Клинически определены некоторые факторы, которые могут значительно повысить риск развития заболевания. К ним относятся.
1. возраст начала заболевания, причем у большинства пациентов болезнь развивается после 50 лет.
2. Семейная история: Если у человека есть родственник первой степени родства, например, родитель, у которого был колоректальный рак, то пожизненный риск развития этого заболевания в восемь раз выше, чем у населения в целом. Примерно четверть новых случаев заболевания имеют семейную историю колоректального рака.
3. История заболеваний толстой кишки: Некоторые заболевания толстой кишки, такие как болезнь Крона или язвенный колит, могут повысить вероятность развития колоректального рака. Их риск заболевания раком толстой кишки в 30 раз выше, чем у населения в целом.
4. Полипы: Большинство раковых опухолей толстой кишки развиваются из небольших предраковых образований, которые называются полипами. Среди них хороидальные аденомоподобные полипы чаще перерождаются в рак, вероятность злокачественного перерождения составляет около 25%; тубулярные аденомоподобные полипы имеют частоту злокачественного перерождения 1-5%.
5, генетические характеристики: некоторые семейные опухолевые синдромы, такие как наследственный неполипозный рак толстой кишки, могут значительно повысить вероятность развития колоректального рака. И время начала заболевания намного моложе.
(i) Причины заболеваемости
Некоторые эпидемиологические исследования рака толстой кишки показали, что социальное развитие, образ жизни и структура питания тесно связаны с раком толстой кишки, и есть явления, позволяющие предположить, что могут существовать различия в экологических и генетических факторах, влияющих на развитие рака толстой кишки в разных местах и в разных возрастных группах. Окружающая среда (особенно диета), генетика, физическая активность и профессия являются возможными этиологическими факторами, влияющими на развитие рака толстой кишки.
Диетические факторы Эпидемиологические исследования показывают, что от 70% до 90% заболеваемости опухолями связано с факторами окружающей среды и образом жизни, и от 40% до 60% этих факторов окружающей среды в той или иной степени связаны с диетой и питанием, поэтому диетические факторы рассматриваются как чрезвычайно важные факторы в заболеваемости опухолями.
(1) Механизм действия высокого содержания жира, высокого содержания белка и низкого содержания клетчатки: можно резюмировать следующим образом: (1) влияет на липидный обмен в кишечнике, диета с высоким содержанием жира увеличивает активность 7a-дегидроксилазы, что приводит к повышенному образованию вторичных желчных кислот, в то время как эффект клетчатки противоположен, и через ингибирование реабсорбции, разбавление и адсорбцию, хелатирование, снижение концентрации дезоксихолевой кислоты в кишечнике для увеличения материала твердой фазы в фекалиях и содействия выведению; некоторые диетические факторы (например, ионы кальция) могут уменьшить материал твердой фазы в кишечнике и способствовать выведению. например, ионы кальция) может снизить уровень ионизированных жирных кислот и свободных желчных кислот в кишечнике, которые оказывают повреждающее действие на кишечный эпителий; а также ингибировать деградацию холестерина в кишечнике. Молоко, лактоза и галактоза оказывают ингибирующее действие на окислительно-восстановительный процесс холана. ②Волокно также имеет эффект изменения кишечной флоры, влияет на структуру и функцию слизистой оболочки кишечника, влияет на скорость роста эпителиальных клеток слизистой оболочки, опосредует кишечный pH, а также укрепляет слизистый барьер с помощью муцина, уменьшает воздействие токсичных веществ на кишечный эпителий; ③Высокожирные и некоторые углеводы могут повышать активность ферментов клеток кишечника (например, глюкуронидазы, орнитиндегидроксилазы, нитроредуктазы, азотазы); ③Высокожирные и некоторые углеводы могут повышать активность ферментов клеток кишечника (например, глюкуронидазы, орнитиндегидроксилазы, нитроредуктазы, азотазы). оксидаза, липоксигеназа, циклооксигеназа) и способствуют выработке канцерогенов и коканцерогенов. (iv) Влияние биомолекулярной активности. Когда цитоплазма закисляется, синтез ДНК подавляется, и клеточный цикл удлиняется.
