Впервые о клиническом применении послеоперационной химиолучевой терапии при резектабельном раке желудка было сообщено в рандомизированном клиническом исследовании Дента и др. в 1979 году, но самые ранние клинические испытания химиолучевой терапии не продемонстрировали ее преимущества при резектабельном раке желудка. В 2001 году Юго-Западная онкологическая группа (SWOG9008/INT0116) в США провела крупное рандомизированное клиническое исследование III фазы. Крупное рандомизированное клиническое исследование III фазы (SWOG9008/INT0116), о котором Юго-Западная онкологическая группа (SWOG) сообщила в 2001 году, стало знаковым клиническим исследованием химиорадиотерапии в лечении рака желудка.
Благодаря этому исследованию химиорадиотерапия стала стандартом лечения местно-прогрессирующего рака желудка в США. В 2005 году проспективное контролируемое исследование в Корее с использованием той же схемы химиорадиотерапии, что и INT0116, еще раз продемонстрировало, что химиорадиотерапия обеспечивает значительное преимущество в выживании для пациентов, перенесших радикальную операцию D2. преимущество в выживаемости для пациентов, подвергшихся радикальной операции D2. В настоящее время наиболее классической формой химиорадиотерапии при раке желудка является послеоперационная химиорадиотерапия, и о ней сообщается в большем количестве исследований.
I. Варианты послеоперационного химиорадиотерапевтического лечения
1. флуороурацил плюс формилтетрагидрофолат в сочетании с региональной радиотерапией: исследование INT0116 и большое одногрупповое проспективное контролируемое исследование в Корее показали, что химиорадиотерапия значительно улучшила долгосрочную выживаемость больных раком желудка, перенесших радикальную резекцию D0, D1 и D2 (резекция R0), соответственно, по одному и тому же протоколу. Эта схема стала стандартом лечения местно-прогрессирующего рака желудка в США.
Пациенты в группе лечения получали 1 цикл внутривенной химиотерапии (флуороурацил плюс формилтетрагидрофолат) в месяц. В исследовании INT0116 90% пациентов подверглись радикальной операции D0 и D1, при этом 3-летняя общая выживаемость составила 50% и 41% (p=0,005) в группе послеоперационной химиолучевой терапии (281 пациент) и выживаемость без болезни 48% и 31% (p<0,001) в группе только хирургического лечения (275 пациентов), соответственно. Результаты анализа их 10-летнего наблюдения показали, что послеоперационная химиорадиотерапия неэффективна при диффузном раке желудка. В корейском исследовании 5-летняя общая выживаемость составила 57,1% и 51% (P=0,0198) в группе радикальной операции D2 с последующей химиорадиотерапией по сравнению с группой только операции D2. Показатели выживаемости без болезни составили 54,5% и 47,9%, соответственно (P=0,0161). В последние годы несколько клинических исследований радикальной операции D2 с последующей вышеупомянутой химиорадиотерапией показали, что она эффективна для снижения частоты местных рецидивов у больных раком желудка. Поэтому для пациентов с местно-прогрессирующим раком желудка после резекции R0 этот режим является первым выбором для послеоперационной химиорадиотерапии. 2. цисплатин плюс капецитабин в сочетании с региональной радиотерапией: Янсен и др. в Нидерландах провели несколько клинических испытаний I и II фазы для изучения максимально переносимой дозы радиотерапии в сочетании с цисплатином плюс капецитабин, двумя химиотерапевтическими препаратами, у пациентов с раком желудка после операции. В ходе испытаний 31 пациент с раком желудка в группе людей после радикальной операции D1 и D2 получил сначала 2 недели индукционной химиотерапии (капецитабин), затем 1-недельный интервал, а затем 5 последовательных недель химиорадиотерапии (цисплатин плюс капецитабин в сочетании с 45 Гр региональной радиотерапии). После медианного периода наблюдения 14,4 месяца 11 пациентов умерли и 20 пациентов остались живы с переносимой токсичностью химиотерапии. Продолжающееся клиническое исследование III фазы, исследование CRITICS, позволит продолжить изучение модификации оптимального режима дозирования препарата и выяснить его эффективность. Другое клиническое исследование III фазы, ARTIST, сравнит эффективность химиорадиотерапии (капецитабин плюс цисплатин в сочетании с радиотерапией) с химиотерапией (капецитабин плюс цисплатин) после радикальной операции D2, с 3-летней выживаемостью без болезни в качестве конечной точки исследования. 