Рак легких вызывает большой интерес как злокачественная опухоль с самым высоким уровнем заболеваемости и смертности во всем мире. Быстрый рост заболеваемости раком легких у женщин, а также его отличительные клинико-патологические и молекулярные характеристики, исключительная реакция на некоторые виды лечения и хороший прогноз привели к резкому росту исследований и изысканий. Для того чтобы обеспечить более полное понимание и эффективное лечение женского рака легких, мы рассмотрим эти аспекты. I. Эпидемиология Начиная с 1930-х годов, заболеваемость раком легких начала расти по мере глобальной индустриализации, достигнув пика в середине 20-го века как основная причина смертности от рака у мужчин. После отказа от курения и изменения образа жизни заболеваемость раком легких у мужчин выровнялась или даже начала снижаться в развитых странах, таких как Европа и США; напротив, заболеваемость раком легких у женщин стремительно растет, а пик заболеваемости ожидается в 2020 году. Стандартизированный по возрасту уровень заболеваемости раком легких составляет 35,5/100 000 человеко-лет для мужчин (42,4/100 000 человеко-лет в Китае) и 12,1/100 000 человеко-лет для женщин (19,0/100 000 человеко-лет в Китае); однако среди некурящих людей в возрасте 40-79 лет уровень заболеваемости раком легких среди женщин выше, чем среди мужчин (14,4-20,8/100 000 человеко-лет против 4,8-13,7/100 000 человеко-лет). Заболеваемость раком легких выше среди женщин, чем среди мужчин (14,4-20,8/100 000 человеко-лет против 4,8-13,7/100 000 человеко-лет). Смертность от рака легкого у мужчин достигла «плато», в то время как смертность от рака легкого у женщин быстро росла в течение последних 30 лет, увеличившись в четыре раза с 1970 года. Стандартизированные по возрасту показатели смертности от рака легких у мужчин и женщин составляют 31,2 на 100 000 человеко-лет и 10,3 на 100 000 человеко-лет соответственно; в Китае они составляют 28,60 на 100 000 человеко-лет и 12,18 на 100 000 человеко-лет соответственно. Как и рак легкого у мужчин, возникновение рака легкого у женщин является результатом комбинации факторов. Все факторы, которые могут привести к раку легких, такие как радиация, загрязнение окружающей среды, воздействие асбеста, наследственность и предыдущие заболевания легких, участвуют в возникновении рака легких у женщин, но следующие факторы заслуживают большего внимания. Курение является основным причинным фактором рака легких. В отличие от рака легких у мужчин, уровень заболеваемости и смертности от рака легких у женщин продолжает расти, поскольку женщины начинают курить позже мужчин и имеют более низкий уровень отказа от курения. По сравнению с мужчинами, пассивное курение является предрасполагающим фактором для развития рака легких у женщин, при этом вдыхается сложный компонент, известный как табачный дым окружающей среды (ETS), который является канцерогеном класса А. Некоторые исследования первоначально показали, что ETS повышает риск развития рака легких у некурящих женщин. Однако пока неясно, существует ли количественная зависимость между пассивным курением и раком легких у женщин. Кроме того, факторы, способствующие развитию рака легких у китайских женщин из-за кухонного дыма, вызывают большее беспокойство, чем в Европе и США. Кроме того, все большее внимание привлекают инфекция вируса папилломы человека, гормональные информационные пути, семейный анамнез и генетическая предрасположенность. Клинико-патологические и молекулярно-биологические характеристики Доля некурящих среди женщин с раком легкого выше, чем среди мужчин (53% против 15%). Среди некурящих заболеваемость раком легкого составила 14,4-20,8 на 100 000 человеко-лет у женщин и 4,8-13,7 на 100 000 человеко-лет у мужчин. Пациенты, включенные в клинические исследования, связанные с NSCLC, были разделены на пациентов на всех стадиях, ранних стадиях и поздних стадиях, и было установлено, что в группе пациентов с NSCLC всех стадий женщины были моложе мужчин, имели более ранние стадии и чаще встречалась аденокарцинома; в группе пациентов с NSCLC ранних стадий женщины также имели более ранние стадии, чем мужчины, и чаще встречалась аденокарцинома или крупноклеточная карцинома; а в группе пациентов с NSCLC поздних стадий аденокарцинома чаще встречалась у женщин. Избыточный вес или ожирение и анемия встречаются реже. С развитием методов молекулярной биологии и фундаментальных исследований, связанных с опухолями, все больше исследований показывают, что женщины могут быть более подвержены молекулярным мутациям при раке легких. Моллеруп и др. сообщили, что уровень аддуктов ДНК в легких курящих женщин был выше, чем у мужчин (p = 0,0004), а Тойока и др. обнаружили, что частота мутаций у курящих женщин была значительно выше, чем у некурящих женщин и курящих мужчин. 