Неоадъювантная терапия рака молочной железы
Неоадъювантная терапия рака молочной железы имеет уникальные преимущества, такие как возможность резекции нерезектабельных опухолей, уменьшение стадии местнораспространенного рака молочной железы, увеличение шансов на проведение операции по сохранению молочной железы, использование в качестве платформы для быстрой оценки обычных противораковых препаратов и новых целевых агентов, а также изучение остаточной болезни после неоадъювантной терапии для дальнейшего совершенствования индивидуальных протоколов лечения.
В статье, опубликованной в журнале Annual Review of Medicine в октябре 2014 года, профессор Димитриос Зардавас из Бельгии рассмотрел текущее состояние исследований рака молочной железы.
В статье, опубликованной в журнале Annual Review of Medicine в октябре 2014 года, представлен всеобъемлющий обзор неоадъювантных методов лечения рака молочной железы на сегодняшний день.
Неоадъювантная химиотерапия
В настоящее время большинство рандомизированных клинических исследований неоадъювантной химиотерапии на основе антрациклинов показали, что неоадъювантная терапия существенно не отличается от обычной. Хотя в некоторых отдельных исследованиях отмечается несколько более высокая частота местных рецидивов при неоадъювантной терапии, это не является статистически значимым.
Что касается добавления паклитакселоподобных соединений к антрациклиновым схемам лечения, то имеющиеся ограниченные исследования свидетельствуют о лучших клинических результатах и показателях патологической ремиссии, однако это преимущество также не является статистически значимым. Включение других химиотерапевтических препаратов, таких как капецитабин и гемцитабин, в схемы неоадъювантной химиотерапии на основе антрациклина или паклитаксела не показало значительных преимуществ с точки зрения частоты патологической ремиссии или возможности проведения операции по сохранению молочной железы.
Эти результаты позволяют предположить, что неоадъювантная химиотерапия на основе антрациклинов или паклитаксела должна рассматриваться как стандартная схема неоадъювантного лечения рака молочной железы.
Неоадъювантная гормональная терапия
Неоадъювантная гормональная терапия с использованием ингибиторов ароматазы все чаще применяется при первичном раке молочной железы у женщин в менопаузе с рецепторами эстрогена и HER2-отрицательными рецепторами. Большинство клинических исследований, сравнивающих ингибиторы ароматазы с триамцинолоном, проводились среди женщин в менопаузе, и результаты показали, что ингибиторы ароматазы более эффективны, чем триамцинолон.
Единственное рандомизированное исследование, сравнивающее ингибиторы ароматазы с триамцинолоном в качестве неоадъювантной гормональной терапии у пациенток с пременопаузальным раком молочной железы (STAGE), показало значительное увеличение объективной клинической эффективности и частоты ответов, оцененных с помощью ультразвука или магнитного резонанса, при использовании анастрозола.
Неоадъювантная терапия с блокадой HER2
Основной вывод первых испытаний трастузумаба, направленных на оценку эффективности препарата в сочетании с различными химиотерапевтическими средствами, заключался в том, что трастузумаб в сочетании с неоадъювантной химиотерапией может повысить противоопухолевую активность, при этом сообщалось о 12-76% увеличении патологической полной ремиссии. Исходя из этого, рандомизированные исследования неоадъювантной химиотерапии с трастузумабом показали значительные преимущества в плане выживаемости без болезни и частоты патологической полной ремиссии при добавлении трастузумаба.
Неоадъювантная терапия с двойной блокадой HER2
Несмотря на значительный противоопухолевый эффект трастузумаба в сочетании с цитотоксической химиотерапией при HER2-положительном раке молочной железы, резистентность к препарату остается проблемой, поэтому необходимы дополнительные варианты лечения.
Одним из перспективных подходов является адъювантная терапия с двойной блокадой HER2, когда различные HER2-таргетные агенты с взаимодополняющими эффектами используются в комбинации. Трастузумаб является основным компонентом адъювантной терапии с двойной блокадой HER2, к которой добавляются малые молекулы обратимого ингибитора тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста (EGFR)/HER2, лапатиниб, или гуманизированные моноклональные анти-HER2 антитела, такие как патуксимаб, для блокирования димеризации HER2 с другими рецепторами семейства HER2.
Ниже приведены основные выводы из клинических исследований, направленных на применение таких схем.
Двойная блокада HER2 имеет высокую частоту полной ремиссии патологии.
Двойная блокада HER2 может безопасно сочетаться с цитотоксической химиотерапией.
Двойная блокада HER2 также позволяет добиться высоких показателей полной патологической ремиссии у гормонально-рецептор-отрицательных, HER2-положительных больных раком молочной железы.
Некоторые HER2-положительные пациенты с раком молочной железы достигают полной ремиссии без цитотоксической химиотерапии и при двойной блокаде HER2, что означает, что некоторые пациенты могут быть избавлены от побочных эффектов химиотерапии.
Полученные результаты отражают биологическую значимость сигнального пути HER2 в этой группе больных раком молочной железы, поскольку более длительный курс двойной блокады HER2 может привести к более высоким показателям полной патологической ремиссии.
Трастузумаб, патуксимаб и лапатиниб одинаково эффективны в неоадъювантной терапии при использовании в одной комбинации с цитотоксическими химиотерапевтическими препаратами. Однако для решения этого вопроса не было проведено ни одного испытания.
