Рак желудка является одной из наиболее распространенных злокачественных опухолей в Китае, занимая 3-е место по заболеваемости и смертности от злокачественных опухолей в Китае. В настоящее время радикальная операция остается единственным средством лечения рака желудка, но прогноз для пациентов с прогрессирующим раком желудка все еще плохой. Согласно 7-му изданию системы стадирования AJCC TNM, 5-летняя выживаемость при прогрессирующем раке желудка в США составляет около 9,2-45,5%, в то время как 5-летняя выживаемость при прогрессирующем раке желудка в Японии составляет 40,4-60,3%, а частота рецидивов после операции при местно-прогрессирующем раке желудка может составлять 40-60%. В результате периоперационное лечение прогрессирующего рака желудка стало предметом многих клинических исследований, направленных на улучшение прогноза пациентов в сочетании с хирургическим лечением. Неоадъювантная химиотерапия становится важной частью периоперационного лечения прогрессирующего рака желудка и начинает занимать ведущее место в лечении рака желудка во всем мире, однако применение неоадъювантной химиотерапии при раке желудка все еще остается несколько нерегулируемым из-за недостаточной оценки соответствующих клинических исследований и сомнительной доказательной базы. Основной целью неоадъювантной химиотерапии является излечение опухоли, поэтому выбор режима химиотерапии и курса лечения рака желудка необходимо рассматривать в процессе неоадъювантной химиотерапии в сочетании с состоянием самого пациента. Стандартизированная неоадъювантная химиотерапия при раке желудка требует точной оценки до лечения и активного контроля и оценки лечения. Адекватная оценка до лечения позволяет максимально отобрать наиболее подходящих пациентов для неоадъювантной химиотерапии, а активный мониторинг и оценка лечения позволяют выбрать подходящие циклы лечения для разных пациентов, чтобы не пропустить оптимальное время для операции или повысить риск ненужной химиотерапии и операции. В этой статье мы обсудим неоадъювантную химиотерапию при раке желудка с целью продвижения стандартизированных и индивидуализированных стратегий периоперационного лечения рака желудка, а также представим вопросы, которые еще предстоит решить в этой области для содействия прогрессу исследований рака желудка в Китае. Отбор подходящей популяции для неоадъювантной химиотерапии при раке желудка Согласно руководству NCCN США и другим национальным руководствам, тщательная предоперационная эндоскопическая оценка и биопсия являются золотым стандартом диагностики рака желудка и определения его патологического типа. Целью эндоскопической биопсии является оценка патологического типа опухоли по соответствующей ткани, а различные типы рака желудка, отвечающие на химиотерапию, важно учитывать при проведении неоадъювантной химиотерапии. Например, гепатоцеллюлярная аденокарцинома желудка — это редкий и специфический вид рака желудка, который плохо реагирует на химиотерапию, и лучшей стратегией лечения является ранняя операция. Современные системы патологического стадирования рака желудка включают стадирование по Лорену, японское стадирование по JGCA и стадирование по ВОЗ. Однако из-за значительной гетерогенности рака желудка существующее патологическое стадирование рака желудка не позволяет адекватно прогнозировать эффективность химиотерапии при различных типах рака желудка, что является одной из самых больших проблем в периоперационном лечении рака желудка на сегодняшний день. В настоящее время молекулярное типирование рака желудка является одной из горячих точек исследования. Различные ученые пытались кластеризовать экспрессию генов и белков различных типов рака желудка для получения различных молекулярных типов рака желудка, чтобы более точно предсказать реакцию различных типов рака желудка на различные химиотерапевтические препараты и таким образом направлять клиническую работу. Однако из-за гетерогенности рака желудка исследования по молекулярному стадированию все еще находятся в зачаточном состоянии, и необходимо усилить исследования в области трансляционной медицины, чтобы применить их результаты в клинической практике. Из-за ограничений, связанных с патологическим стадированием рака желудка, отбор населения для неоадъювантной химиотерапии рака желудка в основном основывается на его клинической стадии до лечения. В настоящее время клиническое стадирование рака желудка в основном проводится с помощью компьютерной томографии (КТ), магнитно-резонансной томографии (МРТ) и ультразвуковой гастроскопии (УЗГ), а наиболее часто используемой системой стадирования является 7-е издание AJCC TNM стадирования рака желудка. На основании результатов исследования MAGIC и исследования FNCLCC/FFCD, NCCN Guidelines for the