Дата утверждения.
Дата пересмотра.
Капсулы Адефовир Инструкция
Пожалуйста, внимательно прочитайте инструкцию и используйте под руководством врача
Название препарата]
Общее название: капсулы Адефовир
Торговое название: Mingzheng®
Английское название: Adefovir Dipivoxil Capsules
Ханьюй пиньинь: Адефувэйчжи Цзяонанг
Ингредиенты]
Основным ингредиентом этого препарата является адефовир
Химическое название: [[2-(6-амино-9H-пурин-9-ил)этокси]метил]фосфоновая кислота бис(пивалоилоксиметил) эфир
Химическая структурная формула.
Молекулярная формула: C20H32N5O8P
Молекулярная масса: 501,47
Вспомогательные вещества.
Прежелатинизированный крахмал, сшитая карбоксиметилцеллюлоза натрия, лактоза, тальк, стеарат магния, гидроксипропилметилцеллюлоза полая капсула
Свойства
Содержимое данного продукта представляет собой белый или белоснежный порошок.
Показания к применению
Данный препарат показан для лечения взрослых пациентов с хроническим гепатитом В, имеющих признаки активной репликации вируса гепатита В со стойким повышением уровня сывороточных аминотрансфераз (АЛТ или АСТ) или активным гистологическим поражением печени при компенсированной функции печени.
Спецификация
10 мг
Дозировка]
Лечение пациентов данным препаратом должно проводиться под наблюдением врача, имеющего опыт лечения хронического гепатита В. Взрослые (18-65 лет)
Для пациентов с нормальной функцией почек рекомендуемая доза составляет 10 мг один раз в день, перорально до или после еды.
Это показание основано на результатах 48-недельного клинического исследования. Оптимальная продолжительность лечения не определена. Не превышайте рекомендуемую дозу. Связь между эффективностью лечения и долгосрочным клиническим прогнозом (например, гепатоцеллюлярная карцинома или декомпенсированный цирроз) не установлена.
Пациенты должны проходить регулярный мониторинг биохимических маркеров, вирусологических маркеров и сывороточных маркеров гепатита В не реже одного раза в 6 месяцев.
не реже одного раза в 6 месяцев.
Прекращение приема препарата может быть рассмотрено в следующих ситуациях
По опыту лечения ламивудином, HBeAg-положительные пациенты могут быть рассмотрены для прекращения лечения после сероконверсии HBeAg при использовании данного препарата и продолжения лечения в течение 6 месяцев с подтверждением эффективности с помощью анализов.
Для HBeAg-отрицательных пациентов рекомендуется длительное лечение до достижения сероконверсии HBsAg или потери эффективности. Необходимо взвесить преимущества и недостатки прекращения лечения. Пациент должен находиться под тщательным наблюдением опытного врача.
Прекращение приема препарата не рекомендуется пациентам с декомпенсированным заболеванием печени или цирротической декомпенсацией, возникшей во время курса лечения. Пациенты с почечной недостаточностью
Адефовир выводится почками, поэтому пациентам с почечной недостаточностью требуется корректировка интервала дозирования. Клиренс креатинина
Пациентам с клиренсом креатинина ≥ 50 мл/мин не требуется корректировка интервала дозирования. Подробные схемы корректировки интервалов дозирования у пациентов с клиренсом креатинина < 50 мл/мин представлены в таблице 1. Количество доз не должно превышать количество, рекомендованное в таблице (см. [Меры предосторожности] — Функция почек). Хотя фармакокинетические исследования включали пациентов с нарушением функции почек, эти рекомендации по корректировке интервала дозирования не были оценены на предмет безопасности и эффективности в клинических условиях. Поэтому клинические исходы у этих пациентов должны тщательно контролироваться. Исследования не проводились у пациентов с клиренсом креатинина менее 10 мл/мин. Поэтому режим дозирования отсутствует.
Таблица 1: Рекомендуемые режимы дозирования для пациентов с почечной недостаточностью
Клиренс креатинина (мл/мин) 30-4910-29 Пациенты на гемодиализе* Рекомендуемая доза
и интервал дозирования 10 мг
1 доза каждые 48 часов 10 мг
1 доза после диализа каждые 72 часа 10 мг
Каждые 7 дней *Рекомендуемый режим дозирования основан на результатах исследования 3 сеансов высокопоточного диализа в неделю.
Пациенты с печеночной недостаточностью
У пациентов с печеночной недостаточностью корректировка режима дозирования не требуется (см. раздел [Фармакокинетика] — Пациенты с печеночной недостаточностью).
Неблагоприятные реакции]
Отечественные клинические исследования
Исследование ADF30001 — это рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое 52-недельное исследование 480 китайских пациентов с HBeAg-положительным компенсированным хроническим гепатитом В для оценки эффективности и безопасности адефовира 10 мг у китайских пациентов. Следующие нежелательные явления были зарегистрированы по крайней мере в одном случае в исследуемой популяции в течение 52-недельного периода исследования и были оценены исследователем как связанные с приемом препарата: усталость, желудочно-кишечные реакции (дискомфорт в животе, боль в эпигастральной области, диарея, тошнота, желудочные расстройства), назофарингит, головокружение, сыпь, алопеция, печеночная боль, самопроизвольный аборт, бессонница, аномальные лабораторные анализы (повышение АЛТ, КФК и АЛП, нейтрофилов и нейтрофилов). лейкопения), при этом общая частота возникновения любого отдельного нежелательного явления составляла ≤2%. Наиболее распространенной была усталость. Единственным серьезным нежелательным явлением был один самопроизвольный выкидыш.
Нежелательные явления в виде обострения гепатита были зарегистрированы у пациентов, прекративших лечение адефовиром в соответствии с протоколом испытания, что согласуется с результатами, наблюдавшимися в более поздних международных клинических исследованиях.
Международные клинические исследования
Взрослые пациенты с компенсированным заболеванием печени
В исследованиях 437 и 438 пациенты получали адефовир 10 мг (n=294) или плацебо, соответственно.
(n=228) в течение 48 недель. В последующем исследовании в 438 случаях пациенты продолжали получать адефовир
Тип и степень побочных реакций после 48 недель были аналогичны первым 48 неделям, с небольшим увеличением частоты возникновения по сравнению с первыми 48 неделями.
Частота побочных реакций была одинаковой в группе лечения адефовиром 10 мг и группе лечения плацебо. Все связанные с лечением клинические нежелательные явления с частотой встречаемости ≥3% у пациентов в группе лечения перечислены в таблице 2 и сравниваются с группой плацебо.
