У пациентов с метилмалоновой ацидемией обычно наблюдаются такие желудочно-кишечные симптомы, как диарея, вздутие живота и рвота. У новорожденных может наблюдаться необъяснимый плач, гипотония и мышечная слабость, а у некоторых пациентов — диарея и вздутие живота, что может привести к недоеданию новорожденных, приводящему к обезвоживанию, или даже к таким опасным для жизни симптомам, как кома, атрофия и ацидоз. При метилмалоновой ацидемии у детей наблюдается задержка роста, низкая умственная и физическая сила и даже регресс. Возникают нарушения сознания и двигательные расстройства, а также потеря аппетита, что часто приводит к неправильной диагностике и ошибочному диагнозу из-за этих симптомов. У взрослых пациентов часто возникают проблемы с опорно-неврологической системой, такие как головокружение, головные боли, гемипарезы, онемение мышц, непроизвольный тремор.