Неоадъювантная химиотерапия все чаще используется в качестве одного из общих инструментов в комплексном лечении рака молочной железы, особенно для пациентов с местнораспространенным раком молочной железы. В настоящее время существует единое мнение, что неоадъювантная химиотерапия приводит к уменьшению стадии опухоли и увеличивает шансы на сохранение молочной железы. Хотя нет существенной разницы в выживаемости без болезни и общей выживаемости между неоадъювантной и послеоперационной адъювантной химиотерапией, пациентки, достигшие pCR при неоадъювантной химиотерапии, имеют значительно более длительные DFS и OS. Еще одним преимуществом неоадъювантной химиотерапии является возможность проверить чувствительность новых препаратов in vivo, что стимулирует исследования и клинические испытания для разработки новых препаратов. С развитием новых клинических исследований некоторые проблемы были решены, но возникли и новые, о которых мы по очереди расскажем ниже. I. Режим и продолжительность неоадъювантной химиотерапии Не существует строгого определения режима и количества курсов неоадъювантной химиотерапии. Как правило, любой режим, используемый в настоящее время для адъювантной химиотерапии, может быть назначен в качестве режима неоадъювантной химиотерапии перед операцией, а количество и продолжительность курсов варьируются в зависимости от выбора режима. Исследование Neo-tAnGo оценивало эффективность и безопасность добавления гемцитабина к паклитакселу, эпирубицину и циклофосфамиду и показало, что добавление гемцитабина не увеличило количество pCR (частота pCR составила 17% в обеих группах). пациентов после 2 курсов неоадъювантной химиотерапии по схеме TAC, с различными стратегиями в зависимости от исхода. Если пациенты достигали CR/PR (те, кто был эффективен), их рандомизировали на последующие 4 или 6 курсов TAC. Если результат был SD (нуллификаторы), пациенты были рандомизированы либо на 4 курса режима TAC, либо на 4 курса NX (винкристин + капецитабин). Результаты показали отсутствие разницы в pCR между 6 и 8 курсами схемы TAC, но наблюдалась тенденция к значительному увеличению DFS у пациентов, получавших схему TAC x 8 (HR=0,76, p=0,061). Аналогичным образом, для пациентов, которые были неэффективны, не было разницы в pCR ни при продолжении TAC, ни при переходе на NX, но было также отмечено значительное увеличение DFS пациентов при TACx 2-NX x 4 по сравнению с TACx 6 (HR=0,6, p=0,001), при незначительной разнице в OS. Пациенты, которым была предложена стратегия лечения с учетом эффективности (TACx 8 или TAC x 2-NX x 4), имели более длительный период DFS (HR=0,71, p<0,001) и OS (HR=0,79, p=0,048) по сравнению с пациентами, получавшими TACx 6. Таким образом, данное клиническое исследование позволяет предположить, что адаптация режимов химиотерапии к ответу на неоадъювантную химиотерапию может помочь улучшить DFS и OS для пациентов и действительно использовать преимущества неоадъювантной химиотерапии с точки зрения "испытания лекарств in vivo". Аналогичным образом, в данном исследовании эффективность неоадъювантной химиотерапии была дополнительно проанализирована в зависимости от фенотипа рака молочной железы, при этом преимущество DFS было сосредоточено в подтипах Люминал А (p=0,003) и Люминал В (HER2 отрицательный, p=0,006; HER2 положительный, p=0,04). Напротив, для пациентов с HER2-положительным (p=1,0) и трижды-отрицательным (p=0,5) подтипами, корректировка схемы лечения в соответствии с эффективностью не дала дополнительного преимущества в DFS. Напротив, для этих двух подтипов, а также для типа LuminalB (HER2 отрицательный), DFS была продлена у пациентов, достигших pCR. Таким образом, это дает нам дополнительную пищу для размышлений, а значение ПЦР может быть различным для разных подтипов в плане прогнозирования чувствительности схемы лечения и того, улучшает ли