2. K-ras мутации В курящей популяции частота K-ras мутаций выше у женщин, чем у мужчин, и может свидетельствовать о плохом прогнозе. Однако у некурящих женщин мутации в K-ras практически отсутствуют. Мутации рецептора фактора роста Мутации EGFR чаще встречаются у представителей восточных рас, женщин, больных бронхоальвеолярной карциномой или аденокарциномой, содержащей бронхоальвеолярную карциному, и некурящих женщин и являются прогностическим фактором эффективности терапии EGFR-TKI. В исследованиях IDEAL и INTACT частота мутаций EGFR у пациентов женского пола была выше, чем у мужчин (19% против 9%, p=0,006). Мета-анализ мутаций EGFR в популяции рака легких материкового Китая, проведенный профессором Wu Yilong, показал, что общая национальная частота мутаций составила 30,04%, причем у пациентов женского пола она была выше, чем у мужчин (42,9% против 23,1%, p < 0,0001). Даже в испанской популяции частота мутаций EGFR была значительно выше у женщин, чем у мужчин с распространенным НСКЛК (72,8% против 27,2%). Частота мутаций HER-2/neu в НСКЛК составляла приблизительно 1,6%, наблюдалась только в аденокарциноме и была выше у восточных, женских, некурящих пациентов. IV. Прогноз и лечение Без стратификации НСКЛК по стадиям, женщины имеют относительно лучший прогноз, независимо от типа патологии, стадии и полученного лечения. При анализе 738 пациентов с НСКЛК на Тайване (Китай) Хсу и др. показали, что преимущество женщин в выживании может быть связано с их более молодым возрастом и меньшим числом курильщиков, а Рис пришел к выводу, что из многих факторов, влияющих на прогноз, стадия является наиболее важной, причем чем раньше стадия, тем лучше прогноз. Поскольку в исследования, анализирующие прогноз НСКЛК, включали пациентов с различными стадиями НСКЛК, разнообразными методами лечения, неодинаковыми сопутствующими заболеваниями и другими прогностическими факторами, полученные результаты нуждаются в дальнейшем подтверждении. Учитывая вышесказанное, мы стратифицировали стадии НСКЛК, влияющие на прогноз, насколько это возможно, чтобы понять роль пола в их прогнозе. 1. ранняя стадия NSCLC (1), после ранней стадии NSCLC В настоящее время в основном считается, что женщины являются независимым прогностическим фактором после ранней стадии NSCLC и не зависят от стадии; некоторые исследования также пришли к выводу, что преимущество выживания женщин-пациентов NSCLC от I до III стадии постепенно уменьшается с увеличением стадии и исчезает к III стадии; другие исследования обнаружили, что женщины-пациенты не имеют преимущества выживания после ранней стадии NSCLC. Чанг и др. в Корее ретроспективно проанализировали выживаемость 2770 пациентов с NSCLC (1689 мужчин и 1081 женщин), которым была проведена операция в Национальном онкологическом центре в Токио, Япония, с 1995 по 2005 год, и обнаружили, что 5-летняя выживаемость была выше у женщин, чем у мужчин (81% против 70%, P < 0,001); среди пациентов с аденокарциномой 5-летняя выживаемость у женщин и мужчин с pTNM I стадии была выше. Среди пациентов с аденокарциномой 5-летняя выживаемость составила 95% и 87% для женщин и мужчин с I стадией pTNM, соответственно (P < 0,001), и 58% и 51% для пациентов со II стадией или более поздней (P = 0,017). В отличие от этого, среди пациентов с неаденокарциномой не было гендерных различий в 5-летней выживаемости для пациентов с I стадией (p = 0,313) и II стадией или более поздней (p = 0,770). Minami et al. проследили за 1242 пациентами с послеоперационным раком легкого и показали преимущество выживаемости женщин над мужчинами только в возрастной группе старше 60 лет (p < 0,05). Таким образом, прогностическое влияние женщин на ранние стадии NSCLC после операции сбивается такими факторами, как патологический тип, возраст (2), неоперабельный, подвергнутый радиотерапии НСКЛ ранней стадии Прогноз неоперабельных, подвергнутых радиотерапии пациентов с НСКЛ ранней стадии также вызывает обеспокоенность, влияет