Китай является одной из основных стран по заболеванию раком печени: более половины всех больных раком печени в мире составляют китайцы, и почти у 7 из 10 из них рак печени находится на продвинутой стадии. Лечение запущенного рака печени непростое, а лекарств существует немного. Недавнее появление ингибиторов иммунных контрольных точек, особенно моноклональных антител PD-1/PD-L1, принесло пациентам новую надежду.
Однако 85% случаев рака печени в Китае связаны с «гепатитом В», или инфекцией вируса гепатита В (HBV), и почти у всех этих пациентов также наблюдается дисфункция печени. После вспышки гепатита В, вызванной ритуксимабом (торговое название: Meroval), среди врачей и пациентов возникло беспокойство, что препараты, воздействующие на иммунную систему, могут привести к «возрождению» инфекции ВГВ.
Итак, можно ли использовать ингибиторы контрольных точек иммунитета, которые призваны «разбудить» иммунную систему организма для атаки опухолевых клеток, пациентам с раком печени, инфицированным ВГВ? Повлияют ли они на функцию печени? Если они могут бороться с опухолями, могут ли они также бороться с вирусом гепатита В и убить двух зайцев одним выстрелом? Ниже мы расскажем о каждом из них.
Несколько ингибиторов иммунных контрольных точек, доступных в настоящее время для лечения рака печени, представлены в таблице 1 ниже.
Таблица 1 Семь ингибиторов иммунных контрольных точек, доступных в настоящее время для лечения рака печени
Все эти иммунные препараты работают, но при определенных условиях.
Все семь из перечисленных выше ингибиторов иммунных контрольных точек могут быть использованы с учетом статуса HBV-инфекции пациента и требований к функции печени, как показано в таблице 2 ниже.
Таблица 2 Состояние HBV-инфекции и требования к функции печени у пациентов, получающих лечение ингибиторами иммунных контрольных точек
(Примечание: HCV — вирус гепатита С; Child-Pugh — показатель, используемый врачами для оценки функции печени у пациентов с циррозом, классифицируется как A, B и C, где A — лучший, B — второй и C — худший).
Приведенный выше жаргон может быть немного сложен для понимания, поэтому я переведу его для вас.
1. Вирусная нагрузка HBV <100 копий/мл по-прежнему требует противовирусного лечения
Это медицинский показатель инфекционности гепатита В, т.е. количество копий ДНК вируса гепатита В на миллилитр крови. В клинической практике 100 копий/мл является общепринятым референсным значением, ниже которого заболевание протекает очень слабо. Однако даже в этом случае во многих клинических испытаниях пациенты должны получать противовирусную терапию в сочетании с терапией ингибиторами иммунных чекпойнтов, чтобы предотвратить «всплытие» вируса гепатита.
2. комбинированная противовирусная терапия сначала — нуклеозидные аналоги
Для лечения гепатита В обычно используются 2 основных класса препаратов — интерфероны и нуклеозидные аналоги. Однако интерфероны также являются иммунологическими препаратами и могут иметь чрезмерные побочные эффекты при использовании в комбинации с ингибиторами иммунных контрольных точек. Поэтому при лечении ингибиторами иммунных чекпойнтов лучше всего выбирать нуклеозидные аналоги.
Обычно используются следующие нуклеозидные аналоги: ламивудин, адефовир, энтекавир, типифовир и тенофовир. Комбинированная терапия снижает риск вирусного «рецидива» примерно на 17% (59% против 42%) по сравнению только с ингибиторами иммунных контрольных точек.
3. исключение людей с коинфекцией ВГВ и ВГС
Уровень совпадения инфекций HBV и HCV в Китае составляет около 7%, что не только повышает риск развития рака печени, но и способствует его развитию.
Лечение также более сложное, и врачам необходимо выбрать план лечения, основываясь на вирусной нагрузке HBV и HCV пациента и функции печени. Более того, они подвержены большему риску повторного заражения вирусом, чем те, кто заразился ВГВ один раз. По всем этим причинам в настоящее время они исключены из клинических испытаний ингибиторов иммунных чекпойнтов.
4. желательно наличие оценки функции печени по шкале Чайлд-Пью на уровне А
Ингибиторы иммунных контрольных точек гепатотоксичны. Частота побочных реакций, связанных с печенью, после терапии ингибиторами иммунных контрольных точек составляет около 10%, при этом менее серьезные побочные реакции (менее 5%). Однако, если печень находится в длительном состоянии побочных реакций, у некоторых пациентов может быстро развиться фульминантный гепатит в течение короткого периода времени или даже может развиться фатальная печеночная недостаточность прямо без предупреждения и в критическом состоянии. Таким образом, побочные реакции, связанные с печенью, являются второй основной причиной смерти после лечения ингибиторами иммунных контрольных точек. В частности, частота печеночных побочных реакций при применении набулизумаба в сочетании с режимом ипилимумаба составляет более 28%. Поэтому для пациентов с плохой функцией печени применение ингибиторов иммунных контрольных точек, скорее всего, «усугубит проблему» и вызовет тяжелое поражение печени.
Эффективны ли ингибиторы иммунных контрольных точек против инфекции ВГВ, еще предстоит изучить
Вы можете спросить, если ингибиторы контрольных точек иммунитета могут усилить иммунную функцию организма и бороться с опухолевыми клетками, могут ли они уничтожить HBV? В настоящее время действительно проводятся исследования в этой области, в ходе которых было установлено, что моноклональные антитела PD-1 подавляют инфекцию как HBV, так и HCV в мышиных моделях. Однако еще необходимы исследования, чтобы доказать их эффективность у людей.