Аннотация:Неоадъювантная химиотерапия на основе платины позволяет снизить стадию мышечно-инвазивных опухолей мочевого пузыря, увеличить выживаемость пациентов и обеспечить им возможность сохранения мочевого пузыря, поэтому один из режимов неоадъювантной химиотерапии гемцитабин в сочетании с цисплатином постепенно стал одной из стандартных схем лечения мышечно-инвазивных опухолей мочевого пузыря. В данной статье представлен обзор применения неоадъювантной химиотерапии при мышечно-инвазивных опухолях мочевого пузыря.Аннотация:Неоадъювантная химиотерапия в сочетании с цисплатином позволяет снизить стадию мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря. Неоадъювантная химиотерапия в сочетании с цисплатином позволяет снизить стадию мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря, увеличить продолжительность жизни пациентов и сохранить мочевой пузырь. Неоадъювантная терапия гемцитабином и цисплатином стала одним из стандартных методов лечения мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря. В данном обзоре представлена неоадъювантная химиотерапия при мышечно-инвазивном раке мочевого пузыря. Ключевые слова: неоадъювантная химиотерапия, карцинома мочевого пузыряОпухоли мочевого пузыря являются наиболее распространенными урологическими злокачественными новообразованиями, среди которых большую часть составляют мышечно-инвазивные (T2, T3, T4a). большинство из них. С тех пор как в 1962 г. Уитмен и Маршалл впервые предложили современную радикальную операцию при опухолях мочевого пузыря, вероятность рецидива опухоли мочевого пузыря после радикальной операции остается достаточно высокой, а стадия опухоли и количество инвазированных лимфатических узлов являются двумя независимыми факторами риска, влияющими на рецидив опухоли мочевого пузыря. Уменьшение стадии опухоли позволяет улучшить прогноз больных с опухолями мочевого пузыря. Основной причиной рецидива опухоли является наличие микроскопических метастазов. Поэтому для устранения микрометастазов во время операции может быть использована системная адъювантная химиотерапия, а также постепенно принимается предоперационная неоадъювантная химиотерапия. Неоадъювантная химиотерапия, проводимая до начала местного лечения, позволяет уменьшить размеры первичной опухоли и контролировать мелкие метастазы. Это особенно важно для пациентов с мышечно-инвазивными опухолями мочевого пузыря, поскольку у половины пациентов с мышечно-инвазивными опухолями мочевого пузыря имеются скрытые микрометастазы. Следует отметить, что перед тотальной цистэктомией или лучевой терапией пациенты находятся в относительно хорошем общем состоянии и лучше переносят химиотерапию, что также способствует лучшему лечению опухоли. Нет доказательств того, что проведение неоадъювантной химиотерапии повышает риск прогрессирования первичной опухоли. Европейская организация по изучению рака и терапии (EORCT) и Медицинский исследовательский совет (MRC) Великобритании[1] показали, что 3-цикличная химиотерапия цисплатином, метотрексатом и винкристином улучшила 3-летнюю выживаемость на 5,5%, а медиану выживаемости — на 6,5 мес. по сравнению с группой, не получавшей химиотерапию. Однако в этом исследовании также было отмечено, что доля людей, которые не могли позволить себе операцию из-за прогрессирования опухоли, была одинаковой в обеих группах, независимо от того, получали ли они сначала неоадъювантную химиотерапию или сразу радикальную операцию, и статистически не отличалась. В зарубежном мета-анализе [2] отмечено, что неоадъювантная химиотерапия оказывает хороший эффект на больных с мышечно-инвазивными опухолями мочевого пузыря, причем этот эффект наиболее выражен при использовании комбинированной химиотерапии на основе платины. Комбинированная химиотерапия снижала риск смерти на 13% и увеличивала 5-летнюю выживаемость на 5% (p=0,016). Комбинированная химиотерапия может быть благоприятной для выживаемости без заболевания, выживаемости без местной опухоли и выживаемости без метастазов. Эффект комбинированной химиотерапии не зависит от метода местного лечения, будь то тотальная резекция, лучевая терапия или лучевая терапия плюс тотальная резекция, все они имеют сходные преимущества химиотерапии. Также было отмечено, что только платина не поддерживается в качестве