3. Капецитабин в комбинации с региональной радиотерапией: Jansen и др. из Нидерландов изучали схему химиорадиотерапии одноагентным капецитабином в комбинации с региональной радиотерапией после операции по поводу рака желудка: пациенты с раком желудка сначала получали индукционную химиотерапию (капецитабин) в течение 2 недель после операции, затем 1-недельный перерыв, а затем начинали 5-недельную схему химиорадиотерапии, состоящую из пероральных эскалационных доз капецитабина (650-1000 мг/м2 дважды в день, 5 дней в неделю) и 45 мг/м2 цисплатина. , 5 дней в неделю) и 45 Гр региональной радиотерапии: результаты показали, что самая высокая доза капецитабина в исследовании была безопасной и хорошо переносимой у пациентов с послеоперационным раком желудка. Кроме того, Dikken et al. выбрали эту схему в качестве одного из вариантов лечения в группе послеоперационной химиорадиотерапии после сравнения исследований послеоперационной химиорадиотерапии с послеоперационной химиотерапией при раке желудка. Окончательная эффективность этой схемы должна быть оценена в дальнейших клинических исследованиях III фазы. 4. послеоперационный режим ECF (эпирубицин, цисплатин и флуороурацил) плюс региональная лучевая терапия: После того, как в 2006 году было проведено исследование MAGIC, химиотерапия по режиму ECF стала первой линией лечения рака желудка в Европе. Австралийский ученый Леонг и др. недавно сообщили о результатах исследования, в котором они отобрали 54 пациента с местно-прогрессирующим раком желудка T3, T4 или N+, которым было проведено три курса послеоперационной химиотерапии по режиму ECF с радиотерапией 45 Гр и синхронной внутривенной химиотерапией флуороурацилом между 1 и 2 курсами, и общая выживаемость пациентов составила 61,6% через 3 года после операции. Начато клиническое исследование III фазы для сравнения этой схемы с комбинированной схемой INT0116. 5. послеоперационный флуороурацил в сочетании с радиотерапией всего живота (WAI): в одноручном неконтролируемом исследовании Baeza et al. 52 пациента с поражением лимфатических узлов или плазматических мембран рака желудка были отобраны для послеоперационной химиолучевой терапии и получили 21 Гр радиотерапии всего живота и 24 Гр ударной радиотерапии на ложе опухоли, с внутривенным введением флуороурацила 5 раз в неделю в течение 1 и 5 недель радиотерапии [450-500 мг? мг?(м2)-1?д-1] или непрерывная внутривенная инфузия флуороурацила [200-300 мг?(м2)-1?д-1] во время радиотерапии; Результаты показали, что общая выживаемость пациентов через 5 лет после операции составила 54%. Высокий показатель долгосрочной выживаемости в этом исследовании дает нам ориентир для поиска оптимальной послеоперационной адъювантной химиорадиотерапии для больных раком желудка. II. Схема предоперационной химиорадиотерапии Предоперационная химиорадиотерапия является новым вариантом химиорадиотерапии в последние годы. Более 50% пациентов с прогрессирующим раком желудка не могут быть подвергнуты хирургической резекции при R0 и поэтому не подходят для послеоперационной химиолучевой терапии. По сравнению с послеоперационной химиорадиотерапией, пациенты, не перенесшие операцию, лучше переносят неблагоприятные последствия химиорадиотерапии. В то же время, предоперационная химиорадиотерапия не только уменьшает стадию опухоли и дает возможность провести операцию R0, но и помогает снизить частоту рецидивов опухоли и улучшить долгосрочную выживаемость пациентов. Кроме того, анатомия пациентов с раком желудка не была изменена до операции, что позволяет более точно локализовать область радиотерапии при предоперационной химиорадиотерапии. В заключение следует отметить, что стратегия предоперационной химиолучевой терапии для лечения прогрессирующего рака желудка является весьма перспективным направлением исследований, но из-за отсутствия результатов крупномасштабных клинических испытаний III фазы лучший протокол лечения еще предстоит изучить в дальнейших рандомизированных клинических исследованиях. 