Таблица 2
Из всех пациентов, получавших адефовир в исследованиях 437 и 438
Частота возникновения ≥ 3% связанных с лечением нежелательных явлений (класс 1-4) (0-48 недель) Адефовир 10 мг плацебо (n=294) (n=228) Недомогание 13% 14% Головная боль 9% 10% Боль в животе 9% 11% Тошнота 5% 8% Расстройство желудочно-кишечного тракта 4% 4% Диарея 3% 4% Диспепсия 3% 2%
Частота аномальных лабораторных результатов, наблюдаемых в группе лечения адефовиром 10 мг в этих исследованиях, была аналогична частоте в группе плацебо. Однако повышение уровня печеночных трансаминаз наблюдалось чаще в группе плацебо.
Частота встречаемости ≥1% всех классов 3 и
Аномальные лабораторные результаты 4-го класса суммированы в таблице 3.
Таблица 3
Частота встречаемости ≥1% всех лабораторных результатов Grade 3 и 4 у всех пациентов, получавших Adefovir 10mg в исследованиях 437 и 438
частота аномальных лабораторных результатов 3 и 4 степени (0-48 недель) Адефовир 10мг
Плацебо (n=294) (n=228) АЛТ (>5 раз выше нормы) 20% 41% гематурия (≥3+) 11% 10% АСТ (>5 раз выше нормы) 8% 23% креатинкиназа (>4 раз выше нормы) 7% 7% амилаза (>2 раз выше нормы) 4% 4% гликозурия (≥3+) 1% 3%
В исследованиях 437 и 438 пациенты получали адефовир 10 мг и плацебо в течение 48 недель соответственно. Среди пациентов с хорошей функцией почек повышение сывороточного креатинина на ≥0,3 мг/дл от исходных значений наблюдалось у 4% и 2% пациентов в группах лечения и контроля, соответственно, на 48 неделе. Ни у одного пациента не было повышения сывороточного креатинина на ≥0,5 мг/дл от исходных значений на 48 неделе. На 96 неделе 10% и 2% пациентов, принимавших адефовир, соответственно, имели повышение сывороточного креатинина на ≥0,5 мг/дл от исходных значений по результатам анализа по методу Каплана-Мейера. у пациентов наблюдалось повышение креатинина сыворотки крови на ≥0,3 мг/дл и ≥0,5 мг/дл по сравнению с исходным уровнем (после 48-й недели плацебо-контроль отсутствовал). Из 492 пациентов повышение сывороточного креатинина на ≥0,3 мг/дл от исходного уровня произошло у 29 пациентов, из которых у 20 произошло снижение значений сывороточного креатинина (повышение на ≤0,2 мг/дл от исходного уровня) после продолжения лечения, у 8 осталось неизменным и у 1 снизилось после прекращения лечения.
Повышение уровня креатинина в сыворотке крови наблюдалось в двух длительных открытых клинических исследованиях.
Из 125 HBeAg-негативных пациентов (получавших лечение в течение 226 недель) у четырех пациентов было подтверждено повышение креатинина сыворотки крови не менее чем на 0,5 мг/дл по сравнению с исходным уровнем, а один пациент вышел из исследования из-за повышения концентрации креатинина сыворотки крови. Ни у одного пациента не было подтвержденного уровня фосфора в сыворотке крови <2,0 мг/дл.
Из 65 HBeAg-положительных пациентов (получавших лечение в течение 234 недель) у 6 пациентов было подтверждено повышение креатинина сыворотки крови не менее чем на 0,5 мг/дл по сравнению с исходным уровнем, 2 из которых выбыли из исследования из-за повышения концентрации креатинина сыворотки крови. У 2 пациентов был подтвержден уровень фосфора сыворотки крови <2,0 мг/дл, в результате чего они не выбыли из исследования.
Клинические и лабораторные признаки обострения гепатита наблюдались после прекращения лечения адефовиром 10 мг. Пациенты наблюдались в течение 6 месяцев после прекращения приема препарата, и частота повышения АЛТ после прекращения приема препарата была выше в группе лечения адефовиром 10 мг, чем в группе плацебо. Восстановление АЛТ после прекращения приема препарата обычно было самоограничивающимся, и не было доказано связи с клинически или лабораторно подтвержденным декомпенсированным заболеванием печени.
Пациенты с особым риском
В открытом исследовании пациенты с хроническим гепатитом В до (n=226) и после (n=241) трансплантации печени с клиническими признаками резистентности к ламивудину получали лечение адефовиром до 203 недель, с медианой продолжительности 51 и 99 недель соответственно. Большинство из этих пациентов имели ту или иную степень основной почечной недостаточности или имели другие факторы риска развития почечной недостаточности в период лечения. По результатам анализа по методу Kaplan-Meier estimator, креатинин сыворотки крови увеличился на ≥0,3 и ≥0,5 мг/дл от исходного уровня у 26% и 16% пациентов на 48 неделе лечения, соответственно, а по результатам анализа по методу Kaplan-Meier estimator, снижение фосфора сыворотки крови наблюдалось у 4% и 6% пациентов на 48 и 96 неделе лечения, соответственно. Однако степень влияния адефовира на изменения сывороточного креатинина и сывороточного фосфора трудно оценить из-за сосуществования многочисленных факторов риска почечной недостаточности у этих пациентов.
Изменения креатинина сыворотки крови наблюдались у пациентов до и после трансплантации печени с факторами риска нарушения функции почек, включая комбинированное применение циклоспорина и такролимуса, основную почечную недостаточность, гипертонию, диабет и при трансплантации. Прием адефовира был прекращен у 4% (19/467) пациентов до и после трансплантации печени из-за почечных явлений.
Общие нежелательные явления (частота возникновения >1%) у пациентов до и после трансплантации печени, получающих адефовир, включают в себя
Системные: недомогание
Неврологические: головная боль
Пищеварительная система: тошнота, боль в животе, рвота, диарея Метаболизм и питание: гипофосфатемия
Кожа и подкожные ткани: зуд, сыпь
Мочеполовая система: повышение креатинина (очень часто: частота встречаемости >10%), нарушение функции почек, почечная недостаточность Постмаркетинговые данные
В дополнение к побочным реакциям, о которых сообщалось в клинических исследованиях, после выхода адефовира на рынок были получены сообщения о следующих возможных побочных реакциях. Частота этих нежелательных явлений не была оценена, поскольку сообщения о них поступили добровольно и от неизвестного числа людей.
Метаболические и пищевые аномалии: гипофосфатемия
Аномалии мышц и соединительной ткани: остеохондроз (проявляется болью в костях и иногда переломами) и миопатия, обе связаны с поражением проксимальных трубчатых костей.
Нарушения в работе пищеварительной системы: панкреатит
Аномалии почек и мочевыделительной системы.
