Аннотация:Болезнь Паркинсона — хроническое прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, которым в нашей стране страдают около 17 тыс. пациентов. За последнее десятилетие возможности лечения и представления о болезни Паркинсона значительно изменились благодаря достижениям в области фармакологического и хирургического лечения болезни Паркинсона. Однако вопрос о том, как лечить болезнь Паркинсона системно и комплексно, по-прежнему требует изучения. Основываясь на современном состоянии лечения болезни Паркинсона в Китае и последних достижениях в области современного лечения болезни Паркинсона, в данной статье описываются современные стратегии и протоколы, которые целесообразно использовать для лечения болезни Паркинсона. Болезнь Паркинсона (БП) — неврологическое заболевание, часто встречающееся у людей среднего и пожилого возраста. Его патологической особенностью является дегенерация и гибель дофаминергических нейронов в нигростриатной системе среднего мозга, что приводит к снижению уровня дофаминовых нейротрансмиттеров в мозге и появлению таких клинических симптомов, как тремор покоя, мышечная ригидность и брадикинезия. Хотя причина заболевания до конца не ясна и излечения от него не существует, при разумном лечении пациенты могут сохранять работоспособность и способность к самообслуживанию в течение относительно длительного периода времени. В этой статье рассказывается о современном состоянии и ходе лечения БП. Во-первых, лекарственная терапия: 1. Принцип лекарственной терапии: лекарственная терапия БП относится к симптоматическому лечению, и на ранней стадии ее применения большинство побочных эффектов, пищеварительных симптомов являются наиболее распространенными, такими как тошнота, рвота и т.д. Поэтому при применении каждого анти-PD-препарата следует использовать подход «титрования»: то есть начинать с небольшой дозы, медленно увеличивать дозу, в переносимом побочными эффектами диапазоне доз, для достижения оптимальной терапевтической эффективности доза будет поддерживаться в процессе лечения. При этом «оптимальная эффективность» должна основываться на предполагаемых терапевтических целях конкретного пациента. Вообще говоря, существует три уровня терапевтических целей: ① Целью лечения молодых пациентов с БП на ранних стадиях является сохранение или восстановление трудоспособности, т.е. первая цель. Эти пациенты в основном находятся в I и II стадиях по классификации HoehnYahr; ② Минимальной целью лечения пациентов с БП средней и поздней стадии является сохранение или восстановление способности заботиться о себе, т.е. вторая цель. Эти пациенты в основном находятся в III стадии по классификации HoehnYahr; ③ Минимальной целью лечения пациентов с поздней стадией БП является облегчение боли и продление жизни, т.е. третья цель. Эти пациенты чаще всего находятся в IV и V стадиях по классификации HoehnYahr. 2. Лечение БП на ранних стадиях Разработка плана лечения БП зависит от следующих факторов: возраста, тяжести заболевания, финансовых возможностей пациента и его реакции на лекарственные препараты. Для недавно диагностированных пациентов с ранней стадией БП, если симптомы слабо выражены и не влияют на функции, можно не принимать лекарств и укреплять их функциональными упражнениями. По возможности следует принимать некоторые нейропротекторные средства. Хотя четкого нейропротекторного препарата для лечения БП не существует, гипотеза окислительного стресса все еще остается важной теоретической теорией этиологии БП, поэтому пациентам можно назначать антиоксидантные препараты, такие как витамин Е, коэнзим Q10 и т.д. Ингибитор моноаминоксидазы типа В (MAO-BI)-силагинин обладает теоретической потенциальной нейропротекторной пользой, в то же время он может улучшить симптомы БП и отсрочить применение леводопы, после постановки диагноза БП его также можно использовать для лечения БП. применение, которого может быть использовано после установления диагноза БП. Для пациентов с двигательной функцией в первую очередь необходимо определить, есть ли у пациента когнитивные нарушения; если да, то следует сразу применять леводопу; если когнитивные нарушения отсутствуют, то главным фактором, который следует учитывать, является возраст. Для пациентов моложе 65 лет в первую очередь могут быть рассмотрены препараты, не относящиеся к группе ДА: (1) Амантадин: этот препарат улучшил основные симптомы у большинства пациентов, и считается, что он оказывает определенное влияние на профилактику анизокории, что подходит для пациентов на ранней стадии или на всех стадиях. Однако его действие на тремор несколько хуже, а эффективность сохраняется в течение более короткого периода времени, примерно от нескольких месяцев до более чем 1 года. (2) Антихолинергические средства: обычно используется препарат Антан, который лучше влияет на тремор и поэтому больше