(2) Витамины: исследования методом случай-контроль показали, что каротиноиды, витамин B2, витамин C и витамин E связаны со снижением относительного риска развития рака толстой кишки по принципу «доза-ответ». Витамин D и кальций оказывают защитное действие.
(3) Лук и чеснок: защитное действие лука и чеснока на организм широко признано, а ингибирующее действие этих продуктов на рост опухолей неоднократно подтверждалось в экспериментах. Чесночное масло может значительно уменьшить повреждение клеток слизистой оболочки толстой кишки, индуцированное диметилхолантреном, и на 75% снизить заболеваемость раком толстой кишки у мышей. В исследовании методом случай-контроль риск развития рака толстой кишки у людей с высоким потреблением чесночных продуктов составлял 74% от риска в группе с низким потреблением.
(4) Соль и вяленые продукты: связь между потреблением соли и раком желудка, толстой и прямой кишки изучалась в группе с высоким потреблением соли, с повышенным относительным риском для всех трех видов рака. Результаты исследования случай-контроль показали, что избыточный риск рака толстой кишки был в 2,2 раза выше для тех, кто потреблял вяленые продукты более трех раз в неделю, чем для тех, кто потреблял менее одного раза (P<0,01), в 2,1 раза для левой гемиколэктомии и в 1,8 раза для правой гемиколэктомии. Объяснение этого фактора риска может быть связано с канцерогенами, образующимися во время вяления продуктов, а высокое потребление соли может быть сопутствующим состоянием.
(5) Чай: полифенолы чая являются 1 сильным антиоксидантом, который подавляет канцерогенное действие канцерогенов. Исследования методом случай-контроль показали, что риск развития рака прямой кишки у тех, кто пьет чай (зеленый или черный) более 3 раз в неделю, составляет 75% от риска у тех, кто пьет реже одного раза, при этом он не имеет тесной связи с группой рака толстой кишки. За последние 10 лет или около того, исследования показали значительную отрицательную корреляцию между потреблением чая и риском развития рака толстой кишки, но также сообщалось и о противоположном результате. Трудно оценить роль потребления чая в развитии рака толстой кишки у людей из-за скудности популяционных исследований защитного эффекта потребления чая против рака толстой кишки. Связь между кофе и раком толстой кишки трудно определить.
(6) Микроэлементы и минералы: ① Селен: уровень смертности от многих видов рака (включая рак толстой кишки) отрицательно коррелирует с потреблением селена в местном рационе и содержанием селена в почве. Предполагается, что селен и калий связаны с низким риском развития рака толстой кишки. Однако считается, что эти факторы могут быть просто сопутствующими и не влияют напрямую на риск развития рака толстой кишки в популяции. ②Кальций: исследования на животных показали, что кальций ослабляет токсическое воздействие дезоксихолевой кислоты на кишечный эпителий. Предполагается, что повышенная концентрация желчных кислот и свободных жирных кислот в кишечном тракте может способствовать развитию рака толстой кишки, в то время как кальций может связываться с ними, образуя нерастворимые омыления, что делает их менее раздражающими и токсичными для кишечного эпителия. Некоторые эпидемиологические исследования также предполагают, что потребление кальция может играть защитную роль в предотвращении возникновения рака толстой кишки.
2. Профессиональные факторы и физическая активность Работники производства изоляционного асбеста чаще встречаются среди больных раком толстой кишки, а эксперименты на животных подтвердили, что проглатывание асбестовых волокон может проникнуть в слизистую оболочку кишечника. Кроме того, металлургическая промышленность, хлопчатобумажная или текстильная промышленность, производство кожи и т.д. Акрилонитрил, сложное вещество, часто применяемое в производстве пластмасс, синтетических волокон и резины, как было показано, вызывает опухоли желудка, центральной нервной системы и молочной железы, а у работников текстильной промышленности, подвергающихся воздействию этого вещества, повышается заболеваемость раком легких и толстой кишки. Несмотря на это, рак толстой кишки обычно не считается профессиональным заболеванием.