1. фторурацил, формилтетрагидрофолат и цисплатин в индукции плюс цисплатин и этопозид в сочетании с региональной радиотерапией: Stahl et al. сравнили эффективность 119 пациентов с местнораспространенной аденокарциномой желудочно-пищеводного перехода, получавших предоперационную химиотерапию и предоперационную химиорадиотерапию, соответственно, в клиническом рандомизированном контролируемом исследовании III фазы. В ходе исследования группа химиорадиотерапии прошла 12 недель предоперационной индукционной химиотерапии (флуороурацил, формилтетрагидрофолат и цисплатин), а затем 3 недели химиорадиотерапии, включая внутривенную химиотерапию (цисплатин и этопозид) и 30 Гр региональной радиотерапии. Операция через 3-4 недели после окончания химиорадиотерапии: результаты исследования показали, что при аденокарциноме желудочно-пищеводного перехода, в группе предоперационной химиорадиотерапии по сравнению с группой предоперационной химиотерапии. Показатели полной патологической ремиссии составили 15,6% и 2,0% (P=0,03), а 3-летней выживаемости - 47,4% и 27,7% (P=0,07) для двух групп, соответственно. Таким образом, данное исследование обеспечивает доказательную базу для применения химиорадиотерапии у пациентов с аденокарциномой гастроэзофагеального перехода. Однако оптимальный режим дозирования еще предстоит изучить. 2. индукционная химиотерапия флуороурацилом, цисплатином и паклитакселом плюс флуороурацил и паклитаксел в сочетании с региональной радиотерапией: В одногрупповом неконтролируемом клиническом исследовании Ajani et al., специалистов по раку желудка из онкологического центра MD Anderson, Техас, США, 41 пациент с местно-резектабельным раком желудка получил предоперационную химиорадиотерапию на основе паклитаксела со схемой, состоящей из одного-двух курсов индукционной химиотерапии (флуороурацил, цисплатин и паклитаксел). и 5 недель химиорадиотерапии (45 Гр радиотерапии плюс флуороурацил и паклитаксел); в конечном итоге 40 пациентам (98%) была проведена операция, и 32 (78%) пациентам была выполнена резекция R0; частота полной патологической ремиссии составила 20%, а частота частичной ремиссии - 15%; после среднего периода наблюдения 36 месяцев 28 пациентов (68%) были живы. 3. индукция флуороурацилом, формилтетрагидрофолатом и цисплатином плюс флуороурацил в сочетании с региональной радиотерапией: В одногрупповом клиническом исследовании Ajani и др. 33 пациента с ограниченным раком желудка были отобраны для получения от одного до двух курсов индукционной химиотерапии (флуороурацил плюс формилтетрагидрофолат плюс цисплатин) перед операцией, затем пять недель химиорадиотерапии, включая 45 Гр региональной радиотерапии и одновременную внутривенную химиотерапию флуороурацилом, с курсом Результаты показали, что 28 пациентов (85%) были прооперированы, 23 из них получили резекцию R0, а процент полной патологической ремиссии составил 30%. Частота частичной патологической ремиссии составила 24%, а 2-летняя выживаемость - 54%. 4. индукция флуороурацилом и цисплатином плюс флуороурацил и паклитаксел в сочетании с региональной радиотерапией: многоцентровое клиническое исследование II фазы, проведенное Ajani и др. оценивало эффективность предоперационной химиорадиотерапии рака желудка на основе четырех химиотерапевтических средств: флуороурацила, фолиновой кислоты, цисплатина и паклитаксела. В исследовании 43 пациента с раком желудка получили от одного до двух курсов индукционной химиотерапии (флуороурацил и цисплатин) с последующей последовательной химиорадиотерапией (45 Гр региональной радиотерапии плюс флуороурацил и внутривенная химиотерапия на основе паклитаксела) перед операцией; в конечном итоге 36 пациентам (83%) была проведена операция, 27 (63%) - резекция R0, при этом частота полной патологической ремиссии составила 26%, а медиана выживаемости всех пациентов составила 23,2 месяца. III. Химиорадиотерапия в сочетании с интраоперационной радиотерапией Интраоперационная радиотерапия, т.