ли на него пол. McGovern и др. ретроспективно проанализировали 831 пациента с НСКЛ I-III стадии, подвергнутых радиотерапии, и обнаружили, что 5-летняя выживаемость женщин (16,1% против 28,6%, p < 0,001), 5-летняя беспрогрессивнос Matsuo и др. изучили влияние возраста, максимального диаметра опухоли, пола, общего состояния и гистологического типа на прогноз НСКЛ I стадии. Прогноз пациентов с NSCLC I стадии, получавших стереотаксическую лучевую терапию, и обнаружили, что 3-летняя выживаемость была выше у женщин, чем у мужчин (80,3% против 51,3%, p=0,008). Видно, что в этой группе пациентов женщины имеют больше преимуществ в выживании. (3) Адъювантная химиотерапия при ранней стадии NSCLC Несколько исследований показали, что адъювантная химиотерапия после II стадии NSCLC может увеличить выживаемость на 5-8% в течение 5 лет; многофакторный анализ показал, что женщины могут получить больше преимуществ. В исследовании IALT сравнивался прогноз женщин, получавших 3/4 цикла химиотерапии на основе цисплатина после операции при I-III стадии NSCLC, с прогнозом группы наблюдения, и было установлено, что риск смерти был ниже в группе адъювантной химиотерапии, чем у мужчин. В исследовании ANITA у женщин, получавших адъювантную химиотерапию по схеме винкристин в сочетании с цисплатином (NP) после НРХЛ стадии IB-IIIA, 5-летняя выживаемость была на 13% лучше, чем у мужчин. Исследование JBR.10, в котором сравнивался прогноз женщин, получавших адъювантную химиотерапию по схеме NP после НРХЛ стадии IB-II, с группой наблюдения, показало, что выживаемость женщин была на 35% выше (p=0,03). Однако объединенный анализ Жан-Пьера Пиньона и др. пяти крупных клинических исследований адъювантной химиотерапии на основе цисплатина после РМЖ не выявил преимущества выживаемости женщин по сравнению с мужчинами после получения адъювантной химиотерапии. Аналогичные данные были получены в NSCLC Meta-Analysis Collaboration. Таким образом, существует ли гендерная разница в преимуществе выживаемости после адъювантной химиотерапии после операции при ранней стадии РМЖ, нуждается в дальнейшей проверке. 2. местнораспространенный НСКЛК Комбинированная лучевая терапия является лучшим вариантом для пациентов с местнораспространенным НСКЛК. Некоторые исследования пришли к выводу, что в этой группе пациентов женщины имеют преимущество в выживаемости перед мужчинами; в то же время некоторые исследования показали, что разницы в выживаемости между двумя группами нет. Однако на достоверность выводов может повлиять включение во все вышеперечисленные исследования пациентов с I/II стадией заболевания, которые не могли перенести операцию из-за плохого общего состояния, а также тот факт, что некоторые пациенты получали только радиотерапию, и наличие множества потенциальных сбивающих факторов. Появление молекулярно-направленных препаратов предоставило новые возможности для лечения распространенного НСКЛК. С ростом клинического опыта было установлено, что пациенты женского пола получают от них больше пользы. ISEL, глобальное многоцентровое рандомизированное клиническое исследование гефитиниба против плацебо при рецидиве распространенного НСКЛК, показало более высокий ОРР у пациентов женского пола, чем у мужчин (14,7% против 5,1%), хотя в общей популяции не было преимущества в выживаемости в группе гефитиниба. В исследовании INTEREST сравнивались гефитиниб и доцетаксел в лечении НСКЛ. доцетаксел в лечении рецидивирующего распространенного NSCLC и обнаружило, что у женщин-пациентов в обеих группах продолжительность OS была выше, чем у мужчин (группа гефитиниба: 11,2 месяца против 6,1 месяца; группа доцетаксела: 10,0 месяцев против 7,0 месяцев). BR.21 сравнил ценность эрлотиниба с плацебо у пациентов с распространенным NSCLC после неудачи стандартной химиотерапии и обнаружил, что MST составила 8,4 месяца и 6,2 месяца в группах эрлотиниба и плацебо, соответственно, у пациентов женского пола, и 5,7 месяца и 4,5 месяца у пациентов мужского пола, соответственно, без статистической разницы между четырьмя группами (p=0,76), и поэтому пол не считался предиктором эффективности эрлотиниба. Однако, поскольку МСТ была более продолжительной у пациентов женского пола по сравнению с мужчинами как в группе эрлотиниба (8,4 месяца против 5,7 месяца), так и в группе плацебо (6,2 месяца против 4,5 месяца), авторы пришли к выводу, что у пациентов