режима химиотерапии и что существует значительная разница между двумя группами только платины и комбинированной химиотерапии (P=0,004). II. Неоадъювантные схемы химиотерапии и их эффективность 1. Схема MVAC, включающая метотрексат, винкристин, адриамицин и цисплатин (MVAC), была впервые использована в адъювантной химиотерапии онкологических больных после тотальной цистэктомии. В нерандомизированном исследовании было показано, что частота ответа на химиотерапию при использовании комбинированной схемы MVAC на основе платины достигала 70% у пациентов с метастазами. [3] В другом рандомизированном исследовании было высказано предположение, что комбинированная схема MVAC с четырьмя агентами имеет лучшую частоту ответа, чем только цисплатин, у пациентов с метастатическими опухолями, при этом 5-летняя безпрогрессивная выживаемость составила 3,4%. [4] Два последовательных исследования показали, что схема MVAC имеет высокую частоту ответа у пациентов как с локализованными, так и с метастатическими опухолями мочевого пузыря, а рандомизированные исследования подтвердили, что схема MVAC более эффективна, чем цисплатин или цисплатин плюс циклофосфамид и адриамицин. [5,6] Было показано, что неоадъювантная химиотерапия с применением MVAC приводит к сохранению мочевого пузыря и выживаемости без болезни до 10 лет у пациентов с мышечно-инвазивными опухолями мочевого пузыря, а контролируемое исследование Grossman [7] et al. четко продемонстрировало, что применение MVAC в сочетании с химиотерапией уменьшает остаточную опухоль в образцах мочевого пузыря у пациентов с опухолями мочевого пузыря и улучшает сопутствующую выживаемость, увеличивая медиану выживаемости до 21 месяца. По сравнению с группой тотальной цистэктомии, в группе неоадъювантной химиотерапии MVAC с последующей тотальной цистэктомией риск смерти снизился на 33%. Такое преимущество в выживаемости от неоадъювантной химиотерапии MVAC было связано с понижением ранга опухоли до pT0. В группе неоадъювантной химиотерапии в 48 случаях (38%) опухоль не была обнаружена в интраоперационном образце, из них в 26 случаях при поступлении была T2, а в 22 случаях — T3 и T4a; по сравнению с 15% в группе только хирургической резекции без химиотерапии (p < 0,001), а соответствующая 5-летняя выживаемость составила 85%. Химиолучевое стадирование было не единственным критерием, определяющим выбор неоадъювантной химиотерапии, поскольку медиана времени выживания пациентов с остаточной опухолью в хирургически резецированных образцах в группе комбинированной химиотерапии была такой же, как и у пациентов с остаточной опухолью в группе только хирургической резекции.У 1/3 пациентов в группе MVAC развились гематологические и желудочно-кишечные реакции, но все пациенты в конечном итоге выздоровели и не умерли в результате лечения. Что еще более важно, схема MVAC не ухудшила шансы пациентов на переносимость тотальной резекции и не увеличила смертность или осложнения, связанные с операцией. [7] 2. ГК Существуют исследования, показывающие безопасность и эффективность гемцитабина у пациентов с уроэпителиальными опухолями, а также исследования, подтверждающие синергическое действие гемцитабина с цисплатином. [8,9] Гемцитабин в сочетании с цисплатином (GC) обладает лучшей переносимостью, а некоторые ученые предлагают использовать трехнедельное введение препарата для повышения концентрации в крови и усиления эффективности. Использование схемы GC также не увеличивает прогрессирование неоперабельной болезни из-за 12-недельной химиотерапии. [10] Ретроспективное исследование Dash [11] и др. показало, что применение схемы GC уменьшает степень поражения опухоли и сходно со схемой MVAC в плане продления безболезненной выживаемости и уменьшения или устранения остаточных очагов. После применения четырех циклов схемы GC у 36% из 39 пациентов ранг опухоли был снижен до уровня ниже pT2, а у 26% - до pT0; по сравнению с 35% и 28%, соответственно, при применении схемы MVAC. Медиана выживаемости без заболевания для всех пациентов, у которых рак был снижен до уровня менее pT2, достигла 30 месяцев. Von der Maase [12] и др. в долгосрочном контролируемом исследовании предположили, что схема GC обеспечивает аналогичную выживаемость при лучшей безопасности и переносимости по сравнению