Наиболее важный фактор роста для ангиогенеза, сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF), был открыт Двораком[1] в 1983 году, а его рецептор (рецептор сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGFR) был впоследствии открыт Феррарой[2]. Авастин, китайское торговое название: 安维汀). В 2004 году бевацизумаб был одобрен FDA в качестве первого антиангиогенного препарата для лечения метастатического рака толстой кишки, а затем для первой линии лечения распространенного немелкоклеточного рака легких (НМРЛК), прогрессирующей или метастатической почечно-клеточной карциномы и Her-2-негативного распространенного рака молочной железы. Рекомбинантный человеческий ингибитор эндотелия сосудов (Endostar, торговое название: Endo), который был представлен в Китае, также был успешным в лечении прогрессирующего НСКЛК. В связи с этим антиангиогенная терапия все чаще становится важным компонентом молекулярно-направленной терапии опухолей.
I. Бевацизумаб сталкивается с «узким местом»
Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) 16 декабря 2010 года объявило, что предлагает исключить бевацизумаб из показаний к применению препарата при раке молочной железы, поскольку отсутствуют доказательства его безопасности и эффективности при лечении рака молочной железы.
Исследование E2100, опубликованное в 2007 году в журнале New England Journal of Medicine, заложило важную основу для лечения первой линии метастатического рака молочной железы (РМЖ) бевацизумабом в сочетании с химиотерапией. Это исследование показало, что паклитаксел в комбинации с бевацизумабом увеличил выживаемость без прогрессирования (ВБП) почти в 1 раз у пациентов с MBC (5,8 месяцев против 11,4 месяцев, P < 0,0001) без значительного увеличения токсических эффектов и с хорошим профилем безопасности.3 В феврале 2008 года FDA одобрило бевацизумаб + паклитаксел для пациентов, не получающих химиотерапию, с заболеваниями, не требующими лечения. Доказательства в пользу бевацизумаба в комбинации с паклитакселом были подкреплены результатами исследования AVADO, опубликованного в 2008 году, в котором не только изучалась эффективность и безопасность бевацизумаба в комбинации с доцетакселом, но и исследовалось влияние различных доз бевацизумаба. Результаты этого исследования показали, что у пациентов с Her-2-негативным РМЖ PFS была значительно увеличена при использовании как низких, так и высоких доз бевацизумаба в комбинации с доцетакселом по сравнению с контрольной группой, и преимущество PFS в значительной степени соответствовало подгруппам [4]. Впоследствии в исследовании RIBBON-1 были представлены последние результаты анализа подгрупп. В общей сложности 1237 пациентов с Her-2 негативным MBC были включены в исследование и рандомизированы в группы бевацизумаба в сочетании с химиотерапией и только химиотерапией. Результаты показали, что добавление бевацизумаба значительно повысило эффективность химиотерапии, со статистически значимыми различиями в PFS (группа комбинации капецитабина: 8,6 месяцев против 5,7 месяцев, P=0,0002; группа комбинации паклитаксела/антрациклина: 8,0 месяцев против 9,2 месяцев, P=0,0001)[5]. Конференция по раку молочной железы в Сан-Антонио (SABCS) 2009 г. сообщил о результатах исследования RIBBON-2, также посвященного бевацизумабу. Это исследование проводилось среди пациентов, которые не смогли пройти лечение первой линии, и также показало, что бевацизумаб в комбинации с химиотерапией продлил PFS (7,2 месяца против 5,1 месяца, p = 0,0072)[6]. Однако, хотя PFS была значительно больше в группе химиотерапии с бевацизумабом по сравнению с группой только химиотерапии во всех четырех исследованиях, значительного преимущества в общей выживаемости (OS) в первом случае не было. В трех последующих исследованиях бевацизумаб оказался менее эффективным и, кроме того, привел к увеличению числа серьезных нежелательных явлений 3 - 5 классов. Согласно статистике FDA, смертность в результате лечения бевацизумабом в исследованиях составила от 0,8% до 1,2%. Поэтому после детального изучения данных четырех клинических исследований бевацизумаба при раке молочной железы FDA приняло решение рекомендовать компании Genentech вывести бевацизумаб из показаний к применению при раке молочной железы. "Встреча" с бевацизумабом в лечении рака молочной железы отражает тот факт, что не все пациентки с раком молочной железы получают пользу от лечения бевацизумабом, причем только у некоторых из них улучшаются результаты, а у других лишь повышается риск осложнений. К сожалению, до сих пор не существует молекулярных маркеров, которые могли бы предсказать эффективность терапии бевацизумабом для отбора нужной популяции. Таким образом, бевацизумабу еще предстоит пройти долгий путь от улучшения PFS до улучшения OS. II. Продолжают появляться новые антисосудистые таргетные препараты Пероральный многоцелевой ингибитор тирозинкиназ малых молекул сунитиниб действует на VEGFR, рецептор фактора роста тромбоцитов (PDGFR) и другие тирозинкиназы, такие как FLT3 и CSF-1R. В исследовании II фазы анализировались эффективность и безопасность сунитиниба в комбинации с Герцептином в лечении Her-2-положительного MBC. 54 пациентки получали сунитиниб 37,5 мг/день + Герцептин/3 недели или + Герцептин/неделю терапии. Доза сунитиниба была скорректирована до 25 мг/день у 39% пациентов из-за непереносимой токсичности. 