она выживаемость, и не может быть обобщено. II. Тройной негативный рак молочной железы Мы называем пациенток, у которых по результатам иммуногистохимии ER, PR и HER2 отрицательны, тройным негативным раком молочной железы, который имеет значительное сходство с базальноклеточным раком молочной железы. Современные клинические данные показывают, что тройной негативный рак молочной железы является более агрессивным, чаще встречается у молодых пациенток, имеет худший прогноз, а также чаще имеет мутации в гене BRCA1. В настоящее время химиотерапия и хирургия являются основными методами лечения из-за отсутствия терапевтических мишеней. При неоадъювантной химиотерапии Liedtke и др. обнаружили более высокую частоту pCR у пациентов с тройной негативной опухолью, чем у пациентов без тройной негативной опухоли, и значительное улучшение общей выживаемости у пациентов с PCR. Поэтому pCR стало желанной целью в исследованиях неоадъювантной химиотерапии при трижды-отрицательном раке молочной железы. Трижды-отрицательные раки молочной железы, как правило, имеют больше {мутаций в гене BRCA1 и могут иметь дефекты в пути репарации ДНК и поэтому могут быть более {чувствительны к препаратам, которые вмешиваются в двухцепочечное связывание, таким как платина, ингибиторы PRPA и т.д. В исследовании Silver et al. 28 TNBC стадий II?III с использованием четырех курсов одноагентного цисплатина в качестве неоадъювантной химиотерапии, было обнаружено, что более чем В исследовании 28 пациентов со II стадией? Кроме того, Немецкая группа по изучению молочной железы недавно сообщила о неоадъювантном исследовании II фазы (исследование GeparSxito), которое показало значительно более высокую частоту pCR при добавлении карбоплатина к неоадъювантной химиотерапии по сравнению с отсутствием (58,7% против 37,9%, p<0,05). Эти данные поднимают новые вопросы о том, могут ли платиносодержащие режимы химиотерапии стать стандартом лечения пациентов с ТНМК. < span=""> Что касается направленной антиангиогенной терапии при распространенном раке молочной железы, показавшей высокие показатели ремиссии при TNBC, то этот вопрос был соответствующим образом изучен в неоадъювантных исследованиях, со значительной разницей в показателях pCR с 27,9% до 39,3% в исследовании GeparQuito, сравнивавшем добавление бевацизумаба к химиотерапии с EC-T. Аналогичным образом в исследовании CALGC40603 при TNBC наблюдалось увеличение частоты pCR при поражении молочной железы при добавлении бевацизумаба. Однако вопрос о том, переводится ли конечное улучшение ПЦР в улучшение выживаемости, еще предстоит подтвердить в адъювантных клинических испытаниях. В нескольких рандомизированных исследованиях (II и III фазы) изучалась эффективность добавления трастузумаба к неоадъювантной химиотерапии при HER2-положительном раке молочной железы и был сделан вывод, что добавление трастузумаба к неоадъювантной химиотерапии значительно улучшает показатели pCR (от 26% до 65%) по сравнению с отсутствием трастузумаба (от 19% до 27%). Однако, несмотря на улучшение показателей pCR, значительная часть пациентов не достигла PCR, а среди пациентов с pCR сохранялся определенный риск рецидива или метастазирования. Поэтому резистентность к трастузумабу является серьезной проблемой у больных раком молочной железы с избыточной экспрессией HER2, и блокада двойного пути может быть одной из стратегий преодоления резистентности. В пяти последних рандомизированных клинических исследованиях сравнивались комбинации анти-HER2 агентов, включая исследование NeoALLTO, которое показало более высокие показатели pCR молочной железы и подмышечных впадин в группе комбинированного лечения паклитакселом и двойным таргетным ингибированием (46,8%, трастузумаб, лапатиниб), чем в группе паклитаксела в сочетании с трастузумабом (27,6%, p=0,0007). В двух других исследованиях с меньшими выборками