подходит для пациентов с ранней стадией БП с преобладанием тремора. При применении этого препарата следует обращать внимание на возраст пациента и его когнитивные функции. Обычно его следует избегать у пациентов старше 65 лет или с когнитивными нарушениями. Если после проведения вышеуказанного лечения желаемая цель не достигнута или состояние пациента влияет на функцию, следует рассмотреть возможность применения следующих двух типов препаратов: (1) агонисты дофамина (ДА): хотя агонисты ДА не столь эффективны, как леводопа, благодаря способности этого типа препаратов отсрочивать применение леводопы и возможному наличию нейропротекторного эффекта их предпочитают использовать в лечении пациентов на ранних стадиях заболевания, особенно молодых пациентов с началом БП в возрасте до 40 лет. Однако благодаря способности отсрочивать применение леводопы и возможному нейропротективному эффекту в настоящее время их предпочитают использовать для лечения пациентов на ранних стадиях заболевания, особенно молодых, с началом заболевания до 40 лет. В Китае доступны такие агонисты ДА, как пирибедил (Tessuta), Creepa и Senforo. Пирибедил агонизирует D2/D3 ДА-рецепторы, а Тисудан является его препаратом с пролонгированным высвобождением, который более эффективен при треморе, а также улучшает ригидность и брадикинезию. Его можно принимать по 50 мг от одного до трех раз в день. Недостатком препарата являются более тяжелые побочные эффекты со стороны пищеварительного тракта, которые плохо переносятся некоторыми пациентами. Сенсенфло — недавно появившийся в Китае препарат, который более эффективен при треморе и обладает антидепрессивным действием. (2) Комбинированный препарат леводопы: этот вид препарата является наиболее эффективным и хорошо переносимым препаратом для лечения БП, и комбинированный препарат леводопы следует рассматривать, когда симптомы пациента влияют на повседневную жизнь и работу. Прием леводопы следует начинать с очень низкой дозы, например, с метилдопы по 1/4 таблетки три раза в день, а затем постепенно «титровать» ее до эффективной. На ранних стадиях обычно достаточно суточной дозы 300-450 мг комбинированной леводопы. Генерическая форма леводопы обладает быстрым действием и относительно недорога. Таблетки с контролируемым высвобождением имеют большую продолжительность действия и поэтому обеспечивают хороший контроль симптомов в ночное время. Фиксированное дозирование 3 или 4 раза в день лучше, чем пульсирующее дозирование. Что касается агонистов ДА-рецепторов и препаратов леводопы, то выбор первого зависит от состояния пациента. Для пациентов относительно молодого возраста и с легкой степенью тяжести заболевания можно рассматривать агонисты ДА, и наоборот — препараты леводопы. Если препарат сам по себе не эффективен, можно рассмотреть возможность применения комбинации препаратов, а не просто увеличить дозу одного препарата. Для пациентов старше 65 лет или с тяжелыми симптомами и явными функциональными нарушениями можно сразу использовать препарат леводопы, а затем, в зависимости от ситуации, рассмотреть возможность комбинированного применения агонистов ДА или других препаратов. 3. Средние и поздние сроки лечения БП: непрерывная дофаминергическая стимуляция (НДС) Вообще говоря, медовый период леводопы длится около 5 лет, после чего появляются такие осложнения, как двигательные флуктуации, анизокория и психические симптомы. В настоящее время считается, что побочные эффекты, связанные с моторными флуктуациями, обусловлены главным образом коротким периодом полураспада леводопы, который вызывает значительные колебания ее концентрации в крови и мозге. По мере прогрессирования заболевания нейроны продолжают дегенерировать, их буферная способность исчезает, что приводит к пульсирующей стимуляции дофаминовых рецепторов, вызывающей чрезмерно высокую или низкую активацию рецепторов, в результате чего возникают различные симптомы моторных флуктуаций. Поэтому предлагается терапевтическая стратегия CDS, которая является последним достижением в терапевтической концепции БП. CDS может быть достигнута следующими способами: 1. Изменение лекарственной формы леводопы, способа или пути введения: например, переход на препарат с пролонгированным высвобождением, увеличение частоты введения, непрерывная внутривенная инфузия, непрерывное энтеральное введение (имплантация дуоденальной или тощей трубки путем чрескожной гастростомии, внешнее подключение микронасоса, перфузия карбидопы/леводопы: 5/20 мг/мл коллоидной суспензии); 2. Выбор агонистов ДА-рецепторов с более длительным периодом полувыведения; 3. Апоацетические средства с более длительным периодом полувыведения. Агонист; 3, внутривенное или подкожное введение апоморфина; 4, применение ингибитора катехоламиновой кислород-сайт-метилтрансферазы (COMT): COMT является ферментом, разрушающим леводопу, и