Management of Gastric Cancer рекомендует предоперационную неоадъювантную химиотерапию для пациентов с резектабельным раком желудка на клинической стадии T2-4N0-3M0 (уровень доказательности 1), однако в руководстве указано, что из-за низкой частоты иссечения D2 лимфатических узлов в этих двух исследованиях, их недостаточно для оценки влияния предоперационной химиотерапии в сочетании с иссечением D2 лимфатических узлов при раке желудка. диссекции лимфатических узлов при раке желудка недостаточно для оценки истинного прогностического влияния предоперационной химиотерапии в сочетании с диссекцией лимфатических узлов D2. Кроме того, поскольку эти два исследования проводились в основном для комбинированного рака пищевода и желудка, в руководстве указана популяция показаний к неоадъювантной химиотерапии в основном для пациентов с комбинированным раком пищевода и желудка. Европейское руководство ESMO-ESSO-ESTRO по лечению рака желудка рекомендует предоперационную неоадъювантную химиотерапию для всех операбельных пациентов с клинической стадией выше T1N0 (т.е. стадией IB-IIIC). Рекомендации по неоадъювантной химиотерапии при раке желудка также основаны на результатах исследований MAGIC и FNCLCC/FFCD, но эти рекомендации более позитивны, чем рекомендации NCCN, и не ограничиваются пациентами с комбинированным раком пищевода и желудка, а также включают пациентов с T1N1-3 в рекомендуемую популяцию. Следует отметить, что поскольку заболеваемость раком желудка в Европе и США ниже, биологические особенности рака желудка отличаются от особенностей азиатского населения, а распространенность диссекции D2 лимфатических узлов при раке желудка ниже, чем в азиатских странах, рекомендации руководства носят исключительно справочный характер и не должны выполняться вслепую. В Японии неоадъювантная химиотерапия до сих пор не включена в рекомендации JGCA по лечению рака желудка. Причина этого заключается в том, что в Японии широко распространен скрининг рака желудка, при этом преобладает рак желудка на ранних стадиях, а прогрессирующий рак желудка встречается относительно редко. Прогноз для пациентов. Заболеваемость раком желудка в Корее такая же, как в Японии, но до сих пор нет авторитетных междисциплинарных рекомендаций по лечению рака желудка. Ситуация в Китае уникальна и отличается от ситуации в Европе, Америке, Японии и Корее. Руководство по лечению рака желудка Министерства здравоохранения в редакции 2011 года рекомендует неоадъювантную химиотерапию при местно-прогрессирующем раке желудка T3/4N1-3M0. Несмотря на эту рекомендацию, в Китае до сих пор не хватает крупных клинических исследований III фазы для оценки наилучших показаний к неоадъювантной комбинированной с D2 диссекцией лимфатических узлов терапии рака желудка. Помимо патологического типа и клинической стадии, индивидуальные факторы пациентов с раком желудка также являются важными факторами, которые необходимо учитывать при проведении неоадъювантной химиотерапии. Пациентов, которые не переносят неоадъювантную химиотерапию, например, пожилой возраст, тяжелые сопутствующие заболевания или плохое общее состояние, не следует заставлять следовать рекомендациям, чтобы избежать дальнейшего ухудшения их общего состояния и потери возможности проведения операции. Выбор режима неоадъювантной химиотерапии и курса лечения при раке желудка Выбор режима неоадъювантной химиотерапии при раке желудка должен учитывать физическое состояние пациента, сопутствующие заболевания и токсичность химиотерапевтических препаратов. При клиническом применении двухлекарственная схема обычно предпочтительнее из-за ее меньшей токсичности. Трехлекарственные схемы могут быть рассмотрены у пациентов, которые находятся в лучшем общем состоянии и могут их переносить. Следует также обратить внимание на своевременную корректировку доз препаратов в соответствии с неблагоприятными химиотерапевтическими реакциями пациентов во время применения. Оба руководства, и руководство ESMO-ESSO-ESTRO, и наше собственное руководство рекомендуют неоадъювантную химиотерапию по схеме ECF (эпирубицин, цисплатин, фторурацил), где оба руководства предлагают заменить фторурацил на капецитабин, а руководство NCCN также предлагает заменить цисплатин на оксалиплатин, но европейское руководство не делает этого замечания. Наши руководства рекомендуют схему комбинированной химиотерапии с двумя или тремя препаратами, а не применение одного препарата, а в схеме химиотерапии рекомендуется ECF и его модификации. В клинической практике все больше центров лечения рака желудка в Китае выбирают схему SOX (S-1, оксалиплатин) и схему XELOX (капецитабин, оксалиплатин) и другие схемы. В настоящее время международный консенсус заключается в том, что неоадъювантная химиотерапия