также сообщалось о более высоких показателях pCR при использовании двойного таргетного ингибирования (трастузумаб в комбинации с лапатинибом, а не только трастузумаб, 74% против 47%). В другом исследовании, испытании NSABPB41, AC-P в сочетании с трастузумабом (pCR 52,5%) или лапатинибом (PCR 53,2%) и группа трастузумаб + лапатиниб ((PCR 62,0%) показали схожую тенденцию улучшения PCR (p=0,095). Новый таргетный агент, патуксимаб, также проходит небольшие испытания в неоадъювантной химиотерапии. Neosphere (- рандомизированное клиническое исследование II фазы) сравнило эффективность химиотерапии в сочетании с двойным таргетным ингибированием (трастузумаб и патуксимаб) против химиотерапии в сочетании с трастузумабом и показало, что химиотерапия Результаты показали значительное увеличение частоты pCR при использовании химиотерапии в комбинации с двухцелевым ингибированием по сравнению с химиотерапией в комбинации с одноцелевым трастузумабом (39,3% против 21,5%, P=0,0063). Еще одним результатом этого исследования стало то, что частота pCR у пациентов, получавших только двойную терапию, нацеленную на HER2, составила всего 11,2%. На основании этих клинических исследований эффективность химиотерапии в сочетании с двойной таргетной терапией в неоадъювантных исследованиях является реалистичной, а схема — выполнимой. В-четвертых, может ли улучшение pCR в конечном итоге привести к улучшению выживаемости? В неоадъювантной химиотерапии мы привыкли к pCR как цели, к которой нужно стремиться, поэтому может ли улучшение PCR в конечном итоге привести к улучшению выживаемости при заболевании. Фон Минквиц подвел итоги анализа различных показателей pCR и исходов у 6300 пациентов, получавших неоадъювантную химиотерапию, содержащую антрациклины и паклитаксел. Результаты показали, что ПЦР, определяемый как отсутствие инфильтративных и внутрипротоковых остатков рака как в молочной железе, так и в подмышечной впадине, является более подходящим определением и позволяет лучше дифференцировать прогноз. В то же время, это исследование показало, что в люминалеА (ER/PR-положительные и HER2-отрицательные) была наименее охваченная популяция и что ПЦР не коррелировал с прогнозом в этой подгруппе. pCR не использовался в качестве суррогата выживаемости в люминалеВ/HER2-положительных и люминалеА пациентов. Результаты клинического исследования ALLTO, представленные на ASCO 2014, показали, что комбинация трастузумаба и лапатиниба не превосходит по эффективности только трастузумаб в адъювантной терапии (4-летняя DFS 88% и 86%, соответственно, p=0,048), в то время как улучшение частоты pCR, которое мы наблюдали в исследовании NeoALLTO при использовании комбинации, в конечном итоге не проявилось. Это может потребовать дальнейшего наблюдения при более длительном наблюдении. Аналогичным образом, при расширенной и неоадъювантной химиотерапии добавление бевацизумаба повысило эффективность, не показав преимущества в выживаемости при адъювантной терапии. Теоретически, неоадъювантная химиотерапия или спасательная терапия на поздней стадии направлена на макроскопические поражения, тогда как адъювантная химиотерапия направлена на микрометастазы, механизмы действия препаратов, микроокружение и иммунный статус организма могут быть не идентичны. Поэтому понимание биологического поведения опухоли может быть более достойным направлением для изучения в сложном процессе лечения опухолей. Микроокружение опухоли и обусловленное им биологическое поведение может варьировать при различных методах лечения, в разные периоды времени и даже на разных участках, что требует дальнейшего целенаправленного анализа и исследований для выявления присущих ему закономерностей и различных биологических маркеров восприимчивости, что в конечном итоге позволит разработать идеи для действительно индивидуализированной неоадъювантной терапии.