При анализе профессиональной физической активности было установлено, что риск развития рака толстой кишки в 1,4 раза выше у тех, кто долго или часто сидит, чем у представителей некоторых более физически активных профессий, и сильнее связан с раком аппендикса. Исследования методом случай-контроль показали, что умеренная физическая активность играет защитную роль против рака толстой кишки (особенно толстой кишки).
Генетические факторы По оценкам, генетические факторы могут играть важную роль по крайней мере в 20%-30% случаев рака толстой кишки, из которых 1% составляют пациенты с семейным полипозом и 5% - пациенты с наследственным синдромом рака толстой кишки без полипов. От 80% до 100% пациентов с наследственным семейным полипозом могут заболеть злокачественной опухолью после 59 лет. Кроме того, у большинства пациентов с семейным полипозом развивается левосторонний рак толстой кишки, а у пациентов с наследственным неполипозным синдромом, как правило, развивается правосторонний рак толстой кишки.
Результаты популяционного генеалогического исследования методом случай-контроль (1 328 семей с предварительным определением рака толстой кишки и 1 451 контрольная семья) показали, что распространенность рака толстой кишки была значительно выше у родственников первой степени родства, чем у родственников второй степени родства в различных группах с предварительным определением. Возраст на момент постановки диагноза был связан с риском развития рака толстой кишки у родственников первой степени родства, причем относительный риск развития рака толстой кишки у родственников первой степени родства увеличивался с возрастом, а относительный риск у родственников первой степени родства был в шесть раз выше у лиц в возрасте ≤40 лет, чем у лиц в возрасте >55 лет. Членам семьи с семейной историей рака толстой кишки (родственники первой степени родства), особенно в возрасте до 40 лет, следует уделять первоочередное внимание.
4. Факторы болезни
(1) Воспаление кишечника и полипы: хроническое воспаление кишечника и полипы, аденомы и обширный язвенный колит в течение более 10 лет: риск развития рака толстой кишки в несколько раз выше, чем у населения в целом. У пациентов с язвенным колитом с тяжелой атипичной гиперплазией вероятность развития рака толстой кишки составляет около 50%, что однозначно означает, что у пациентов с язвенным колитом риск развития рака толстой кишки выше, чем у населения в целом. По нашим данным, риск развития рака толстой кишки у людей, страдающих этим заболеванием более 5 лет, в 2,6 раза выше, чем в общей популяции, в то время как связь с раком прямой кишки не является сильной. Риск развития рака толстой кишки ниже у тех, кто имеет ограниченные и перемежающиеся поражения.
Болезнь Крона также является хроническим воспалительным заболеванием, которое в основном поражает тонкую кишку, а иногда и толстую. Появляется все больше доказательств того, что болезнь Крона связана с аденокарциномой толстой и тонкой кишки, но не в такой степени, как язвенный колит.
(2) Шистосомоз: корреляция между эндемичными по шистосомозу районами и уровнем заболеваемости и смертности от рака толстой кишки была изучена на основе данных ретроспективного исследования смертности от опухолей в провинции Чжэцзян в 1974-1976 годах и китайского исследования злокачественных опухолей в 1975-1978 годах, а также Китайского атласа шистосомоза. Была обнаружена высокозначимая корреляция между распространенностью шистосомоза и смертностью от рака толстой кишки в 12 провинциях и автономных районах на юге Китая и 10 уездах региона Цзясин провинции Чжэцзян. Предполагается, что шистосомоз может быть связан с высокой заболеваемостью раком толстой кишки в районах, где шистосомоз серьезно эндемичен в Китае. Однако данных эпидемиологических исследований о связи рака толстой кишки с шистосомозом мало. Например, в настоящее время в уезде Цзяшань провинции Чжэцзян, где шистосомоз находится под все большим контролем, уровень смертности от рака толстой кишки и заболеваемости шистосомозом когда-то был самым высоким в Китае, а уровень заражения шистосомозом значительно снизился. Однако эпидемиологические и патологические исследования канцерогенеза полипов толстой кишки также показали, что канцерогенез полипов не связан с наличием или отсутствием яиц шистосом в полипах, согласно последним данным. Кроме того, результаты популяционного скрининга рака толстой кишки, проведенного в двух вышеупомянутых регионах, не подтверждают, что шистосомоз является фактором риска развития рака толстой кишки. Результаты исследований методом случай-контроль не выявили корреляции между историей шистосомоза и развитием рака толстой кишки.