Почечная недостаточность, поражение проксимальных канальцев, синдром Фанкони
Противопоказания
Данный продукт противопоказан пациентам с известной гиперчувствительностью к адефовиру, адефовиру или любому из вспомогательных веществ в капсульных формулах адефовира.
[Меры предосторожности].
Предупреждения
1. Ухудшение гепатита после прекращения лечения. Сообщалось об острых обострениях гепатита у пациентов, прекративших лечение гепатита В (включая лечение адефовиром). Поэтому пациенты, прекратившие лечение адефовиром, должны в течение нескольких месяцев находиться под тщательным наблюдением за функцией печени, включая клинические проявления и лабораторные показатели. При необходимости следует возобновить лечение гепатита В.
2. Нефротоксичность. Нефротоксичность является ограниченной по дозе токсичностью при лечении адефовиром, особенно у пациентов с ВИЧ-инфекцией
(60 и 120 мг ежедневно) и при более высоких дозах у пациентов с хроническим гепатитом В (30 мг ежедневно), нефротоксичность характеризуется замедленным прогрессирующим повышением креатинина сыворотки и снижением фосфора сыворотки. Длительный прием адефовира (10 мг ежедневно) может привести к отсроченной нефротоксичности. Однако особенно высока вероятность возникновения почечной недостаточности у пациентов, которые сами имеют факторы риска почечной недостаточности, имеют почечную недостаточность в основе или используют препараты, влияющие на функцию почек (например, циклоспорин, такролимус, аминогликозиды, ванкомицин и нестероидные противовоспалительные препараты).
Функцию почек и фосфор крови необходимо контролировать у всех пациентов, принимающих адефовир, особенно у тех, у кого уже имеется почечная недостаточность или другие факторы риска. Корректировка дозы может потребоваться пациентам, у которых развивается почечная недостаточность на базальном или терапевтическом уровне (см. [ДОЗА]). Следует тщательно оценить риски и преимущества лечения адефовиром перед прекращением приема адефовира у пациентов, у которых на фоне лечения развивается нефротоксичность.
3. устойчивость к ВИЧ. Перед началом терапии адефовиром все пациенты должны пройти мониторинг на наличие антител к ВИЧ. У пациентов с хроническим гепатитом В, коинфицированных ВИЧ (ВИЧ-инфекция не диагностирована или не лечится), применение терапии против гепатита В с анти-ВИЧ активностью, такой как адефовир, может вызвать резистентность ВИЧ. Не было доказано, что адефовир подавляет РНК ВИЧ у пациентов. Однако информация о применении адефовира для лечения пациентов с хроническим гепатитом В, имеющих коинфекцию с ВИЧ, ограничена.
4. молочнокислый ацидоз/тяжелая гепатомегалия со стеатозом. При применении нуклеозидных аналогов отдельно или в комбинации с антиретровирусной терапией сообщалось о тяжелой гепатомегалии с молочнокислым ацидозом и стеатозом печени, включая смертельные случаи.
Большинство этих случаев было у женщин. Ожирение и хроническое воздействие нуклеозидов могут быть факторами риска. Нуклеозидные аналоги следует применять с особой осторожностью у пациентов с заболеваниями печени, имеющих известные факторы риска; однако сообщалось о случаях применения у пациентов без известных факторов риска. Лечение адефовиром следует прекратить, если у пациентов развивается молочнокислый ацидоз или значительная гепатотоксичность (которая может включать гепатомегалию и стеатоз, даже без значительного повышения трансаминаз).
Меры предосторожности
Не следует допускать, чтобы используемая доза превышала рекомендуемую. Продолжительность лечения
Оптимальный курс лечения не установлен. Функция почек
Длительное лечение адефовиром 10 мг имеет низкий общий риск развития почечной недостаточности после дозирования у пациентов с хорошей функцией почек; оно может вызвать почечную недостаточность у пациентов с факторами риска почечной недостаточности per se, основной почечной недостаточностью или при использовании лекарств, влияющих на функцию почек (например, циклоспорина, такролимуса, аминогликозидов, ванкомицина и нестероидных противовоспалительных препаратов). Перед началом приема адефовира всем пациентам рекомендуется проверить клиренс креатинина.
Важно, чтобы во время лечения адефовиром у всех пациентов контролировалась функция почек и фосфор крови. Мониторинг рекомендуется проводить каждые четыре недели в течение первого года приема препарата, а в дальнейшем его можно проводить каждые три месяца. Для пациентов с факторами риска развития почечной недостаточности или с историей почечной недостаточности рекомендуется более частый мониторинг.
Поскольку адефовир выводится почками, скорректируйте режим дозирования для пациентов с клиренсом креатинина <50 мл/мин (см. [Дозировка]). Пациенты с болезнью почек в конечной стадии (ESRD), получающие лечение другими формами диализа, кроме гемодиализа (например, амбулаторный перитонеальный диализ), не изучались.
Клинические исследования выявили повышение сывороточного креатинина и/или снижение сывороточного фосфора у пациентов, получавших адефовир в дозах, в 3-12 раз превышающих рекомендуемую дозу 10 мг для лечения хронического гепатита В.
Изменения креатинина в сыворотке крови также были обнаружены у пациентов после трансплантации печени. Эти изменения обычно носят легкий или умеренный характер и наблюдаются у пациентов с многочисленными факторами риска изменения функции почек (см. [ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ]).
Адефовир не был клинически оценен у пациентов, получающих сопутствующие нефротоксичные препараты или препараты, секретируемые через один и тот же почечный транспортный белок (человеческий органический анионный транспортный белок 1 [hOAT1]).
Следует соблюдать осторожность при сочетании 10 мг адефовира с препаратами, активно выделяющимися через почечные канальцы, поскольку такие комбинации могут вызвать повышение сывороточных концентраций адефовира или комбинированного препарата из-за конкуренции за один и тот же путь выведения (см. [Лекарственное взаимодействие]).
Функция печени
Сообщалось об острых обострениях гепатита у пациентов, прекративших лечение гепатита В (включая лечение адефовиром). Поэтому важно регулярно контролировать функцию печени в течение как минимум нескольких месяцев у пациентов, прекративших лечение адефовиром. При необходимости следует возобновить лечение гепатита В.