е. радиотерапия на область, определенную для радиотерапии во время операции. В отличие от внешней лучевой терапии, интраоперационная лучевая терапия под прямым зрением позволяет пациенту получить меньшую площадь радиотерапии, увеличивая дозу на опухоль, а органы, ограничивающие дозу и не нуждающиеся в облучении, могут быть удалены от зоны радиотерапии. Интраоперационная радиотерапия при раке желудка в большинстве случаев сочетается с послеоперационной наружной лучевой терапией, в основном для пациентов с высоким риском местного рецидива опухоли. Однако проведение интраоперационной радиотерапии требует наличия операционной, оснащенной мобильным радиотерапевтическим оборудованием; в то же время сложность операционного процесса и длительное время операции делают клинические исследования этого метода лечения в настоящее время относительно ограниченными. 1. интраоперационная радиотерапия плюс послеоперационная флуороурацил, цисплатин, доцетаксел и формилтетрагидрофолат в сочетании с региональной радиотерапией: Fu et al. сравнили разницу в эффективности между интраоперационной радиотерапией в сочетании с послеоперационной химиолучевой терапией (46 случаев) и только послеоперационной химиолучевой терапией (51 случай) у 94 пациентов с местнораспространенным раком желудка, которые получали 12-15 Гр интраоперационной радиотерапии после завершения гастрэктомии и иссечения лимфатических узлов во время радикальной операции D2 и до реконструкции желудочно-кишечного тракта. Первые получили 12-15 Гр интраоперационной радиотерапии и 39,6 Гр послеоперационной радиотерапии с одновременной химиотерапией (флуороурацил, цисплатин, доцетаксел и формилтетрагидрофолат) после завершения химиорадиотерапии и 4-6 дополнительных курсов химиотерапии (флуороурацил, цисплатин, доцетаксел и формилтетрагидрофолат): результаты показали, что добавление интраоперационной радиотерапии значительно улучшило показатели контроля местных рецидивов опухоли у пациентов с раком желудка, леченных радикальной операцией D2 в сочетании с послеоперационной химиорадиотерапией. частота контроля местных рецидивов опухоли (медиана наблюдения 24 месяца, 77% против 63%, P=0,05). 2. предоперационный флуороурацил в сочетании с региональной радиотерапией плюс интраоперационная радиотерапия: в одноручном клиническом исследовании Lowy и др. 23 пациента с местнопрогрессирующим раком желудка. После предоперационной химиорадиотерапии на основе фторурацила (в течение 5 недель, включая 45 Гр радиотерапии плюс одновременную внутривенную химиотерапию фторурацилом) 19 пациентам (83%) была проведена радикальная операция D2 с интраоперационной радиотерапией, из них 18 пациентам была выполнена резекция R0; после операции 2 (11%) достигли полной патологической ремиссии и 12 (63%) - явной частичной патологической ремиссии. 3. предоперационная химиотерапия (флуороурацил, формилтетрагидрофолат, адриамицин и цисплатин) плюс интраоперационная радиотерапия плюс послеоперационная региональная радиотерапия: Weese et al. исследовали терапевтическую эффективность предоперационной химиотерапии, последовательной интраоперационной радиотерапии, последовательной послеоперационной наружной лучевой терапии у пациентов с местно-прогрессирующим раком желудка. В ходе исследования 15 пациентов с местно-прогрессирующим раком желудка получили предоперационную химиотерапию (флуороурацил, формилтетрагидрофолат, адриамицин и цисплатин) в комбинации четырех препаратов, после чего была проведена операция, а пациенты, у которых во время операции были обнаружены трансмуральные опухоли или положительные лимфатические узлы, получили интраоперационную радиотерапию в дозе 10 Гр во время гастрэктомии, а затем в общей сложности 45 Гр внешнего облучения через четыре недели после операции, причем девять пациентов в итоге получили После медианного