В 2013 году Оксалиплатин (торговое название Локсадин) был одобрен в Китае для лечения местнораспространенной и метастатической гепатоцеллюлярной карциномы, которая не поддается хирургической резекции или местному лечению. Это первый в мире одобренный режим системной химиотерапии Оксалиплатином при гепатоцеллюлярной карциноме.
За этим эпохальным прорывом многие люди не знают, что рак печени когда-то был областью, которую не могли покорить химиотерапевтические препараты.
Рак печени когда-то был «крепким орешком» для химиотерапии
Химиотерапия как системное лечение занимает незаменимое место в лечении многих видов рака. Особенно для пациентов с неоперабельным распространенным метастатическим раком химиотерапия является основным средством для облегчения симптомов и продления выживания.
В отличие от этого, рак печени всегда был «крепким орешком» для химиотерапевтических препаратов. Несмотря на попытки применения недавно появившегося 5-фторурацила, а позднее адриамицина, цисплатина и митомицина при распространенном раке печени еще в 1950-х годах, не было доказано, что они увеличивают выживаемость пациентов.
Почему рак печени — это «не проблема», когда речь идет о химиотерапии?
Во-первых, многие больные раком печени страдают гепатитом и циррозом, а при дисфункции печени доза химиотерапевтических препаратов не может быть слишком сильной или слишком частой, что неизбежно скажется на терапевтическом эффекте.
Во-вторых, клетки рака печени обладают множественной лекарственной устойчивостью и имеют некоторую естественную резистентность к этим препаратам.
Наконец, эти традиционные химиотерапевтические препараты сами по себе более токсичны, что может нивелировать или даже скрыть преимущества.
Долгое время исследования в области системной химиотерапии гепатоцеллюлярной карциномы находились в тупике.
Хотя первый целевой препарат для лечения рака печени, сорафениб, был представлен в 2007 году, он все еще имеет недостатки: он узконаправленный (требует определенного генотипа), дорогой и потенциально резистентный. После появления лекарственной устойчивости людям все еще необходимо находить новые химиотерапевтические препараты для поддержания жизни.
Только в 2010 году оксалиплатин, высокоэффективный и менее токсичный химиотерапевтический препарат, сломал плесень.
Как оксалиплатин уничтожает раковые клетки?
Препараты платины — это большое семейство лекарств, которые прославились в борьбе с солидными опухолями с помощью химиотерапевтических препаратов.
Первое поколение — цисплатин, который «высокоэффективен и высокотоксичен»; второе поколение представлено карбоплатином, который в целом менее токсичен, но обладает более сильными миелосупрессивными побочными эффектами, чем цисплатин.
Оксалиплатин, третье поколение препаратов платины, менее токсичен для желудочно-кишечного тракта и кровотока, чем первые два поколения, и практически не имеет печеночной или почечной токсичности. Общие нейротоксические побочные эффекты также обратимы и исчезают после прекращения приема препарата.
Механизм, с помощью которого он убивает раковые клетки, также прост: в основном он блокирует репликацию и транскрипцию их ДНК, не позволяя им бесконечно расти и размножаться.
Оксалиплатин уже хорошо известен как широко используемый препарат химиотерапии. С 2000 года он используется в лечении рака толстой кишки, желудка и яичников, часто в комбинации с 5-фторурацилом/кальциевой фолиновой кислотой.
От такого «универсального» химиотерапевтического средства нелегко отказаться экспертам в области рака печени.
Первый в Китае «вызов» оксалиплатина при раке печени оказался успешным
В 2007 году команда академика Сунь Яня и профессора Цинь Шукуй инициировала международное многоцентровое рандомизированное контролируемое клиническое исследование III фазы (под кодовым названием «EACH») и представила промежуточные результаты на ежегодной встрече Американского общества клинической онкологии в 2010 году.
В исследовании принял участие 371 пациент с местнораспространенным или метастатическим, неоперабельным или местноизлечимым раком печени из ряда азиатских стран и регионов, причем большинство пациентов (75%) были из Китая.