ингибирование его активности может стабилизировать лепестковую концентрацию леводопы, увеличить биодоступность и продолжительность действия леводопы, повысить прохождение леводопы через гематоэнцефалический барьер, избегая создания пиковых концентраций, вызывающих колебания симптомов. колебания симптомов. В настоящее время наиболее идеальным препаратом для достижения СРК является применение КОМТИ, а среди препаратов, представленных на рынке, можно отметить энтакапон (торговое название Кодан), который может значительно увеличить время «включения» и соответственно уменьшить время «выключения», причем его следует принимать одновременно с комбинированной леводопой, а при самостоятельном применении он неэффективен. Препарат следует принимать в сочетании с леводопой, самостоятельно он неэффективен. Из-за дороговизны Кодана многие пациенты не могут его себе позволить, поэтому для пациентов с моторными флуктуациями можно также использовать следующие соответствующие контрмеры. (1) Моторные флуктуации (Motorfluctuation) феномен окончания дозы (wear-off): этот феномен проявляется как сокращение продолжительности терапевтического эффекта леводопы, «утренняя скованность» — это феномен окончания дозы, возникающий ранним утром. Лечение: (1) Корректировка дозы леводопы: увеличение частоты приема леводопы; переход на препарат с контролируемым высвобождением леводопы или чередование с ним. (2) Ингибиторы ферментов: использование MAO-BI или COMTI для стабилизации концентрации леводопы в крови и ДА в головном мозге. (3) Добавление или увеличение дозы агонистов ДА-рецепторов. (4) Улучшение всасывания леводопы: снижение потребления белка и использование желудочно-кишечных стимуляторов, таких как мозаприд, для улучшения моторики желудочно-кишечного тракта. Феномен «включения-выключения»: колебания симптомов становятся более резкими и непредсказуемыми, обычно не связанными с временем приема препарата. Лечение: снижение дозы леводопы и увеличение дозы агонистов дофамина. Ксилокаин обладает двойным агонизмом на D1- и D2-рецепторах и может быть эффективен у некоторых пациентов. У других пациентов можно попробовать постоянное введение ДА-агонистов. Эффективны ректальное введение леводопы и постоянное подкожное введение апоморфина. Замораживание: Это преходящая трудность в инициировании движения. Этот феномен плохо сказывается на эффекте препарата, его можно устранить с помощью тренировки походки. (2) Дискинезия (дискинезия) Дискинезия часто проявляется в виде непроизвольных или хореографических движений туловища и конечностей или нарушений мышечного тонуса и бывает следующих трех типов: ① Дискинезия пиковой дозы или дискинезия — наиболее распространенная форма дискинезии, лечение: переход на лекарственные формы с пролонгированным высвобождением; или снижение дозы леводопы и увеличение кратности ее приема; увеличение количества агонистов дофаминовых рецепторов; добавление КОМТИ. Лица с выраженной анизокорией даже при использовании небольших доз леводопы могут лечиться только агонистами дофамина. Если вышеперечисленные методы лечения неэффективны, то для контроля гиперактивности в пик-фазе можно использовать небольшое количество антипсихотических препаратов, например клозапина. (ii) Внефазовая анизокория или дистония: возникает, когда эффект каждой дозы леводопы ослабевает, и чаще всего проявляется судорогами ног и стоп. Для пациентов, у которых дистония проявляется ночью или ранним утром, перед сном можно добавить препарат леводопы с контролируемым высвобождением или агонист дофамина; при утренней дистонии можно также принять дозу метилдопы сразу после пробуждения ранним утром (лучше всего водорастворимые таблетки — метилдопа фаст); если дистония проявляется в основном днем, то лучше эффект от применения агонистов дофамина длительного действия — ксилокаина. Хорошо. Местное введение ботулотоксина более эффективно для снятия локальных болевых спазмов. Двухфазная дискинезия: две вышеуказанные дискинезии возникают у одного и того же пациента, с ними очень трудно справиться, в основном они наблюдаются у пациентов с более молодым возрастом начала заболевания, корректировка дозы препарата практически такая же, как и в предыдущем обсуждении. 