при раке желудка должна быть основана на флуороурациле, но конкретный режим химиотерапии все еще не определен и нуждается в проверке в крупных клинических исследованиях, поэтому при клиническом применении он может быть выбран в зависимости от безболезненности пациента. Руководство NCCN рекомендует 3 цикла предоперационной химиотерапии, в то время как европейское руководство рекомендует 6 циклов на основании исследования MAGIC, а китайское руководство по лечению предполагает, что продолжительность неоадъювантной химиотерапии не должна превышать 3 месяцев. На практике необходимо помнить, что основной целью неоадъювантной химиотерапии является излечение опухоли, поэтому курс неоадъювантной химиотерапии также должен выбираться в соответствии с этим принципом. Поэтому наиболее важным принципом выбора курса химиотерапии является тщательный мониторинг в процессе лечения, индивидуализация курса химиотерапии в соответствии с изменениями опухоли пациента и оценкой эффективности, чтобы принести максимальную пользу пациенту, обеспечивая при этом радикальность операции на опухоли. Как упоминалось выше, активный мониторинг лечения играет важную роль в неоадъювантной химиотерапии рака желудка. Основная цель мониторинга активного лечения — оценить реактивность опухоли на химиотерапию и определить подходящий курс химиотерапии для определения оптимального времени операции. В настоящее время такие методы визуализации, как КТ и МРТ, широко используются для мониторинга лечения и обычно рекомендуются после каждых 2 циклов химиотерапии. Основными критериями визуализации являются RECIST 1.1, стандарты ВОЗ и другие, из которых наиболее часто используется RECIST 1.1. Адекватная оценка визуализации требует надежной исходной оценки и участия опытного врача, занимающегося визуализацией. Если клиническая оценка — частичная ремиссия (PR), рассмотрите возможность продолжения предыдущей схемы химиотерапии; если оценка — прогрессирование заболевания (PD), активно готовьтесь к операции; если оценка — стабильное заболевание (SD), тщательно рассмотрите возможность продолжения химиотерапии, чтобы не потерять возможность операции, если заболевание прогрессирует при продолжении химиотерапии. Для пациентов с РЛ не хватает доказательств, чтобы определить, следует ли продолжать химиотерапию или приступить к операции. Стоит отметить, что применение используемых в настоящее время критериев оценки при раке желудка несовершенно (например, неоценимые первичные поражения при раке желудка) и неадекватно отражает послеоперационную патологическую оценку, поэтому необходимо исследовать клинические критерии оценки при раке желудка. В дополнение к клинической оценке, патологическая оценка также является важной частью оценки неоадъювантной химиотерапии при раке желудка. Точная патологическая оценка может адекватно определить влияние предоперационной химиотерапии на опухоль и предоставить информацию для принятия решения о выборе режима послеоперационной адъювантной химиотерапии. В настоящее время степень регрессии опухоли (TRG) обычно используется в качестве клинического стандарта для оценки неоадъювантной химиотерапии при раке желудка. Многочисленные исследования подтвердили корреляцию между патологической оценкой и выживаемостью пациентов с раком желудка, получающих неоадъювантную химиотерапию [30-32], но, как и клинические критерии оценки, существующие критерии патологической оценки рака желудка также имеют определенные недостатки и требуют дальнейшего изучения. В заключение Ключом к стандартизированной неоадъювантной химиотерапии при раке желудка является правильный выбор популяции, режима химиотерапии, сопровождение с активным мониторингом лечения, принятие решения об оптимальном времени проведения операции и обеспечение основы для принятия решений о послеоперационной адъювантной химиотерапии на основе патологической оценки неоадъювантной химиотерапии после операции. Тем не менее, мы должны также признать, что существует еще много вопросов, которые необходимо решить при внедрении стандартизированной неоадъювантной химиотерапии при раке желудка: отзывчивость химиотерапии при различных патологических типах рака желудка, прогностическое значение неоадъювантной химиотерапии в сочетании с иссечением лимфатических узлов D2, оценка оптимальной схемы неоадъювантной химиотерапии и курса лечения рака желудка, клиническая и патологическая оценка неоадъювантной химиотерапии. Хотя многие вопросы еще предстоит решить, мы можем предвидеть, что с появлением новых химиотерапевтических препаратов и составов и ростом таргетной терапии неоадъювантная терапия рака желудка будет играть все более важную роль в комплексном лечении рака желудка и принесет больше пользы пациентам с прогрессирующим раком желудка.