со схемой MVAC. Уровень ответа на химиотерапию составил 49% в группе GC и 46% в группе MVAC. Смертность от токсичности составила 1% в группе GC и 3% в группе MVAC. В группе MVAC по сравнению с группой GC чаще наблюдалась нейтропения и, как следствие, лихорадка и сепсис, а также тяжелый мукозит и алопеция. Учитывая это преимущество схемы GC, в настоящее время проводится ряд исследований, направленных на изучение возможности использования схемы GC в качестве стандартной схемы неоадъювантной химиотерапии.3. Комбинированная схема на основе паклитаксела с платиной Bimias [13] и др. предположили, что применение 3-цикличной схемы доцетаксел с цисплатином (TC) плюс цистэктомия позволило достичь 5-летней выживаемости 60,34% и 5-летней беспрогрессивной выживаемости 57,11%.15 Результаты этого исследования обобщены ниже. случаев (30%) наблюдались токсические реакции в виде лейкопении, затем анемии и запоров. Тромбозы и гастриты, часто встречающиеся при применении схем MVAC, в данном исследовании не наблюдались. Для неоадъювантной химиотерапии была также предложена схема с паклитакселом, карбоплатином и гемцитабином (PCaG), при которой частота химиотерапевтического ответа достигала 70,1% и 78,4% у пациентов с T2T3 и T4 соответственно. Однако у 79% больных развилась гематологическая токсичность; семь смертей наступили после химиотерапии и радикальной резекции, одна из них оказалась химиотерапевтически индуцированной [14] Использование аналогов паклитаксела в комбинации с платиной в качестве неоадъювантной химиотерапии еще незрело, и необходимо больше рандомизированных контролируемых исследований для изучения их токсичности и возможности окончательного улучшения выживаемости больных. В Северной Америке и Европе было проведено несколько исследований, включающих комбинацию сунитиниба, дазатиниба или эрлотиниба со схемами MVAC или GC в качестве неоадъювантной химиотерапии, чтобы попытаться добиться лучшей выживаемости и отсеять пациентов, чувствительных к этой комбинации.[15] В настоящее время продолжаются исследования, направленные на определение эффективности комбинации паклитаксела с платиной для улучшения выживаемости и ее эффективности для улучшения выживаемости. [15] Эти продолжающиеся клинические испытания с применением молекулярно-биологических препаратов открывают возможность индивидуализации лечения больных с опухолями мочевого пузыря и повышения ответа на химиотерапию. В-третьих, неоадъювантная химиотерапия и сохранение мочевого пузыря Некоторые пациенты с чувствительными к химиотерапии опухолями, получившие полный ответ после неоадъювантной химиотерапии, или даже сохранившие мочевой пузырь, несомненно, заслуживают внимания пациентов и клиницистов. В отличие от других опухолей, при опухолях мочевого пузыря с применением лучевой терапии или агрессивной ТУРБТ после неоадъювантной химиотерапии имеется возможность сохранения мочевого пузыря. [16] Sternberg [17] и др. провели 3 цикла неоадъювантной химиотерапии с MVAC у 104 пациентов с опухолями мочевого пузыря T2 - T4, после чего только 52 пациентам была выполнена ТУРБТ, из которых стадия опухоли была снижена до T049. При среднем наблюдении 56 месяцев 31 (60%) пациент был жив, 23 (44%) имели интактный мочевой пузырь. 18 из 52 пациентов, которым была выполнена ТУРБТ, не имели рецидива (35%). (35%) не имели рецидивов и прогрессирования. 5-летняя выживаемость пациентов, у которых на неоадъювантной химиотерапии был патологически подтвержден полный эффект и которым после операции была проведена повторная химиотерапия, составила 69,0%, по сравнению с 26% у тех, кто после неоадъювантной химиотерапии остался инвазивным. Данное исследование продемонстрировало возможность проведения сохраняющей терапии мочевого пузыря пациентам, ответившим на неоадъювантную химиотерапию.Herr [18] и др. при исследовании 111 случаев, подвергшихся неоадъювантной химиотерапии по схеме MVAC, обнаружили, что 60 (54%) пациентов достигли полного ответа T0, из них 28 перенесли только ТУР, 15 частичных резекций и 17 полных резекций.6 случаев в конечном итоге умерли, в том числе 4 случая ( У 24 (56%) больных рецидив опухоли возник в период от 5 до 96 месяцев, причем у 13 (30%) - инвазивный, а у 11 (26%) - поверхностный. Большинство пациентов, достигших Т0 после