В зарубежных клинических исследованиях обострения гепатита возникали примерно у 25% пациентов после прекращения терапии адефовиром
(АЛТ ≥ 10 раз превышает верхнюю границу нормы). Большинство этих событий произошло в течение 12 недель после прекращения лечения. У этих пациентов, у которых развилось обострение гепатита, обычно не было сероконверсии HBeAg, наблюдалось повышение АЛТ и возобновление вирусной репликации. В исследованиях HBeAg-положительных и HBeAg-отрицательных пациентов с компенсированной функцией печени обострения гепатита обычно не сопровождались началом печеночной декомпенсации. Однако у пациентов с прогрессирующим заболеванием печени или циррозом печени может быть повышен риск печеночной декомпенсации. Несмотря на то, что большинство случаев, по-видимому, проходят самостоятельно или проходят после возобновления лечения, сообщалось о тяжелых случаях обострения гепатита, включая отдельные случаи смерти. Поэтому важно, чтобы пациенты находились под тщательным наблюдением после прекращения лечения.
У пациентов, получавших лечение нуклеозидными аналогами, отмечались случаи молочнокислого ацидоза (без гипоксемии), обычно связанного с печеночным стеатозом и тяжелой гепатомегалией, включая отдельные смертельные случаи. Лечение нуклеозидными аналогами следует прекратить при быстром повышении уровня трансаминаз, прогрессирующей гепатомегалии или необъяснимом метаболическом молочнокислом ацидозе. Следует соблюдать осторожность при применении нуклеозидных аналогов у пациентов с гепатомегалией или другими известными факторами риска развития заболеваний печени (особенно у женщин с ожирением). За такими пациентами следует внимательно следить.
Коинфекция с ВИЧ
У пациентов с хронической коинфекцией гепатита В (ВИЧ-инфекция не диагностирована или не лечится), лечение гепатита В с анти-ВИЧ активностью, например, адефовир (10 мг — рекомендуемая доза для лечения гепатита В, более высокие дозы могут иметь анти-ВИЧ активность).
), что может сделать ВИЧ устойчивым. У пациентов с коинфекцией ВИЧ уровень РНК ВИЧ должен контролироваться с помощью эффективной противовирусной терапии (< 400 копий/мл) до начала лечения HBV-инфекции адефовиром 10 мг. Не было доказано, что адефовир 10 мг подавляет РНК ВИЧ у пациентов, однако имеется ограниченная информация о применении адефовира в лечении пациентов с хроническим гепатитом В с коинфекцией ВИЧ.
Другое
Безопасность и эффективность данного препарата у детей и подростков младше 18 лет и у пожилых людей старше 65 лет неизвестны.
Пациентов следует предупредить, что лечение адефовиром не снижает риск передачи вируса гепатита В другим людям, поэтому по-прежнему необходимы соответствующие меры защиты.
Пивалиновая кислота является продуктом метаболизма адефовира до адефовира в организме и выводится почками в сочетании со свободным карнозином. Поэтому адефовир следует применять с осторожностью у пациентов с известным врожденным дефицитом карнитина. Клиническое значение связывания с карнитином неизвестно. Эффекты сочетания адефовира с препаратами, снижающими уровень карнозина, такими как вальпроевая кислота или другие препараты, высвобождающие пивалиновую кислоту, не изучались. Этот препарат 10 мг один раз в день для лечения хронического
В клинических исследованиях HBV-инфекции изменения уровня карнитина в сыворотке крови были сходными у пациентов в группах лечения и плацебо. Поэтому пациентам не требуется регулярный прием левокарнитина или контроль уровня карнитина в сыворотке крови во время лечения адефовиром 10 мг один раз в день.
Адефовир не следует использовать в комбинации с тенофовира дизопроксил фумаратом или препаратами, содержащими тенофовира дизопроксил фумарат, включая Труваду (комбинированные таблетки эмтрицитабин/тенофовира дизопроксил фумарат) и Атрипла (комбинированные таблетки эфавиренз/эмтрицитабин/тенофовира дизопроксил фумарат).
Влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами
Влияние адефовира на способность управлять автомобилем и работать с механизмами не изучалось. Негативное влияние адефовира на такую деятельность не может быть предположено на основании фармакологических свойств.
[Для беременных и кормящих женщин].
Фертильность
Исследования на животных показали, что адефовир не влияет на фертильность самцов и самок (см. [Фармакология и токсикология] — Доклинические данные по безопасности).
Беременность
Классификация беременности C
Информация о применении адефовира у беременных женщин недостаточна.
Исследования на животных с внутривенным введением адефовира показали репродуктивную токсичность (см. [Фармакология и токсикология] — Доклинические данные по безопасности). Исследования перорального применения адефовира на животных не выявили тератогенного или эмбриотоксического действия.
По возможности не следует применять адефовир у беременных женщин, а если это необходимо, следует взвесить преимущества и недостатки. Применение адефовира во время беременности следует рассматривать только в том случае, если потенциальная польза определенно превышает риск для плода.
Информация о влиянии адефовира на передачу ВГВ от матери к ребенку отсутствует. Поэтому следует придерживаться стандартной рекомендованной схемы иммунизации младенцев для профилактики инфекции ВГВ у новорожденных.
Поскольку потенциальный риск для развивающегося человеческого эмбриона неизвестен, женщинам детородного возраста, получающим адефовир, рекомендуется эффективная контрацепция.
Грудное вскармливание
Неизвестно, выделяется ли адефовир в грудное молоко человека. Поэтому матерям, принимающим адефовир, следует рекомендовать не кормить грудью своих младенцев.
Использование в педиатрии]
Эффективность и безопасность данного препарата у пациентов младше 18 лет неизвестна (см.
Меры предосторожности]
-Другое). Адефовир не следует применять у детей и подростков.
Гериатрическое использование
Эффективность и безопасность данного препарата у пожилых пациентов старше 65 лет неизвестна (см. [ ]).
(см. [Меры предосторожности] — Разное).
Следует соблюдать осторожность в отношении пожилых пациентов, принимающих данный препарат, из-за снижения сердечной и почечной функции, а также частоты сопутствующих заболеваний и одновременного применения других препаратов.
Чаще наблюдается сопутствующее применение других препаратов.
Лекарственное взаимодействие]
Адефовир быстро преобразуется в адефовир in vivo. В концентрациях, значительно превышающих те, которые наблюдаются в естественных условиях
(>4000 раз), адефовир не ингибирует ни один из следующих распространенных ферментов CYP450 человека.
CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4. Адефовир не является активным субстратом для этих ферментов. Однако неясно, способен ли адефовир индуцировать ферменты CYP450. Исходя из результатов экспериментов in vitro и почечного пути элиминации адефовира, маловероятно, что адефовир действует как ингибитор или субстрат для CYP450-опосредованных взаимодействий с другими препаратами.
Адефовир выводится через почки путем гломерулярной фильтрации и активной канальцевой секреции (см. [
Фармакокинетика]
-элиминация). За исключением ибупрофена, ламивудина, ацетаминофена, меперидина/сульфаметоксазола и тенофовира ДФ, действие адефовира не оценивалось.