Другие молекулярно-направленные препараты в неоадъювантной терапии
Для решения этой проблемы исследования в настоящее время сосредоточены на моноклональных антителах к фактору роста эндотелия сосудов А, известных как бевацизумаб. Для неоадъювантного лечения было проведено большое количество рандомизированных исследований II фазы и несколько рандомизированных исследований III фазы. Результаты показывают, что бевацизумаб, по крайней мере, значительно увеличивает частоту полной патологической ремиссии у пациентов с гормональным рецептор-положительным, HER2-отрицательным раком молочной железы. Конечно, существуют исследования, показывающие благоприятное влияние бевацизумаба на полную патологическую ремиссию и в группе пациентов с отрицательными гормональными рецепторами. Учитывая побочные эффекты препарата (например, гипертония, мукозит и т.д.) и его противоречивое действие при различных видах рака молочной железы, в настоящее время проводятся многочисленные и тщательные клинические испытания.
Несколько блокаторов, направленных на сигнальный путь PI3K/AKT/mTOR, также проходят клинические исследования. Имеются существенные доказательства того, что активация пути PI3K связана с регуляцией лекарственной устойчивости при эндокринной терапии и терапии блокадой HER2 при раке молочной железы. Самый быстро изучаемый класс блокаторов PI3K, рапамициноподобные препараты и эверолимус получили разрешение Управления по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) для лечения гормонорезистентного метастатического рака молочной железы. Сегодня все три основных типа рака молочной железы (протоковый, тройной негативный и HER2-положительный) проходят клинические испытания неоадъювантной терапии.
Альтернативные показатели при неоадъювантной терапии
Неоадъювантная терапия дает возможность быстро оценить эффективность противораковых препаратов по определенным краткосрочным показателям, связанным с долгосрочным клиническим прогнозом. В мае 2012 года FDA выпустило проект руководства, которое представляет собой необязательную рекомендацию по ускоренному утверждению новых препаратов для пациентов с раком молочной железы высокого риска на основе суррогатных показателей, предсказывающих долгосрочный клинический прогноз.
Полная патологическая ремиссия является одним из таких суррогатов, однако связь между этим показателем и долгосрочными клиническими исходами несколько противоречива. Отчасти это объясняется методологическими ограничениями, возникающими из-за различных определений патологической полной ремиссии в разных исследованиях, а отчасти, вероятно, из-за различных типов рака молочной железы. При неоадъювантной гормональной терапии уровень Ki-67 на момент лечения рассматривается как потенциальный биологический маркер прогноза.
Неоадъювантные испытания как инструмент клинических исследований
Неоадъювантная терапия при раке молочной железы все чаще рассматривается как эффективная платформа клинической разработки новых противораковых препаратов, например, как быстро развивающийся арсенал целевых испытаний лекарств против рака молочной железы. Неоадъювантная терапия чередуется с биопсиями опухоли, что дает возможность оценки in vivo. Изучение остаточного рака молочной железы после неоадъювантной терапии является еще одной важной исследовательской возможностью.
Испытание «окна возможностей» — это новый экспериментальный дизайн, который недавно был введен в онкологии. В таких испытаниях пациентов лечат исследуемым соединением в течение периода, предшествующего противораковой терапии. Такие испытания позволяют оценить биологические эффекты исследуемого комплекса с помощью молекулярного анализа опухоли или функциональной визуализации. Такие испытания проводились для оценки биологических эффектов метформина и эрлотиниба (анти-EGFR препарат). Также были проведены исследования с использованием трастузумаба, лапатиниба или их комбинации в рамках испытаний «окна возможностей».
Заключение
Появляются неоадъювантные методы лечения, которые используются в качестве терапевтической платформы для пациентов с раком молочной железы без метастазов, особенно в случаях неоперабельных опухолей или когда целью лечения является сохранение молочной железы.
При проведении неоадъювантной химиотерапии у пациентов с тройным негативным раком молочной железы или общими высокопролиферативными опухолями отмечается высокая частота полной патологической ремиссии. Для HER2
При положительном раке молочной железы добавление трастузумаба к неоадъювантной химиотерапии улучшило показатели патологической полной ремиссии, а клиническая оценка показала, что стратегия двойной блокады HER2 удвоила показатели патологической полной ремиссии. При гормон-рецептор-положительном раке молочной железы коэффициент риска для неоадъювантной гормональной терапии высок.
Учитывая терапевтический потенциал неоадъювантной терапии и связанные с ней исследовательские возможности, было предложено рекомендовать ее всем пациенткам с ранней стадией рака молочной железы. Различные суррогатные показатели, такие как частота патологической полной ремиссии при неоадъювантной химиотерапии и уровень Ki-67 при неоадъювантной гормональной терапии, могут предсказать долгосрочный клинический прогноз больных раком молочной железы при неоадъювантной терапии, тем самым способствуя дальнейшей клинической разработке новых противораковых препаратов.
Также становится все более очевидным, что неоадъювантная платформа предоставляет уникальные исследовательские возможности для выяснения биологической роли целевых агентов in vivo, определения прогностических биологических маркеров чувствительности и/или резистентности и, в конечном итоге, отбора пациентов с высокой вероятностью рецидива для оценки исследуемых агентов.