулинемия повышает артериальное давление, и есть основания полагать, что основным патофизиологическим механизмом синдрома инсулинорезистентности является корреляционная диссоциация между промежуточными метаболическими эффектами инсулина и его рост-промотирующими эффектами [особенно на сосудистый эпителий].Повышенная инсулинорезистентность у пациентов с ОСАГС также неоднократно отмечалась. Однако инсулинорезистентность не только не является редкостью в общей популяции, но и связана с ожирением, недостаточной физической активностью или применением различных лекарственных препаратов, что также характерно для ОСАГС, и именно эти сбивающие факторы привели к противоречивым выводам во многих исследованиях. Промежуточные механизмы нарушения гликемического обмена при апноэ сна Фундаментальные исследования показали, что в воздействии апноэ сна на гликемический обмен могут быть задействованы многочисленные механизмы: периодическая гипоксия и фрагментация сна могут изменять работу симпатической нервной системы, гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси [HPA axis] и оси гормона роста, повышать уровень циркулирующих цитокинов воспаления, индуцировать некоторые пролипотропные факторы и, следовательно, влиять на гликемический обмен. Изменения в вегетативной нервной системе и нейроэндокринной функции: Возможные промежуточные пути влияния апноэ сна на метаболизм глюкозы включают вегетативную нервную систему и ось HPA. Многие исследования продемонстрировали повышение симпатической активности у пациентов с ОСАГС. Каждое обструктивное апноэ сопровождается преходящей симпатической активацией, которая восстанавливается после прекращения апноэ. Важным стимулом, влияющим на вегетативную активность, является гипоксемия, причем чем ниже уровень кислорода, тем более выражено повышение симпатической активности. Однако и другие факторы, включая гиперкапнию и повторные микроарушения после сна, также могут приводить к усилению вегетативного выброса. Повышенная симпатическая гиперактивность может влиять на гомеостаз глюкозы, увеличивая деградацию гликогена и выработку глюкозы. Кроме того, апноэ сна может предрасполагать пациентов к метаболическим нарушениям за счет влияния на ось HPA. Экспериментальное частичное или полное лишение сна показало, что уровень кортикостерона в плазме повышается на 37% и 45% соответственно, а ночное повышение уровня кортикостерона оказывает значительное влияние на уровень глюкозы и инсулина в сыворотке крови, а также на скорость секреции инсулина. Хотя недостаток сна — это не то же самое, что фрагментированный сон при ОСАГС, повышенная симпатическая активация при апноэ сна также может увеличивать выработку кортикотропин-рилизинг-гормона и кортикостерона. Помимо негативного влияния апноэ сна на симпатическую нервную систему и ось HPA, многочисленные исследования подтвердили, что апноэ сна оказывает негативное влияние на функцию гормонов, стимулирующих рост. Апноэ сна может приводить к снижению уровня инсулиноподобного фактора роста I (IGF-I), вырабатываемого печенью, что может быть еще одним фактором, связывающим апноэ сна с нарушением метаболизма глюкозы. Проспективные исследования подтвердили, что низкий уровень циркулирующего IGF-I является фактором риска развития в будущем сниженной толерантности к глюкозе или сахарного диабета II типа. Тем не менее, существующие представления о независимом влиянии повышенной симпатической активации, нарушений оси HPA и функции гормонов, стимулирующих рост, на развитие нарушений метаболизма глюкозы при апноэ сна ограничены. Воспалительные цитокины: Гипоксия, связанная с апноэ сна, может также влиять на метаболизм глюкозы, способствуя высвобождению воспалительных цитокинов, таких как интерлейкин-6 (IL-6) и фактор некроза опухоли-α (TNF-α). Исследования показали, что уровень IL-6 и TNF-α в плазме крови у пациентов с апноэ сна выше, чем в норме, и снижается уже через месяц лечения CPAP. TNF-α является ключевым регулятором инсулинорезистентности и метаболического синдрома, а исследования in vivo и ex vivo показали, что TNF-α может нарушать работу инсулиновых маяков и приводить к нарушению инсулин-опосредованного поглощения и хранения глюкозы, тогда как лечение TNF-α является ключевым регулятором метаболизма глюкозы у пациентов с апноэ сна. Ингибирование TNF-α может улучшить чувствительность к инсулину. Помимо TNF-α, в патогенезе инсулинорезистентности и диабета II типа участвует IL-6. Уровень IL-6 высок у пациентов с диабетом II типа и повышен у пациентов с инсулинорезистентностью или предрасположенностью к диабету II типа, однако роль IL-6 в нарушениях метаболизма глюкозы до сих пор остается малоизученной. Адипокины: Адипоциты получают афферентные сигналы из нескольких различных источников, включая вегетативную нервную систему и ось HPA, а также являются источником эфферентных сигналов, включая лептин, TNF-α, IL-6, адипонектин и резистин. Лептин, белковый продукт, кодируемый геном ожирения (ob gene), представляет собой эндогенный гормон из 167 аминокислот с молекулярной массой 16 кД, локализующийся преимущественно в адипоцитах, а также в желудке и скелетных мышцах, концентрация которого в плазме крови зависит в