За исключением ибупрофена, ламивудина, ацетаминофена, меперидина/сульфаметоксазола и тенофовира DF, лекарственные взаимодействия между 10 мг адефовира и другими препаратами, которые выделяются через почки или, как известно, влияют на функцию почек, не оценивались.
Сочетание 10 мг адефовира с другими препаратами, выделяющимися через почечные канальцы, или препаратами, изменяющими почечную канальцевую секрецию, может привести к повышению сывороточных концентраций адефовира или комбинированного препарата (см. [ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ] — Функция почек). 10 мг адефовира следует применять с осторожностью в сочетании с препаратами, активно выделяющимися через почечные канальцы, поскольку эти два препарата конкурируют за один и тот же путь выведения и могут вызвать повышение сывороточных концентраций адефовира или комбинированного препарата. концентрации в сыворотке крови. Если адефовир сочетается с почечновыделительными препаратами или другими препаратами, влияющими на функцию почек, пациенты должны находиться под тщательным наблюдением на предмет побочных явлений.
Адефовир не изменяет фармакокинетику ламивудина, метотрексата/сульфаметоксазола, ацетаминофена и ибупрофена. Когда адефовир 10 мг сочетался с ламивудином 100 мг, фармакокинетика обоих препаратов не изменялась.
Когда 10 мг адефовира назначались одновременно с ибупрофеном (800 мг, 3 раза в день), адефовир
Увеличились Cmax (на 33%), AUC (на 23%) и мочеотделение. Это увеличение, по-видимому, связано с увеличением пероральной биодоступности, а не со снижением почечного клиренса.
[Передозировка наркотиков].
Признаки и симптомы
Легкие или умеренные желудочно-кишечные реакции после приема высоких доз данного препарата (250 мг и 500 мг один раз в день, что в 25-50 раз превышает рекомендуемую дозу для лечения хронической HBV-инфекции) в течение 14 дней подряд у ВИЧ-положительных пациентов.
Лечение
Если произошла передозировка, необходимо наблюдение за пациентом для выявления признаков токсичности и, при необходимости, стандартная поддерживающая терапия.
Адефовир может очищаться с помощью гемодиализа, средний гемодиализный клиренс адефовира с поправкой на вес составляет 104 мл/мин. Исследования по очистке адефовира с помощью перитонеального диализа не проводились.
[Клиническое исследование].
HBeAg-положительный хронический гепатит В
Исследование 437 представляло собой рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование адефовира у HBeAg-положительных пациентов с хроническим гепатитом В. Эффективность и безопасность адефовира 10 мг оценивалась в трех группах: адефовир 10 мг, 30 мг и плацебо. Средний возраст пациентов составил 33 года. 74% пациентов были мужчинами, 59% — азиатами, 36% — белыми и 24% имели в анамнезе предшествующую терапию интерфероном. На исходном уровне
У пациентов средний общий балл индекса гистологической активности Knodell (HAI) составил 10, средний уровень ДНК HBV в сыворотке крови, измеренный с помощью мультиплексной цепной реакции, составил 8,36 log10.
копий/мл и средний уровень АЛТ в 2,3 раза выше верхней границы нормы.
HBeAg отрицательный (анти-HBe положительный / HBV DNA положительный) хронический гепатит B
Исследование 438 — рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование адефовира у HBeAg-отрицательных, анти-HBe положительных пациентов, в котором оценивалась эффективность и безопасность адефовира 10 мг. Средний возраст пациентов составил 46 лет. 83% пациентов были мужчинами, 66% — выходцами с Кавказа, 30% — азиатами, 41% имели в анамнезе предшествующую терапию интерфероном. На исходном уровне пациенты имели индекс гистологической активности Knodell
(HAI) на исходном уровне средний общий балл составил 10, средний уровень ДНК ВГВ в сыворотке крови, измеренный с помощью мультиплексного анализа энзимной цепной реакции, составил 7,08 log10.
копий/мл и средний уровень АЛТ в 2,3 раза выше верхней границы нормы.
Первичной конечной точкой эффективности в обоих исследованиях было гистологическое улучшение через 48 недель; результаты представлены в таблицах 4 и 5.
Таблица 4
Гистологический ответ на 48 неделе* Исследование 437 Исследование 438 Адефовир
10 мг плацебо Адефовир
10 мг плацебо (n=168) (n=161) (n=121) (n=57) Улучшение** 53%25%64%35% Без улучшения 37%67%29%63% Данные отсутствуют/невозможно оценить 10%7%7%2%* Намеренная к лечению популяция (пациенты, получившие ≥1 дозы исследуемого препарата) с поддающимися оценке исходными данными биопсии.
**Гистологическое улучшение определяется как снижение на ≥2 балла оценки некроза-воспаления по шкале Knodell и отсутствие ухудшения оценки фиброза по шкале Knodell.
Таблица 5
Изменение показателя фиброза по шкале Исхака через 48 недель
Количество случаев с адекватной информацией о контрольной биопсии Исследование 437 Исследование 438 Адефовир
10 мг плацебо Адефовир
10 мг плацебо (n=150) (n=146) (n=112) (n=55) Улучшение показателей фиброза по шкале Исхак* 34% 19% 34% 14% без изменений 55% 60% 62% 50% ухудшение 11% 21% 4% 36%* Изменение показателей фиброза по шкале Исхак ≥1 балла
Через 48 недель у пациентов, получавших адефовир, по сравнению с плацебо наблюдалось улучшение следующих показателей: изменение среднего уровня ДНК HBV в сыворотке крови (log10 копий/мл), нормализация АЛТ и сероконверсия HBeAg (Таблица 6).
Таблица 6
Изменение ДНК HBV в сыворотке крови, нормализация АЛТ и сероконверсия HBeAg в течение 48 недель Исследование 437 Исследование 438 Адефовир
10 мг плацебо Адефовир
10 мг плацебо (n=167) (n=171) (n=123) (n=61) ДНК ВГВ в сыворотке крови
Среднее ± стандартное отклонение изменений по сравнению с исходным уровнем
(log10 копий/мл) -3,57±1,64-0,98±1,32-3,65±1,14-1,32±1,25 Нормализация АЛТ 48% 16% 72% 29% HBeAg сероконверсия 12% 6%-*-** HBeAg сероконверсия не происходит у HBeAg отрицательных пациентов.
В исследованиях 437 и 438 HBeAg-положительные пациенты продолжали лечение адефовиром до 72 недель.