52 пациента с оцененной эффективностью имели ОРР 35% и медиану PFS 26 недель. Большинство токсических эффектов были от 1 до 2 степени, с тремя побочными эффектами 4 степени - снижение фракции выброса левого желудочка, легочная эмболия, панкреатит и одним побочным эффектом 5 степени - кардиогенный шок. Исследования показали, что сунитиниб в комбинации с Герцептином обладает противоопухолевой активностью и что пациенты хорошо переносят токсичность [7]. В другом исследовании анализировалась роль сунитиниба в неоадъювантном лечении рака молочной железы. В исследование были включены 18 пациенток с Her-2 негативным раком молочной железы Ic - III стадии, которые получали монотерапию сунитинибом 100 мг/д1, 37,5 мг/д2 - 13, затем паклитаксел 80 мг/м2 + сунитиниб 25 мг/д. Результаты показали, что пациентки хорошо переносили монотерапию сунитинибом. Среднее опухолевое интерстициальное давление (IFP) у пациентов, получавших сунитиниб, значительно снизилось с 18,87 мм рт.ст. до лечения до 6,38 мм рт.ст. после лечения (p=0,002), показывая, что сунитиниб может значительно снизить опухолевое IFP путем регулирования сосудистой инфильтрации через сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF)[8]. В многоцентровом клиническом исследовании II фазы, проведенном Wildiers и др., изучалось, может ли сунитиниб продлить PFS после химиотерапии. В исследование были включены 55 пациентов с MBC, получивших химиотерапию на основе паклитаксела и достигших PR или CR, разделенных на две группы, одна из которых получала пероральный сунитиниб, а другая не получала лечения, с первичной конечной точкой PFS. Результаты показали, что две группы PFS составили 2,8 и 3,1 месяца соответственно, которые не различались, а пациенты в исследуемой группе испытывали различную степень токсических побочных эффектов [9]. В клиническом исследовании III фазы, опубликованном в 2010 году, сунитиниб в комбинации с паклитакселом для лечения первой линии Her-2 негативного MBC не показал значительного продления PFS [10]; аналогичные результаты были получены в другом исследовании III фазы сунитиниба в комбинации с капецитабином у пациентов с леченным MBC [11]. Сорафениб (сорафениб) также является мультитаргетным агентом, действующим на VEGFR, PDGFR. В многоцентровое открытое исследование II фазы сорафениба для лечения MBC были включены 56 пациентов, которые прошли по крайней мере одну химиотерапию и потерпели неудачу, сорафениб 400 мг, bid. 54 были оценены, что привело к 1 PR и 20 SD (37%). [12]. Рандомизированное двойное слепое контролируемое исследование фазы IIB показало, что сорафениб в комбинации с паклитакселом превосходит паклитаксел в комбинации с плацебо в первой линии лечения РМЖ, PFS составила 8,1 месяца против 5,6 месяца, соответственно (p=0,017) [13]. В другом исследовании оценивалась эффективность капецитабина в комбинации с сорафенибом или капецитабина в комбинации с плацебо при МЛУ, при этом PFS составила 6,4 месяца против 4,1 месяца, соответственно (P=0,0006) [14]. Испытание III фазы, включающее расширенные случаи, подтвердит эффективность сорафениба в сочетании с химиотерапией. Антиангиогенный и иммуномодулирующий эффекты талидомида хорошо известны. В исследовании II фазы приняли участие 24 пациента с МБК и было выявлено значительное увеличение частоты токсичности 3-4 класса в группе талидомида в сочетании с капецитабином и отсутствие увеличения PFS и OS по сравнению с пациентами в группе только капецитабина [15]. Доклинические испытания продемонстрировали антиангиогенное и ингибирующее рост опухолевых клеток действие ингибитора ЦОГ-2 целекоксиба. В исследование II фазы были включены 220 пациенток с Her-2 негативным раком молочной железы II-III стадии, получавших терапию EC (эпирубицин + циклофосфамид) → D (доцетаксел) + C (целекоксиб) в опытной группе и без целекоксиба в контрольной группе, и было установлено, что целекоксиб не улучшил показатель патологической полной ремиссии в опытной группе (pCR: 13% против 11,5%) [14]. Endo, рекомбинантный человеческий ингибитор эндотелия сосудов, разработанный в Китае самостоятельно, был впервые применен для лечения немелкоклеточного рака легких (НМРЛ) и достиг хорошей эффективности. Юань Ся и др. первыми сообщили о лечении пяти случаев Her-2-негативного РМЖ с помощью Endo в сочетании с химиотерапией (включая паклитаксел, антрациклин и гемцитабин), среди которых в одном случае была достигнута CR, а в двух - PR с объективным показателем эффективности 60% (3/5) [16]. Song Shijun и др. также сообщили о шести случаях MBC (неуточненный статус Her-2), пролеченных с помощью