первую очередь от общего объема адипоцитов и стимулируется гипоксемией. Помимо центральной роли в регуляции энергозатрат и потребления пищи через гипоталамус и в качестве подавителя аппетита в центральной нервной системе, лептин обладает широким спектром периферических эффектов на физиологические процессы, регулирующие гомеостаз глюкозы. Исследования показали, что лептин улучшает чувствительность к инсулину в периферических тканях, а опосредованное лептином снижение секреции инсулина и улучшение чувствительности к инсулину может объяснить гиперинсулинемию и инсулинорезистентность у лептин-дефицитных крыс с ожирением. Однако роль лептина в клиническом состоянии гораздо сложнее, поскольку у большинства пациентов с ожирением уровень лептина повышен, что позволяет легко предположить возможную корреляцию между инсулинорезистентностью и лептинорезистентностью у пациентов с ожирением. Исследования показали, что уровень лептина также заметно повышен у пациентов с типичным ожирением, страдающих ОСАГС, и выше, чем у пациентов с ожирением, но без ОСАГС, а также что уровень лептина аналогично повышен у пациентов с ОСАГС без ожирения. Гиперлептинемия при ОСАГС может свидетельствовать о том, что ткани-мишени устойчивы к снижающему вес действию лептина. Механизмы, приводящие к повышению уровня лептина при ОСАГС, неясны. Исследования подтвердили, что AHI не оказывает аддитивного влияния на уровень лептина, что позволяет предположить, что повышенный уровень лептина при ОСАГС может быть связан с более высоким уровнем висцерального жира и/или цитокинов, а также с тем, что сам лептин является индуктором воспаления. Влияние лечения апноэ сна на метаболизм глюкозы В настоящее время стандартным методом лечения ОСАГС является назальное постоянное положительное давление в дыхательных путях (nCPAP), которое заключается в подаче пониженного положительного давления (обычно 4-10 см H2O) в дыхательные пути пациента через назальную маску во время сна для предотвращения коллапса верхних дыхательных путей. коллапса верхних дыхательных путей. Этот безопасный и простой метод лечения позволяет быстро избавиться от дневной сонливости и улучшить общее состояние пациента. Многие исследования убедительно продемонстрировали, что эффективное лечение ОСАГС может способствовать улучшению факторов сердечно-сосудистого риска и снижению сердечной функции. В последние годы во многих исследованиях также изучались изменения метаболизма глюкозы у пациентов с ОСАГС до и после CPAP-терапии, однако результаты не совпадают, поскольку продолжительность CPAP-терапии и исходная ситуация в каждом исследовании не одинаковы, а недостатками большинства исследований являются отсутствие контрольной группы, слишком малый размер выборки для статистической убедительности и отсутствие данных о приверженности CPAP-терапии. Влияние CPAP-терапии на метаболизм глюкозы неудивительно. Исследование с наибольшим размером выборки продемонстрировало значительное улучшение чувствительности к инсулину после двух дней эффективной CPAP-терапии, которое сохранялось и после трех месяцев непрерывной CPAP-терапии, несмотря на отсутствие значительного изменения массы тела в течение этого периода. Эти результаты позволяют предположить, что инсулинорезистентность является характерной чертой OSAHS и что инсулинорезистентность может быть улучшена CPAP-терапией. Ожирение является важным модификатором результатов лечения, и исследования показали, что чувствительность к инсулину быстрее улучшается у худых пациентов и лучше у худых пациентов, чем у пациентов с ожирением во всех временных точках лечения, поэтому ожирение является основным предиктором изменения инсулинорезистентности при CPAP-терапии у пациентов с ОСАГС. В большинстве исследований сообщалось, что краткосрочная (2-4 дня) или долгосрочная (3-6 месяцев) эффективная CPAP-терапия (даже при AHI <5/ч) снижает уровень лептина в крови у пациентов с ОСАГС независимо от того, худеют они или нет, но при неэффективности лечения у пациентов с ОСАГС уровень лептина остается высоким.Ip et al. продемонстрировали, что уровень триглицеридов у пациентов, получавших CPAP-терапию, также снижался. Ip et al. продемонстрировали, что уровень триглицеридов у пациентов, получавших CPAP, также снижался, но концентрация инсулина и глюкозы натощак не изменялась. Заключение Таким образом, есть основания полагать, что существует потенциально значимая корреляция между ОСАГС и метаболическими нарушениями, и хотя причинно-следственная связь неясна и существует относительный недостаток доказательств, на основании которых можно сделать окончательные выводы, существует вероятность того, что апноэ сна может быть предшественником негативных метаболических последствий. При изучении возможных механизмов, приводящих к увеличению частоты сердечно-сосудистых заболеваний, среди наиболее значимых причин называют инсулинорезистентность и метаболический синдром, а среди других возможных медиаторов - лептин, IL-6 и TNF-α. Эффективная CPAP-терапия (краткосрочная или долгосрочная) может значительно улучшить метаболические нарушения при ОСАГС, тем самым снижая частоту сердечно-сосудистых заболеваний и улучшая прогноз пациента. Прогноз.