HBeAg-отрицательные пациенты получали лечение адефовиром в течение 144 недель, что привело к постоянному снижению среднего уровня ДНК HBV в сыворотке крови пациентов. В обоих исследованиях было выявлено увеличение доли пациентов с отрицательной ДНК HBV и нормализованной АЛТ. В исследовании 437 частота конверсии HBeAg и сероконверсии HBeAg также увеличилась у пациентов, получавших адефовир в течение 72 недель (таблицы 7 и 8).
Таблица 7
Показатели регрессии ДНК HBV, нормализации АЛТ и сероконверсии HBeAg на 24, 48 и 72 неделе — исследование 437
(Все пациенты в группе лечения 10 мг, n=309)* 24 недели 48 недель 72 недели Отрицательная сывороточная ДНК HBV методом ПЦР
(<400 копий/мл)14%26%46%ALT нормализованный 41%67%75%HBeAg сероконвертированный 13%23%44%HBeAg сероконвертированный 8%14%23%*Метод оценки Каплана-Мейера
Таблица 8
Изменение уровня ДНК HBV и АЛТ в сыворотке крови на 96-й и 144-й неделях и доля пациентов с отрицательной ДНК HBV и нормализованной АЛТ — исследование 438
(Пациенты в группе лечения 10 мг) Изменение медианы сывороточной ДНК HBV на 96 неделе (n=79) 144 неделе (n=67)
(log10 копий/мл) -3,47
(n=70)-3.63
(n=67) Отрицательная ДНК HBV методом ПЦР
(< 1000 копий/мл) 71%
(50/70) 79%
(53/67) Медиана изменения АЛТ
(IU/L)-59
(n=71)-54
(n=67) Доля нормализовавших АЛТ 73% (47/64)69% (43/62)
Пациенты до и после трансплантации печени
Исследование 435 было открытым, неконтролируемым исследованием, включавшим 324 пациента с хроническим гепатитом В с клиническими признаками резистентности к ламивудину, 128 из которых были до трансплантации печени и 196 после трансплантации печени. Средние исходные уровни ДНК HBV в сыворотке крови, измеренные с помощью мультиплексного анализа энзимной цепной реакции, составляли 7,4 и 8,2 log10 у пациентов до и после трансплантации печени, соответственно.
Средние исходные уровни АЛТ были в 1,8 раза и 2,1 раза выше верхней границы нормы, соответственно. Результаты этого исследования представлены в таблице 9. Величина снижения ДНК HBV в сыворотке крови с помощью адефовира у пациентов с резистентностью к ламивудину была одинаковой независимо от вариабельности полимутазы ДНК HBV у пациента на исходном уровне.
Клиническое значение этих результатов и их связь с гистологическим улучшением неясны.
Таблица 9
Эффективность пациентов до и после трансплантации через 48 недель Параметры эффективности До трансплантации печени После трансплантации печени (n=128) (n=196) Изменение ДНК HBV в сыворотке крови по сравнению с исходным уровнем
Среднее ± стандартное отклонение (log10
копии/мл)
-3.8±1.4
-4,1±1,6Коэффициент Чилда-Пью-Теркотта
Стабильный или улучшенный 92% * 96% переход к норме для следующих показателей:** АЛТ 76% 49% альбумин 81% 76% билирубин 50% 75% протромбиновое время 83% 20% * Профиль 24 недели
** Пациенты, у которых в знаменателе было аномальное значение на исходном уровне.
Пациенты с признаками клинической резистентности к ламивудину
В двойном слепом контролируемом исследовании 59 пациентов с хроническим гепатитом В, устойчивых к ламивудину, 48 недель монотерапии ламивудином, монотерапии адефовиром или адефовиром в сочетании с ламивудином показали снижение уровня ДНК HBV в сыворотке крови (среднее ± стандартное отклонение) по сравнению с исходным уровнем на 0,31 ± 0,93, 4,00 ± 1,41 и 3,46 ± ± 1,10 log10 копий/мл. Результаты были аналогичными при монотерапии адефовиром или при комбинированном лечении адефовиром с ламивудином. Клиническое значение этих изменений ДНК HBV не определено.
Сорок пациентов с HBeAg-положительным или отрицательным ламивудин-резистентным декомпенсированным хроническим гепатитом B, получавших лечение ламивудином 100 мг плюс 10 мг этого препарата в течение 52 недель, показали среднее снижение ДНК HBV в сыворотке крови на 4,6 log10
копий/мл. Функция печени также улучшилась после одного года лечения.
Устойчивость к лекарствам.
Данные клинических исследований.
В клинических исследованиях появилась монотерапия HBV, устойчивого к адефовиру.
В плацебо-контролируемом клиническом исследовании фазы 3 271 HBeAg-положительный или с пре-С регионом вариант, получавший в течение 48 недель
Лечение 10 мг адефовиром пациентов с хроническим гепатитом В, у которых изоляты HBV были генотипированы и фенотипированы. У пациентов не было обнаружено мутантных штаммов полимутазной ДНК HBV, ассоциированных с резистентностью к адефовиру, на исходном уровне и на 48 неделе, когда проводился генетический анализ.
Кумулятивная вероятность возникновения мутаций, связанных с резистентностью к адефовиру, у HBAeAg-негативных пациентов на сроках 96, 144, 192 и 240 недель составила 3%, 11%, 18% и 29% соответственно.
Медиана частоты возникновения мутаций, связанных с резистентностью к адефовиру, у HBAeAg-положительных пациентов после 135, 189 и 235 недель лечения составила
Заболеваемость составила 3%, 17% и 20% соответственно.
Адефовир плюс ламивудин в лечении пациентов, резистентных к ламивудину.
В открытом исследовании пациентов с клиническими признаками резистентности к ламивудину до и после трансплантации печени в течение 48 недель не наблюдалось никаких вариантов, связанных с резистентностью к адефовиру.
После 3 лет воздействия ни у одного пациента, получавшего адефовир и ламивудин, не возникло резистентности к адефовиру
Препарат не применялся ни у одного пациента, получавшего лечение адефовиром и ламивудином. Однако у четырех пациентов, прекративших прием ламивудина, во время монотерапии адефовиром развились мутации rtN236T, и у всех развился рецидив HBV в сыворотке крови.
Фармакология и токсикология
Фармакодинамический профиль
Механизм действия
Адефовир является ациклическим фосфорилированным нуклеозидным аналогом аденозинмонофосфата. Под действием клеточных киназ он фосфорилируется до активного метаболита — дифосфата адефовира. Адефовир дифосфат ингибирует полимутазу ДНК HBV (обратную транскриптазу) двумя способами: конкурируя с естественным субстратом дезоксиаденозинтрифосфатом, и вызывая удлинение и терминацию нити ДНК при интеграции в вирусную ДНК. Адефовир дифосфат имеет константу ингибирования (Ki) 0,1 мкМ против полимутазы ДНК ВГВ, но менее эффективен против полимутаз а и гамма ДНК человека со значениями Ki 1,18 мкМ и 0,97 мкМ соответственно.