Endo в сочетании с капецитабином, из которых в одном случае была получена CR, в двух случаях - PR и в двух случаях - SD, с объективным показателем эффективности 50% [17]. Однако количество случаев слишком мало, чтобы дать полную оценку Endo, и необходимы более надежные доказательства, полученные в ходе крупных клинических исследований. Эндостар имеет короткий период полураспада в организме человека (8-10 ч) и требует ежедневной внутривенной инфузии, что неудобно для пациентов и не способствует длительной поддерживающей терапии. Модификация рекомбинантного белка полиэтиленгликолем (ПЭГ) в настоящее время является важным событием на рынке белковых препаратов, поскольку ПЭГ является нетоксичным, неантигенным и высоко биосовместимым материалом для модификации белка. Модифицированные белки имеют меньшую вероятность ферментативной деградации, больший период полураспада препарата, повышенную стабильность, сниженную иммуногенность, большее время удержания в организме и повышенный протеолиз, что может уменьшить количество инъекций лекарств и превратить препараты на основе рекомбинантных белков в составы длительного действия. M2ES - это полиэтиленгликолевая (ПЭГ) односайтовая модификация рекомбинантного человеческого ингибитора эндотелия сосудов (эндостатина), экспрессированного в E. coli, которая сохраняет биологическую активность эндостатина с более длительным периодом полураспада метаболизма препарата in vivo. Доклинические исследования показали, что период полураспада M2ES примерно в 7 раз больше, чем до модификации, и что еженедельное дозирование показало хорошее ингибирование широкого спектра опухолей, полученных от человека. Были проведены два клинических исследования I фазы, показавшие, что период полураспада M2ES примерно в 7-10 раз больше по сравнению с той же дозой Endo у здоровых людей и пациентов с опухолями. Он перспективен в качестве противоопухолевого препарата длительного действия вазопрессорного типа. В клиническом исследовании I фазы многократного дозирования M2ES у пациентов с опухолями наблюдалось ингибирование кровотока в месте опухоли, в то время как влияние на кровоток нормальных тканей было меньше, что указывает на то, что M2ES может быть специфически направлен на кровеносные сосуды в месте опухоли. В исследовании дозы M2ES в комбинации с паклитакселом/карбоплатином (PC) в фазе I было показано, что дозы менее 15 мг/м2 хорошо переносятся пациентами с опухолями; в группе доз 10 мг/м2 трое из шести пациентов с NSCLC, прошедших два цикла химиотерапии, достигли PR и трое SD, что свидетельствует о хорошей краткосрочной эффективности. Недавно он был подготовлен к участию в клиническом испытании II фазы в прогрессирующем NSCLC с многообещающими результатами. Это может стать новой надеждой для антиангиогенной терапии прогрессирующего рака молочной железы. Поиск молекулярных маркеров для прогнозирования эффективности является неотложным Поиск молекулярного маркера опухоли, способного предсказать эффективность антиангиогенной терапии, - критически важный, сложный и длительный процесс. В отличие от KRAS и Her-2, которые стали четкими предикторами эффективности терапии цетуксимабом и трастузумабом, до сих пор не существует признанных предикторов эффективности антиангиогенной терапии, особенно анти-VEGF моноклональных антител. На протяжении всего курса антиангиогенной терапии любая цель или событие, связанное с механизмом ее действия, может быть кандидатом в предикторы эффективности, включая молекулярную биологию опухолевых клеток, ответ опухолевого ангиогенеза на лечение и альтернативные маркеры, выделяемые опухолью в периферическую кровь. Исследуемые маркеры, связанные с антиангиогенезом, включают молекулы адгезии эндотелия сосудов (VCAM) и E-Selectin в плазме крови пациентов с раком молочной железы, ангиогенин-2 в образцах ткани колоректального рака, VEGF и молекулу адгезии эндотелиальных клеток-1 (ICAM-1) в плазме крови пациентов с NSCLC [18-]. 20]. Кроме того, наблюдение за изменениями в кровоснабжении опухоли с помощью визуализации также может дать определенную информацию об эффективности лечения. Однако на сегодняшний день не выявлено ни одного ценного маркера, который мог бы предсказать эффективность антиангиогенной терапии, поэтому поиск четких предикторов эффективности будет одной из приоритетных задач онкологов. IV. Заключение Антиангиогенная таргетная терапия не дала желаемых результатов в лечении РМЖ, и вопрос о том, как лучше применять такие препараты для наиболее подходящих пациентов, все еще изучается. Нельзя отрицать, что некоторые пациенты могут достичь хороших результатов от антиангиогенной терапии, но не было выявлено валидированных молекулярных маркеров в качестве предикторов для отбора чувствительных пациентов, поэтому общие результаты вариабельны. Тем не менее, по мере продолжения исследований в области молекулярной биологии и доказательной медицины, мы ожидаем, что эта новая терапия принесет сюрпризы в онкологические клиники.