периода наблюдения в 27 месяцев, 10 пациентов (67%) оставались свободными от рецидивов к концу периода наблюдения. Результаты показывают, что этот протокол лечения не только уменьшает предоперационную стадию опухоли, но и снижает частоту местных рецидивов и продлевает долгосрочную выживаемость пациентов. IV. Перспективы исследований и перспективы В 2001 году были опубликованы результаты клинического исследования INT0116, что сделало метод адъювантного лечения химиорадиотерапии актуальной темой в исследованиях рака желудка. Что касается предоперационной химиолучевой терапии при раке желудка, то до сих пор не хватает результатов крупных клинических исследований III фазы, подтверждающих ее преимущество в долгосрочной выживаемости, и стратегия предоперационной химиолучевой терапии при прогрессирующем раке желудка остается весьма перспективным направлением исследований. Хотя рандомизированное контролируемое исследование III фазы, о котором сообщили Stahl и др. в 2009 году, было закрыто досрочно из-за медленного набора участников, окончательные результаты исследования все же поддержали использование химиорадиотерапии. химиорадиотерапии. Продолжающееся клиническое исследование III фазы, исследование ARTIST, сравнит разницу между послеоперационной химиорадиотерапией на основе капецитабина и цисплатина и химиотерапией при раке желудка с точки зрения выживаемости без болезни в течение 3 лет после радикальной операции D2. Кроме того, использование новых методов радиотерапии привело к более целенаправленному лечению рака желудка, а недавние исследования различных сенсибилизаторов радиотерапии направлены на поиск лучших комбинаций химиорадиотерапии. Например, лучевая терапия с модулированной интенсивностью (IMRT) - это новая революционная методика радиотерапии, появившаяся в последние годы. Она решила проблему неравномерности дозы излучения внутри опухоли при обычной 3D конформной радиотерапии, особенно для защиты чувствительных тканей, и IMRT в настоящее время является лучшим выбором для методов радиотерапии. Когортное исследование, проведенное немецким ученым Бода-Хеггеманном и др. показало, что IMRT в сочетании с химиотерапией Xelox имела лучшее преимущество в долгосрочной выживаемости по сравнению с обычной трехмерной конформной радиотерапией (3D-CRT) в сочетании с флуороурацилом и формилтетрагидрофолатом. В нескольких докладах было показано, что IMRT значительно снижает нефротоксичность, вызванную радиотерапией, по сравнению с 3D-CRT у пациентов, получающих химиолучевую терапию после хирургического лечения рака желудка. Что касается использования сенсибилизаторов для радиотерапии. В последних рекомендациях NCCN четко указано, что пациентам, получающим радиотерапию при раке желудка, необходимо дополнять ее радиосенсибилизаторами на основе флуороурацила. Более новые сенсибилизаторы радиотерапии, такие как доцетаксел, лютеолин, гефитиниб и азелопин, также показали свою эффективность в лечении больных раком желудка в различных исследованиях. Долгосрочная выживаемость пациентов с раком желудка является основным критерием для определения эффективности выбранного лечения. Несмотря на современные прорывы в исследованиях в области химиорадиотерапии, в мире все еще существует множество препятствий для использования схем химиорадиотерапии для адъювантного лечения местнораспространенного рака желудка, и даже в США большинство пациентов с местнораспространенным раком желудка все еще не получают химиорадиотерапию. лечение в штате Орегон, США. Даже после сообщения INT0116 в 2001 году, только 36,8% пациентов с местно-прогрессирующим раком желудка получали химиорадиотерапию. В заключение следует отметить, что химиорадиотерапия является адъювантным методом лечения рака желудка. Она может значительно улучшить долгосрочную выживаемость пациентов с резектабельным раком желудка, но оптимальная схема химиорадиотерапии еще требует дальнейшего изучения учеными в этой области. По мере развития будущих исследований химиорадиотерапия вступит в совершенно новую эру в лечении рака желудка!