Противовирусная активность
Адефовир подавлял 50% репликации вирусной ДНК in vitro (IC50) при концентрации от 0,2 до 2,5 мкМ, что было определено при трансфекции клеточных линий гепатоцеллюлярной опухоли человека с HBV. Адефовир в комбинации с ламивудином показал дополнительную анти-HBV активность in vitro.
Устойчивость к лекарствам
Долгосрочный (96-144 недели) генотипический анализ устойчивости у пациентов, получавших лечение адефовиром, но с выявляемой сывороточной ДНК HBV, выявил варианты rtN236T и rtA181V, связанные с устойчивостью к адефовиру. Исследования in vitro показали, что вариант rtN236T приводит к снижению чувствительности ВГВ к адефовиру от 4 до 14 раз, и что пациенты, у которых развился этот вариант
Вариант rtA181V привел к снижению восприимчивости к адефовиру in vitro в 2,5-3 раза, при этом уровень ДНК HBV в сыворотке крови восстановился у 2 из 3 пациентов, у которых развился этот вариант.
Перекрестная устойчивость
Рекомбинантные варианты HBV, содержащие мутации, связанные с устойчивостью к ламивудину (rtL_180M, rtM204I, rtM204V, rtL180M+rtM204V, rtV173L) в гене полимутазы ДНК HBV, чувствительны к адефовиру in vitro. Адефовир также показал анти-ВГВ эффект у пациентов с ламивудин-ассоциированным мутантным ВГВ, при этом среднее снижение ДНК ВГВ в сыворотке крови составило 4,3 log10 копий/мл. Варианты HBV, содержащие мутации мультимеразы ДНК (rtT128N и rtR153Q или rtW153Q, связанные с устойчивостью к иммуноглобулину гепатита В), были чувствительны к адефовиру in vitro. Штаммы ВГВ, экспрессирующие вариант rtN236T, связанный с устойчивостью к адефовиру, были в 2-3 раза менее чувствительны к ламивудину in vitro, но оставались чувствительными к ламивудину in vivo. Предварительные данные in vitro и данные пациентов свидетельствуют о том, что штаммы HBV варианта rtA181V, выражающие резистентность к адефовиру, в 3 раза менее восприимчивы к ламивудину in vitro.
Устойчивость к адефовиру приводит к возобновлению вирусной нагрузки, что усугубляет течение гепатита В, снижает функцию печени, приводит к печеночной недостаточности и потенциально смертельно опасно.
У пациентов с признаками резистентности к ламивудину (rtL180M, rtA181T и/или rtM2041/V)
или пациентам, ранее принимавшим ламивудин, для снижения риска резистентности адефовир следует назначать в комбинации с ламивудином, а не самостоятельно.
Для пациентов, получающих монотерапию адефовиром, для снижения риска резистентности следует рассмотреть возможность изменения схемы лечения, если уровень ДНК HBV в сыворотке крови постоянно превышает 1000 копий/мл.
Токсикологические исследования
Хроническая токсичность: В исследованиях на животных (мышах, крысах и обезьянах) тубулярная нефропатия, характеризующаяся гистологическими изменениями и/или повышением азота мочевины и креатинина сыворотки крови, была основной ограничивающей дозу токсической реакцией на адефовир. Нефротоксичность наблюдалась в исследованиях на животных при воздействии, по крайней мере, в 3-10 раз превышающем рекомендованную терапевтическую дозу для человека (10 мг/день).
Генотоксичность: Адефовир был мутагенным в анализе клеток мышиной лимфоцитомы in vitro (с или без метаболической активации), но не оказывал разрушающего хромосомного эффекта в анализе микроядер у мышей in vivo в дозах до 2000 мг/день.
Адефовир индуцирует хромосомные аберрации в лимфоцитах периферической крови человека in vitro без метаболической активации. Адефовир не был мутагенным в бактериальном реверсивном мутационном анализе Эймса с использованием штаммов Salmonella typhimurium и Escherichia coli (с метаболической активацией или без нее).
Репродуктивная токсичность: Адефовир не оказывал влияния на фертильность или репродуктивную функцию при пероральном введении самцам и самкам крыс. У крыс и кроликов, получавших адефовир перорально, эмбриотоксичности или эмбриональных пороков развития не наблюдалось.
У беременных крыс, которым адефовир вводили внутривенно, наблюдалось увеличение эмбриотоксичности и пороков развития плода (генерализованный отек, депрессия глазных пузырьков, пупочная грыжа и перегиб хвоста) при дозах, которые вызывали значительную материнскую токсичность (20 мг/кг/день, что в 38 раз превышает воздействие при рекомендуемой терапевтической дозе для людей). При внутривенном введении дозы 2,5 мг/кг/день, эквивалентной 12-кратному воздействию на человека, никаких неблагоприятных эффектов не наблюдалось.
Канцерогенность: В долгосрочных исследованиях канцерогенности у мышей и крыс пероральное применение адефовира в дозах 10 мг/кг/день и 5 мг/кг/день, эквивалентных 10 и 4 кратной терапевтической дозе для человека (10 мг/день), соответственно, не выявило канцерогенного эффекта.
Фармакокинетика
Поглощение
Адефовир, адефовир дипивалоил метиловый эфир, является препаратом-предшественником активного ингредиента адефовира. Биодоступность адефовира после перорального приема 10 мг составляет 59 %. Медиана времени до достижения пиковой концентрации крови (Cmax) после однократного приема 10 мг составила 1,75 часа (диапазон: 0,58-4,0 часа) у пациентов с хроническим гепатитом В. Медиана времени до достижения пиковой концентрации крови (Cmax) после однократного приема 10 мг составила 1,75 часа (диапазон: 0,58-4,0 часа).
Медиана Cmax составила среднее геометрическое 16,70 (9,66-30,56) нг/мл, а медиана AUC0-∞ — 204,40 (109,75-356,05) нг/мл (соответствующие средние значения см. в таблице 10-3). Фармакокинетические параметры при пероральном приеме 10 мг данного препарата китайскими испытуемыми приведены в таблице 10-1.
Влияние пищи на всасывание в полости рта
Системная экспозиция адефовира не изменяется, если адефовир 10 мг принимать с пищей. Распространение
Доклинические исследования показали, что после перорального приема адефовир распределяется в большинстве тканей, причем наиболее высокие концентрации распределяются в почечной, печеночной и кишечной тканях. Концентрация адефовира в исследованиях in vitro варьировалась от 0,1 до
25 мкг/мл, когда
Связывание с белками плазмы или сыворотки крови человека составляло ≤ 4 %. Внутривенное дозирование 1,0 или
Стабильный объем распределения после внутривенного введения 1,0 или 3,0 мг/кг/день составил 392±75 и 352±9 мл/кг соответственно.