(3) Холецистэктомия: В последние годы в Китае было опубликовано более 20 работ о связи между холецистэктомией и развитием рака толстой кишки. Некоторые из этих исследований показали, что после холецистэктомии повышается риск развития рака толстой кишки, особенно проксимального отдела толстой кишки. У мужчин после холецистэктомии повышается риск развития рака толстой кишки; у женщин, напротив, риск развития рака прямой кишки после этой процедуры снижается. Также было высказано предположение, что удаление желчного пузыря оказывает большее влияние на развитие рака толстой кишки у женщин, чем у мужчин.
В настоящее время общепризнано, что развитие опухолей является результатом комбинации факторов, и рак толстой кишки не является исключением. Как заболевание, тесно связанное с образом жизни западных обществ, рак толстой кишки также тесно связан с его этиологией, и роль диетических факторов считается наиболее важной. Этиологическая модель «потребление большого количества жиров, белков, калорий и недостатка клетчатки» по-прежнему является преобладающей, и большинство исследований соответствуют этой модели. Другие канцерогенные факторы, такие как заболевания, генетические факторы и профессиональные факторы, играют относительно слабую роль. Можно сделать вывод, что канцерогенный процесс рака толстой кишки является результатом сочетания диетических и других факторов. С развитием этиологических исследований и проникновением междисциплинарного подхода в этиологическую гипотезу канцерогенеза рака толстой кишки в настоящее время получены новые сведения. В области эпидемиологии более широкое применение современных технологий и более глубокое понимание некоторых факторов, которые были менее последовательны в предыдущих результатах, позволит еще больше прояснить возможные причины, предполагаемые эпидемиологическими результатами.
(ii) Патогенез
На основании современных биологических и эпидемиологических исследований становится все более очевидным, что рак толстой кишки является результатом синергетического эффекта окружающей среды, диеты и образа жизни и генетических факторов, и что действие канцерогенов в сочетании с цитогенетическим фоном приводит к цитогенетическим мутациям и постепенно перерастает в рак. Рак толстой кишки стал идеальной моделью для изучения этиологии и патогенеза злокачественных опухолей. С точки зрения этиологии, помимо генетических факторов, другие факторы подразделяются на 2 основные категории в зависимости от того, приводят они к цитогенетическим изменениям или нет, а именно: генотоксические канцерогены и негенотоксические канцерогены.
Рак толстой кишки является многофакторным и многостадийным, с возникновением и развитием различных молекулярных событий. Различные факторы можно разделить на эндогенные и экзогенные, а возникновение опухоли является результатом взаимодействия внутренних и внешних факторов. Экзогенные факторы имеют физическое, химическое и биологическое происхождение, а эндогенные факторы — это генетическая или приобретенная генетическая нестабильность, микросателлитная нестабильность и хромосомная нестабильность. Во время прогрессивного развития рака толстой кишки молекулярные события можно классифицировать как первичные генетические события и вторичные молекулярные события. Первые представляют собой мутации в структуре генов, а вторые — изменения в экспрессии генов в процессе прогрессии, причем ни те, ни другие не включают структурные изменения в генах, такие как изменение уровня белков и ферментов и их фосфорилирование, ацетилирование или гликозилирование в модификациях трансляции. Концепция злокачественных опухолей как класса цитогенетических заболеваний становится все более ясной. С точки зрения патогенеза рака толстой кишки, различные генетические предпосылки имеют различную восприимчивость, что также определяет особенности патогенеза рака толстой кишки. Процесс злокачественной трансформации рака толстой кишки описывается в следующих 3 аспектах соответственно.