Промежуточные результаты показали, что режим химиотерапии FOLFOX4 на основе оксалиплатина увеличил медиану общей выживаемости пациентов с распространенным раком печени с 4,9 месяцев до 6,4 месяцев, снизил риск смерти 20% и снизил риск рецидива и метастазирования 38% по сравнению с одноагентным режимом на основе адриамицина (также известного как доксорубицин).
Другими словами, у половины пациентов с распространенным раком печени выживаемость увеличивается более чем до шести месяцев при использовании схем химиотерапии, содержащих оксалиплатин.
Важно понимать, что сам по себе распространенный рак печени имеет плохой прогноз: средняя выживаемость в Европе и США составляет 6-9 месяцев при условии проведения только поддерживающей терапии, в то время как в странах Азии этот показатель составляет 3-4 месяца! Для азиатских пациентов это настоящий прорыв.
Затем исследование продолжалось еще 4 года, после чего закончилось в 2014 году. Исследование показало, что схемы химиотерапии на основе оксалиплатина увеличили медиану общей выживаемости китайских пациентов с раком печени с 4,3 месяцев до 5,9 месяцев!
Хотя гематологическая токсичность была более выраженной в группе химиотерапии оксалиплатином, все это было преодолимо. Этот результат радует.
Именно благодаря уникальной эффективности оксалиплатина в этом исследовании в 2013 году мы одобрили оксалиплатин для лечения гепатоцеллюлярной карциномы, которая не поддается хирургической резекции или местному лечению.
Оксалиплатин и инфузионная химиотерапия печеночной артерии успешно объединяют усилия
Поскольку оксалиплатин может использоваться в системной химиотерапии рака печени, можно ли «перенести» его на местную химиотерапию, т.е. на инфузионную химиотерапию печеночной артерии?
Согласно предыдущим исследованиям, химиотерапия инфузией печеночной артерии имеет высокую частоту ответов и длительную выживаемость, но результаты противоречивы и варьируются от человека к человеку, при этом время выживания варьируется от 6 месяцев до 15,9 месяцев.
Поэтому исследователи начали рассматривать комбинацию химиотерапии FOLFOX4 и химиотерапии с инфузией печеночной артерии.
В 2017 году результаты исследования, получившего кодовое название FOXAI и опубликованного в журнале Gut, включали 55 пациентов с распространенным раком печени, 93,9% из которых имели цирроз, вызванный вирусом гепатита В.
Результаты показали, что медиана выживаемости без прогрессирования у пациентов составила 6,1 месяца, до прогрессирования опухоли — 7,1 месяца. Шестимесячная выживаемость достигла 71,4%, а одногодичная выживаемость — 55,1%.
Это означает, что половина больных раком печени, получавших вышеуказанные схемы лечения, смогли эффективно контролировать прогрессирование заболевания в течение более чем шести месяцев и прожить более одного года!
Основываясь на хороших показателях FOLFOX4 для химиотерапии инфузией печеночной артерии в данном испытании, исследователи в целом считают, что эта терапия может принести значительную пользу пациентам с распространенным раком печени и, как ожидается, станет стандартом лечения распространенного рака печени.
Резюме
Как высокоэффективный, малотоксичный и доступный химиотерапевтический препарат, гибкое использование оксалиплатина в лечении рака печени позволило преодолеть узкое место «отсутствие химиотерапии при раке печени» и дало надежду пациентам с раком печени.
Схема FOLFOX4 на основе оксалиплатина показала хорошие результаты у пациентов с распространенным раком печени, особенно при использовании в сочетании с химиотерапией с инфузией печеночной артерии.
Следующий шаг еще предстоит изучить как медицинским экспертам, так и пациентам. Мы также надеемся на улучшение эффективности оксалиплатина, чтобы принести больше пользы пациентам с гепатоцеллюлярной карциномой.