Метаболизм
Адефовир быстро преобразуется в адефовир после перорального приема. Адефовир не ингибирует ни один из следующих изоферментов CYP450 человека: CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4 в концентрациях, значительно превышающих концентрации in vivo (>4 000 раз), адефовир не является субстратом для этих ферментов. Исходя из результатов экспериментов in vitro и известного пути элиминации адефовира, вероятность взаимодействия адефовира с другими препаратами через CYP450-опосредованные взаимодействия ниже.
Ликвидация
Адефовир выводится через гломерулярную фильтрацию и активную канальцевую секрецию через почки. Адефовир 10 мг может быть обнаружен в моче через 24 часа в количестве 45 % от принятой дозы после многократного приема. Концентрация адефовира в плазме крови снижалась биэкспоненциально с медианой конечного периода полувыведения 7,22 часа (4,72-10,70 часа).
Фармакокинетические параметры этого препарата были схожи в трех популяциях — здоровых китайских людей, здоровых людей из США и пациентов с ВГВ из США. (См. Таблицы 10-1, 10-2, 10-3)
Таблица 10-1. Фармакокинетические параметры данного продукта у здоровых китайцев (среднее геометрическое)
Фармакокинетика
Параметры AUC0-
(нг/мл) Cmax
(нг/мл)tmax
(h)t1/2z
(h)CL почечная
(л/ч)разовая доза
(Исследование 489) 18920.80.637.0612.1 Стабильное состояние
(кабинет 489) 22020.40.638.7914.5
Таблица 10-2 Фармакокинетические параметры данного продукта у здоровых людей в США (среднее геометрическое)
Фармакокинетика
Параметры AUC0-
(нг/мл) Cmax
(нг/мл)tmax
(h)t1/2z
(h)CL почечная
(л/ч)разовая доза
(Исследование 476) 19220,4 0,76 6,42 — устойчивое состояние
(Исследование 475) 207*21,7 1,02 7,03 10,6
Таблица 10-3 Фармакокинетические параметры данного препарата у пациентов с ВГВ в США (среднее геометрическое)
Фармакокинетика
Параметры AUC0-
(нг/мл) Cmax
(нг/мл)tmax
(h)t1/2z
(h)CL почечная
(л/ч)разовая доза
(Исследование 472) 21017.51.757.229.78a устойчивое состояние
(Исследование 472) 204*18.31.007.149.24 Примечание: AUC и Cmax — геометрические средние, tmax, t1/2z(h) и CL почки
медианные значения
*: AUC0-tau
a : Пересчитано из расчетной массы тела 60 кг, например, 163(мл/ч/кг) = 163/1000(л/ч/кг)
163/1000(л/ч/кг) х 60 кг = 9,78(л/ч)
Линейный/нелинейный:
Фармакокинетические параметры адефовира пропорциональны принятой дозе и не зависят от многократного приема препарата в диапазоне 10-60 мг.
Особые группы населения
Пол
Фармакокинетика адефовира сходна у пациентов мужского и женского пола.
Пожилые люди
Существует недостаток информации о фармакокинетике адефовира у пожилых людей.
Дети
Существует недостаток информации о фармакокинетике адефовира у детей.
Этническая принадлежность
Имеющиеся данные не позволяют предположить, что фармакокинетические свойства адефовира различаются между этническими группами.
Пациенты с почечной недостаточностью
Cmax, AUC0-∞ и t1/2 адефовира увеличиваются у пациентов с умеренным или тяжелым нарушением функции почек или болезнью почек конечной стадии (ESRD), требующей диализа. Поэтому рекомендуется, чтобы пациенты с клиренсом креатинина < 50 мл/мин (мл/мин) или пациенты с установленной ESRD и требующие диализа, должны скорректировать интервал дозирования при лечении адефовиром 10 мг.
(см. [ДОЗАГРУЗКА]).
Фармакокинетические параметры адефовира у пациентов с нехроническим гепатитом В с различной степенью почечной недостаточности представлены в таблице 11. В этом исследовании испытуемые получали адефовир 10 мг в виде однократной дозы.
Таблица 11
Фармакокинетические параметры адефовира у пациентов с различной степенью нарушения функции почек
(Среднее значение ± стандартное отклонение)
Показатели функции почек Нормальные Умеренные Умеренные Тяжелые Базовый клиренс креатинина
(мл/мин)>80
(n=7)50 — 80
(n=8)30 — 49
(n=7)10 — 29
(n=10)Cmax
(нг/мл) 17,8±3,2222,4±4,0428,5±8,5751,6±10,3 AUC 0-
(ngh/mL)201±40.8266±55.7455±1761240±629CL/F
(mL/min)469±99.0356±85.6237±11891.7±51.3CL Kidney
(mL/min)231±48.9148±39.383.9±27.537.0±18.4
Четыре часа гемодиализа очистили примерно 35% дозы адефовира. Эффективность перитонеального диализа при очистке организма от адефовира не оценивалась.
Пациенты с печеночной недостаточностью
Фармакокинетический профиль у пациентов с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью аналогичен таковому у здоровых людей. Поэтому коррекции дозы для пациентов с печеночной недостаточностью не требуется.
Хранение
Хранить в закрытом, сухом месте при температуре ниже 25°C.
Упаковка
Бутылка из полиэтилена высокой плотности: 14 капсул/бутылка, 1 бутылка/коробка, каждая бутылка содержит 1 пакет влагопоглотителя силикагеля; 30 капсул/бутылка, 1 бутылка/коробка, каждая бутылка содержит 1 пакет влагопоглотителя силикагеля.
[Дата истечения срока действия].
24 месяца.
【 Стандарт исполнения
【Номер разрешения】
Государственный препарат Квази-Зи H20060666
【 Владелец маркетингового разрешения】 【 Дата вступления в силу
Название компании: Zhengda Tianqing Pharmaceutical Group Co.
Зарегистрированный адрес: № 369, Южная дорога Ючжоу, город Ляньюньган, провинция Цзянсу
Производитель
Название компании: Zhengda Tianqing Pharmaceutical Group Co.
Адрес производства: № 369, Южная дорога Ючжоу, город Ляньюньган, провинция Цзянсу
Почтовый индекс: 222062
Номер телефона: 0518-85804002
Номер факса: 0518-85806524
Веб-сайт: http://www.cttq.com