неоадъювантной химиотерапии с применением MVAC, смогли сохранить мочевой пузырь на срок до 10 лет после химиотерапии, но при этом сохраняли риск развития неопластических процессов. Поэтому пациенты, решившие сохранить мочевой пузырь после неоадъювантной химиотерапии, должны чаще проходить обследование и выполнять многочисленные инвазивные исследования для исключения рецидива и, при необходимости, хирургического удаления мочевого пузыря. В ретроспективном исследовании представлены результаты выживаемости 63 пациентов, отказавшихся от цистэктомии после неоадъювантной химиотерапии по схемам GC, все они наблюдались более 5 лет, медиана наблюдения составила 86 месяцев. 40 (64%) выжили, 54% из них имели интактный, функциональный мочевой пузырь, а у 19 (30%) были инвазивные рецидивы. Отбор пациентов с опухолями мочевого пузыря, отвечающих на химиотерапию, является основой практики сохранения мочевого пузыря. Значительно более благоприятный прогноз имеют одиночные опухоли (P < 0,001), опухоли менее 5 см (P = 0,01) и особенно опухоли, при которых ТУР позволяет полностью резецировать инфильтрирующую мышечную оболочку на момент повторной классификации (P = 0,02) [23]. Кроме того, многоцентровое клиническое исследование III фазы Sternberg [17] показало среднюю продолжительность выживания 90 месяцев (7,5 лет) у 27 пожилых (≥70 лет) пациентов; из них 5-летняя выживаемость с сохранением мочевого пузыря составила 67% при средней продолжительности выживания 109 месяцев; 47% сохранили интактный мочевой пузырь. У пожилых пациентов, в соответствии с общей тенденцией, 5-летняя выживаемость была значительно выше у пациентов, получавших эффективную химиотерапию, чем у тех, кто ее не получал (68% против 37%). Пожилой возраст (≥70 лет) не является абсолютным противопоказанием к сохранению мочевого пузыря. Следует отметить, что из 13 пациентов, перенесших частичную цистэктомию в исследовании Sternberg [17], у двух был поверхностный рецидив опухоли, а у трех - прогрессирующий рецидив. Медиана наблюдения в этой группе составила 88 месяцев, 5-летняя выживаемость - 69%; 2 пациента умерли от других причин в возрасте 8 и 12 лет с интактным мочевым пузырем на момент смерти. 4 пациента остались живы с нормально функционирующим мочевым пузырем. Сохранение мочевого пузыря после неоадъювантной химиотерапии имеет преимущество, заключающееся в уменьшении числа операций, исключении необходимости отведения мочи и сохранении половой функции, а также в улучшении качества жизни, однако было также показано, что сохранение мочевого пузыря по сравнению с радикальной резекцией имеет сходные показатели выживаемости для обоих вариантов. [20,21] Хотя в последнем издании рекомендаций Национальной онкологической сети (NCCN) по лечению опухолей мочевого пузыря указано, что сохранение мочевого пузыря может сочетаться с химиотерапией при отсутствии лейкопении у пациентов с Т2 и Т3, необходимы большие выборки проспективных рандомизированных контролируемых исследований для сравнения выживаемости при выборе варианта сохранения мочевого пузыря или радикальной резекции после неоадъювантной химиотерапии для этого варианта лечения. Необходимо также получить больше доказательств того, что частичная цистэктомия является приемлемым вариантом сохранения мочевого пузыря. В настоящее время показано, что неоадъювантная химиотерапия на основе платины снижает степень поражения опухолью и улучшает выживаемость, а возможность сохранения мочевого пузыря у подгруппы пациентов, у которых удается получить полный ответ на неоадъювантную химиотерапию, находится под пристальным вниманием; однако улучшение общей 5-летней выживаемости на 5% все еще ограничено, и необходимы исследования более эффективных комбинаций схем или препаратов, а также опора на специфические опухолевые маркеры, чтобы обеспечить истинную индивидуализацию лечения. Проводимые в настоящее время широкомасштабные разработки и исследования схем химиотерапии с использованием препаратов молекулярной биологии в комбинации с традиционными препаратами платины могут стать серьезным обоснованием для индивидуализации терапии в будущем. Для большинства пациентов неоадъювантная химиотерапия с тотальной цистэктомией и иссечением тазовых лимфатических узлов в настоящее время является стандартом лечения мышечно-инвазивных опухолей мочевого пузыря. Ссылки:[1] Международное сотрудничество триалистов от имени Рабочей группы по распространенному раку мочевого пузыря Совета по медицинским исследованиям. Неоадъювантная химиотерапия цисплатин, метотрексат и винбластин при мышечно-инвазивном раке мочевого пузыря: рандомизированное контролируемое исследование. Lancet.1999;354:533-40 .