женского пола прогноз был лучше. (2), химиотерапия Многие исследования показали, что пациенты женского пола с распространенным NSCLC получают больше пользы от химиотерапии, но переносят лечение хуже, чем мужчины. В исследовании ECOG 1594 сравнивались эффекты схем лечения паклитакселом в сочетании с цисплатином, гемцитабином в сочетании с цисплатином, доцетакселом в сочетании с цисплатином и паклитакселом в сочетании с карбоплатином для первой линии лечения распространенного NSCLC, и было обнаружено, что хотя между четырьмя группами не было разницы в ОРР или МСТ, МСТ у женщин (9 месяцев против 9 месяцев в группе плацебо) была выше, чем у мужчин. Ямамото и др. изучили гендерные различия у 227 пациентов с ННХЛ IIIB/IV стадии, получавших паклитаксел в комбинации с карбоплатином, и обнаружили, что ОРР составил 39% как в женской, так и в мужской группах; однако, PFS у женщин (5,3 месяца против 5,3 месяца у мужчин) был ниже, чем у мужчин. (5,3 месяца против 4,4 месяца, p = 0,0081) и более длительный период MST (22,2 месяца против . 11,9 месяцев, p < 0,001). Частота нейтропении 3/4 степени была выше у женщин, чем у мужчин (39% против 15%, p < 0,001). Wheatley-Price et al. также сообщили, что рвота 3/4 степени, задержка химиотерапии и более низкие дозы препаратов чаще встречались у женщин, чем у мужчин, получавших химиотерапию на основе платины при распространенном НСКЛК, но различий в гематологической токсичности между двумя группами не было. Также было показано, что пациенты-женщины не имеют преимущества в выживаемости по сравнению с мужчинами при получении химиотерапии. Дальнейший анализ показал, что на то, получают ли женщины-пациенты с распространенным NSCLC пользу от химиотерапии, влияют такие факторы, как тип патологии и возраст. albain et al. сообщили на заседании ASCO в 2007 году, что MST (11 месяцев против 8 месяцев), 1-летняя выживаемость (46% против 35%) и 2-летняя выживаемость (19% против 13%) были лучше у женщин, чем у мужчин с распространенным NSCLC, получающих химиотерапию, хотя все они были лучше, чем мужчины. ) были лучше, чем у мужчин, а риск смерти снизился на 14% (p=0,02); однако дальнейший анализ выявил преимущество в выживаемости для женщин только у пациентов старше 60 лет. Wheatley-Price и др. обнаружили, что у женщин с распространенным НСКЛК ОРР выше, чем у мужчин (42% против 40%, p = 0,01), а OS дольше, чем у мужчин (9,6 месяцев против 8,6 месяцев, p = 0,002), и различия в выживаемости по стандартному возрасту, стадии, баллу общего состояния и гистологическому типу (p = 0,0005); однако, дальнейший анализ показал, что выживаемость была выше у женщин, чем у мужчин, только у пациентов с аденокарциномой (p = 0,006). В клиническом исследовании III фазы (JMDB), сравнивающем пеметрексед в комбинации с цисплатином (PC) с гемцитабином в комбинации с цисплатином (GC) для первой линии лечения распространенного NSCLC, женщины имели более длительную MST, чем мужчины, как в группе PC (13,3 месяца против 9,6 месяца), так и в группе GC (11,4 месяца против 9,9 месяца), и женщины имели больше преимуществ в выживании от химиотерапии PC. Анализ, проведенный Syrigos и др. на основе исходных характеристик пациентов в исследовании JMDB, показал, что у пациентов женского пола исход не был лучше, чем у мужчин, а у пациентов с несквамозным раком прогноз был лучше; в то время как у пациентов с несквамозным раком прогноз у женщин был лучше, чем у мужчин (p < 0,001; MST составила 13,80 и 9,82 месяца для женщин и мужчин в группе ПК и 11,79 и 9,40 месяца в группе ГК, соответственно). Таким образом, значение пола в выборе лечения, прогнозировании исхода и прогноза НСКЛК получает все большее признание. В настоящее время в основном считается, что пациенты женского пола могут получить больше пользы от лечения и иметь лучший прогноз, однако на это может влиять множество факторов, таких как стадия, тип патологии, балл общего состояния и молекулярно-биологические изменения. V. Заключение В заключение следует отметить, что по мере развития исследований рака легких наше понимание женского рака легких эволюционировало от поверхностного к глубокому, от эмоционального к рациональному, и мы надеемся, что это понимание будет постепенно воплощаться и направлять нашу клиническую практику женского рака легких, улучшать общее лечение женского рака легких и продлевать выживаемость женского рака легких.