4. Лечение немоторных расстройств: (1) Психиатрические симптомы: часто встречаются на поздних стадиях. Вначале это могут быть ночные кошмары, затем дезориентация, галлюцинации и бред. Оптимальным подходом является упрощение лечения, которое можно сократить в следующем порядке: антихолинергические препараты, амантадин, ингибиторы МАО-В, агонисты ДА-рецепторов, ингибиторы КОМТ, а также переход с препаратов с пролонгированным высвобождением на генерические препараты леводопы. В тяжелых случаях можно использовать неклассический антипсихотический препарат молиндон в дозе 5-10 мг на ночь. Можно рассмотреть возможность применения других препаратов, таких как клозапин, рисперидон и оланзапин, которые показали свою эффективность в купировании психотических симптомов. Клозапин обладает эффектом снижения гранулоцитов. Побочным эффектом клозапина является снижение гранулоцитов, поэтому при его применении необходимо контролировать количество лейкоцитов в крови. (2) Депрессия: встречается чаще, поэтому могут применяться такие препараты, как трициклический антидепрессант Дозепин или ингибиторы обратного захвата 5-HT (SSRIs). (3) Тревога и неспособность усидеть на месте: если тревога и неспособность усидеть на месте связаны со сменой фазы или низким уровнем леводопы, изменение дозы леводопы улучшит эти симптомы; если симптомы не зависят от БП, рассмотрите возможность испытания бензодиазепинов. (4) Бессонница: Существует два типа бессонницы, связанной с БП, о которых следует знать. Первый — когда симптомы БП плохо контролируются, что приводит к трудностям с засыпанием или ранним пробуждениям, которые можно контролировать, добавляя на ночь таблетки для отдыха с контролируемым высвобождением или ксилазин. Другая ситуация вызвана передозировкой препаратов против БП. Можно отменить антихолинергические препараты и амантадин, уменьшить дозу агонистов дофамина, а при необходимости снизить дозу леводопы. Если вышеперечисленные методы лечения неэффективны, то для тех, кто испытывает трудности с засыпанием, можно использовать трициклические препараты, бензодиазепины и хлоралгидрат; для тех, кто рано просыпается в середине дня, — трициклические препараты или клонидин. Лучшим способом борьбы с избыточным дневным сном является улучшение ночного сна. Кроме того, лечение сигитонином, кофеином и метилфенидатом также может уменьшить перечисленные симптомы. Во-вторых, хирургическое лечение пациентов с ПД на средней и поздней стадиях, у многих пациентов неизбежно возникает неэффективность лекарств и серьезные осложнения, которые путем корректировки лекарств не могут быть устранены, в это время хорошим выбором будет соответствующее хирургическое вмешательство. Обезображивающая операция, представленная паллидумопластикой, в значительной степени исключена из-за ее низкой долгосрочной эффективности и возможности возникновения непредсказуемых осложнений, таких как нарушения глотания, речи и равновесия. Трансплантация же нейронных стволовых клеток в настоящее время находится в стадии эксперимента. На данном этапе новейшей разработкой в области лечения БП является глубокая стимуляция мозга (ГСМ), которая с помощью стереотаксической хирургии вживляет электроды в специальное место в мозге и посредством высокочастотной электростимуляции подавляет нейроны с аномальной электрической активностью, обеспечивая тем самым облегчение симптомов. Исследования, проведенные в нескольких клинических центрах, показали, что DBS субъядра таламуса (STN) не только улучшает все симптомы БП, включая симптомы средней линии, такие как «затрудненное начало движения» и «скованность», но и снижает дозу леводопы, а также положительно влияет на побочные эффекты, вызываемые леводопой, такие как анизокория. Он также позволяет снизить дозу леводопы и оказывает хорошее влияние на побочные эффекты, вызываемые леводопой, такие как анизокория и болевые спазмы. Однако после операции все равно следует придерживаться медикаментозного лечения и регулярно корректировать параметры электродной стимуляции, а для достижения лучшего терапевтического эффекта необходимо их сочетание. Показания к операции: ① типичный БП; леводопа была эффективна; ② после систематического медикаментозного лечения симптомы больше не поддаются контролю или появляются сопутствующие дискинезии, и корректировка препаратов не может улучшить ситуацию; ③ нет серьезных когнитивных и психических нарушений, а также тяжелой церебральной атрофии; ④ после установления диагноза лечение леводопой длится не менее 5 лет. Другие достижения Применение антагонистов аденозиновых A2A-рецепторов в лечении БП привлекает внимание. Антагонисты рецепторов аденозина А2А могут снижать активность непрямого стриато-паллидарного пути и облегчать симптомы БП. Истрадефиллин — новый антагонист рецепторов А2А, который может значительно сократить фазу «выключения» и продлить фазу «включения», хорошо переносится и безопасен. Он может использоваться в качестве монотерапии пациентов с БП на ранних стадиях, а также для лечения нейропсихиатрических симптомов, таких как тревога и депрессия у пациентов с БП, а также для устранения ригидности, вызванной приемом антипсихотиков, и улучшения двигательных навыков. Побочные эффекты препарата включают анизокорию, головокружение и тошноту. Расагилин — новый селективный необратимый ингибитор МАО-В, показавший эффективность в улучшении симптомов у пациентов как с ранней, так и с поздней стадией БП. Было показано, что расагилин обладает нейропротекторным действием.