(1) Процесс злокачественной трансформации рака толстой кишки: Процесс злокачественной трансформации — это целый процесс первичных генетических событий, который инициируется группой генотоксического канцерогена, т.е. канцерогена (промотора, инициатора), который несколько раз поражает клетку, приводя к соответствующей генетической мутации ДНК и изменению генотипа, что приводит к генетической трансформации клетки — раку. Генетическая трансформация — канцерогенез. Морфологически фенотип рака толстой кишки включает стадии эпителиальной гиперплазии, формирования аденомы, карциномы in situ, а также инфильтрации и метастазирования рака.
Гены APC (гены аденоматозного полипоза) и гены c-myc являются первичными генетическими событиями, вовлеченными в стадию аденомы.
Молекулярные события эпителиальной гиперплазии включают гены, ассоциированные с аденоматозной стадией, с участием в общей сложности не менее 9-10 генов, и могут быть сгруппированы в 2 основные категории: доминантно-действующие прото-онкогены и рецессивно-действующие онкогены.
(1) Доминантно действующие протоонкогены: это, как правило, позитивные регуляторы нормального роста клеток, и мутации в одном аллеле достаточно для изменения фенотипа клетки, т.е. структуры гена. Даже мутации только в одной хромосоме могут вызывать фенотипические изменения.
A. Ген c-myc: Это мутировавший ген преаденомы, расположенный в области 8q24. c-myc сверхэкспрессируется от нескольких до десятков раз примерно в 70% случаев рака толстой кишки, особенно в раке левой половины толстой кишки. Ген APC неразрывно связан со сверхэкспрессией c-myc, и никто из тех, у кого нет мутаций c-myc, не потерял ген APC. Ген c-myc также выполняет функцию регуляции гена ras.
B. Гены Ras: В колоректальных аденомах размером более 1 см вероятность обнаружения точечной мутации по крайней мере в одном из генов семейства Ras (H-ras, K-ras и N-ras) составляет 50%, а в аденомах размером менее 1 см — около 10%. Частота мутаций используется для оценки степени злокачественности и прогноза. Большинство мутаций ras происходит в кодонах 12 и 13 гена Ki-ras, составляя 88% всех мутировавших кодонов, другим распространенным участком является кодон 61. В китайском исследовании рака толстой кишки две клеточные линии, HR8348 и Hce8693, имели мутацию в кодоне 12 Ki-ras с переходом основания G→C во втором кодоне. Фрагмент гена Ki-ras был обнаружен в 37% из 35 китайских клеток рака толстой кишки. В Китае мутантные фрагменты гена Ki-ras были также успешно обнаружены в фекалиях 33,3% (6/18) больных раком толстой кишки нерадионуклидными методами, что открывает возможность молекулярной диагностики.
Только в случае отсутствия или мутации обоих аллелей функция гена нарушается и его фенотип изменяется, что приводит к неконтролируемой пролиферации клеток, а затем и к раку.
A. Ген APC: Ген APC был впервые идентифицирован и клонирован при семейном аденоматозном полипозе (FAP) в области 5q21. FAP является аутосомно-доминантным синдромом и может быть связан с экстраколониальными патологиями, такими как синдром Гарднера с заболеваниями костей или фиброзом и синдром Турко с опухолями головного мозга, все из которых имеют генетические делеции хромосомы 5q21 и аллельные потери (гетерозиготные потери). гетерозиготная потеря). При раке толстой кишки без семейного анамнеза у 35-60% пациентов также наблюдается потеря этого гена.
B. Мутации в гене MCC (mutated in colorectal cancer): ген MCC также расположен в 5q2l, что близко к локусу APC, и оба имеют структурно схожие последовательности фрагментов. Однако мутации в гене MCC редко встречаются в семье FAP, и около 15% спорадических раков толстой кишки инактивированы соматическими мутациями, которые происходят в паре оснований G-C (G-C → A-T).
C. Делеция или мутация гена DCC (deleted in colorectal cancer): около 50% аденом поздней стадии и более 70% рака толстой кишки могут быть обнаружены при гетерозиготной потере в области хромосомы 18q21. Каков риск гетерозиготности?» a href=»http://jbk.heyi365.com/keshi/pifu/pifubing/490b3.html» target=»_blank»