[2] Advanced Bladder Cancer Meta-analysis Collaboration. Neoadjuvant chemotherapy in invasive bladder cancer: a systematic review and meta- analysis. Lancet. 2003;361:1927-1934.[3] Sternberg CN, Yagoda A, Scher HI, et al. Methotrexate, vinblastine, doxorubicin and cisplatin for advanced Рак 1989; 64: 2448-58.[4] Saxman SB, Propert KJ, Einhorn LH, et al. Долгосрочное наблюдение за результатами II фазы межгруппового исследования цисплатина отдельно или в комбинации с метотрексатом, винбластином и доксорубицином у пациентов с метастатической уротелиальной карциномой: исследование кооперативной группы. J Clin Oncol 1997;15:2564-69.[5] Loehrer PJ Sr, Einhorn LH, Elson PJ, et al. Рандомизированное сравнение цисплатина отдельно или в комбинации с метотрексатом, винбластином и доксорубицином у пациентов с метастатической уротелиальной карциномой. J Clin Oncol. 1992;10:1066-1073.[6] Logothetis CJ, Dexeus FH, Finn L, et al. A prospective randomised trial Сравнение химиотерапии MVAC и CISCA у больных с метастатическими уртикарными опухолями. j Clin Oncol.1990;8:1050-1055.[7] Grossman HB, Natale RB, Tangen CM, et al. Неоадъювантная химиотерапия плюс цистэктомия по сравнению с цистэктомией при местнораспространенном раке мочевого пузыря. N Engl J. 2003;349:859-. 66.[8] Moore MJ, Tannock IF, Ernst DS, et al. Gemcitabine: a promising new agent in the treatment of advanced urothelial cancer. J Clin Oncol. 1997;15. 3443-3445.[9] Peters GJ, Bergman AM, Ruiz van Haperen VW, et al. Взаимодействие между цисплатином и гемцитабином in vitro и in vivo. Semin Oncol. 1995;22 72-79.[10] Herr HW. Neoadjuvant chemotherapy: a new treatment paradigm for muscle-invasive bladder cancer. eur Urology. 2009;55:303-306[11] Dash A , Pettus JA, Herr HW, et al. A role for neoadjuvant gemcitabine plus cisplatin in muscle-invasive urothelial carcinoma of the bladder. Cancer 2008;113. 2471-7 [12] von der Maase H, Hansen SW, Roberts JT, et al. Gemcitabine and cisplatin versus methotrexate, vinblastine, doxorubicin, and cisplatin in Рандомизированное многоцентровое исследование III фазы рака мочевого пузыря: результаты большого рандомизированного многонационального исследования J Clin Oncol. 2000;17:3068-77. 13]Bamias A, Deliveliotis C, Karayiannis A, et al. Неоадъювантная химиотерапия доцетакселом и цисплатином у пациентов с резектабельной карциномой мочевого пузыря высокого риска. Eur Urol. 2004;46:344-350.[14] Smith DC, Mackler NJ, Dunn RL, et al. II фаза исследования паклитаксела, карбоплатина и гемцитабина у больных с резектабельной карциномой мочевого пузыря высокого риска. гемцитабин у пациентов с местнораспространенной карциномой мочевого пузыря. j Urol. 2008;180:2384-2388.[15] Sonpavde G, Sternberg CN. Neoadjuvant BJU Int. 2010;106:6-22.[16] Dogliotti L, Carteni G, Siena S, et al. Gemcitabine plus cisplatin versus гемцитабин плюс карбоплатин в качестве химиотерапии первой линии при распространенной переходноклеточной карциноме мочеточника: результаты рандомизированного исследования II фазы. EurUrol. 2007;52:134-141.[17] Sternberg CN, PansadoroV, Calab F, et al. Может ли отбор пациентов для сохранения мочевого пузыря быть основан на ответе на химиотерапию? Cancer. 2003,97:1644-1652.[18] Herr HW, Bajorin DF, Scher HI. Neoadjuvant chemotherapy and bladder-sparing surgery for Инвазивный рак мочевого пузыря: десятилетний результат. J Clin Oncol. 1998;16:1298-1301.[19] Herr HW. Исход пациентов, отказавшихся от цистэктомии после получения неоадъювантной химиотерапии. eur Urol.2008;54:126-132.[20] Sternberg CN, Arena MG, Calabresi F et al. Неоадъювантная терапия MVAC (метотрексат, винбластин, адриамицин и цисплатин) при инфильтрирующей переходноклеточной карциноме уротелия. Cancer.1993; 72: 1975-1982.[21] Sternberg CN, Pansadoro V, Calabo F, et al. Neoadjuvant chemotherapy and bladder preservation in locally advanced Ann Oncol. 1999; 10:1301-1305.