В 1987 году Сламоне и др. сообщили о роли рецептора 2 эпидермального фактора роста человека (HER2) в патогенезе рака молочной железы человека. Приблизительно 20% больных раком молочной железы имеют положительную экспрессию HER2. Рецептор эпидермального фактора роста человека 2 (HER2) является членом семейства рецепторов тирозинкиназы эпидермального фактора роста и расположен на хромосоме человека 17p21. 2 миллиона, что в 10-100 раз больше, чем у нормальных клеток. До появления терапии, направленной на HER2, HER2+ рак молочной железы предвещал плохой прогноз для этой группы. В 1997 году Управление по контролю за продуктами и лекарствами США одобрило трастузумаб, молекулярно-направленный анти-HER2 препарат, положив начало эре молекулярно-направленной терапии распространенного рака молочной железы. В последние годы прогноз для пациентов с прогрессирующим HER2-положительным раком молочной железы значительно улучшился после утверждения трех других HER2-направленных методов лечения — лапатиниба (Tykerb), пертузумаба (Perjeta) и препарата, связанного с антителами, T-DM1 (Kadcyla). Метастатический HER2+ рак молочной железы больше не имеет быстро прогрессирующего течения заболевания, а средняя продолжительность выживания составляет более 3 лет. Одобрение этих новых таргетных препаратов для лечения HER-2 привело к публикации в мае 2014 года первого клинического руководства ASCO, специально направленного на системное лечение распространенного HER2-положительного рака молочной железы. Поскольку мозг является убежищем HER2-положительных больных раком молочной железы, а метастазы в мозг встречаются до 50% HER2-положительных пациентов, ASCO одновременно опубликовала рекомендации по лечению метастазов в мозг у этой специфической группы пациентов.
Анти-HER2 терапия в настоящее время широко используется в предоперационной неоадъювантной терапии, послеоперационной адъювантной терапии и паллиативном лечении HER2-положительных больных раком молочной железы с метастазами. Благодаря большому количеству рандомизированных контролируемых клинических исследований онкологическое сообщество достигло консенсуса относительно механизма действия и клинической эффективности анти-HER2 терапии, однако существуют и некоторые противоречия. Например, не хватает эффективных биологических маркеров для прогнозирования эффективности анти-HER2 терапии, значительна проблема лекарственной устойчивости к анти-HER2 терапии; изучается эффективность анти-HER2 терапии в сочетании с химиотерапией и эндокринной терапией, а также оптимальный режим, сроки, последовательность дозирования и продолжительность терапии. В этой статье автор систематически рассмотрел и обсудил консенсус и прогресс анти-HER2 терапии рака молочной железы.
1. применение анти-HER2 терапии в неоадъювантном лечении HER2-положительного рака молочной железы
У пациентов, достигших патологической полной ремиссии (pCR) с помощью неоадъювантной терапии, значительно ниже частота рецидивов опухоли и значительно выше выживаемость. Buzdar[3] и др. сообщили о 42 пациентах с HER2+ раком молочной железы, рандомизированных для получения либо (i) последовательной химиотерапии FEC с паклитакселом, либо (ii) химиотерапии + трастузумаб, и показали, что в группе трастузумаба наблюдался pCR (65% против 26%) и 3-летний показатель DFS (100). Исследование III фазы NOAH [4], включавшее 235 пациентов с местнораспространенным раком молочной железы и воспалительным раком молочной железы, получавших трастузумаб в комбинации с химиотерапией или без нее в рамках неоадъювантной терапии, имело в качестве первичной конечной точки выживаемость без событий (EFS). Результаты показали, что добавление трастузумаба к химиотерапии значительно увеличило показатели pCR (43% против 22%; p = 0,0007) и 3-летнюю EFS (71% против 56%, HR 0,59; p = 0,013). ACOSOG Z1041[5] продемонстрировал, что трастузумаб в сочетании с антрациклиновыми и паклитакселовыми схемами химиотерапии, либо пери-ПЭК-ФЭК + трастузумаб, либо ФЭК-ПЭК + трастузумаб, имел одинаковый pCR в обеих группах. (54,2% против 56,5%).
В международном многоцентровом открытом исследовании II фазы NeoSphere изучалась неоадъювантная эффективность режимов TH (доцетаксел + трастузумаб), THP или HP. 417 пациентов с HER2-положительным (IHC3+ или FISH+) раком молочной железы (II или III стадии, включая местное прогрессирование) были рандомизированы для получения предоперационной TH, THP, HP или HP. TP в течение 4 циклов неоадъювантной терапии, показав, что в группе лечения THP было достигнуто значительно больше pCR, чем в группах TH (p=0,0141) и TP (p=0,003), а пациенты в группе доцетаксел + трастузумаб в сочетании с патуксимабом достигли значительно более высокой частоты pCR (45,8%).
Также было опубликовано несколько исследований, посвященных неоадъювантной комбинации трастузумаб + лапатиниб, но убедительных результатов не было. Исследование NeoALTTO[6] было разделено на три группы: (i) лапатиниб в сочетании с паклитакселом; (ii) трастузумаб в сочетании с паклитакселом; и (iii) лапатиниб в сочетании с трастузумабом и паклитакселом. pCR для трех групп составили 24,7% против 29,5 против 51,3%, p = 0,0001. обновленные результаты анализа EFS и OS, представленные на встрече в Сан-Антонио в 2013 году, не показали статистической разницы в p-значениях. исследование NSABP B-41 также дало отрицательное заключение. Остальные три исследования CALGB 40601, CHER-LOB и TRIO B07 проводились на небольших выборках, при этом TRIO B07 показало схожие показатели pCR для схемы TCH по сравнению с H+L в сочетании с двойным таргетным лечением.
2. Анти-HER2 терапия в адъювантном лечении HER2-положительного рака молочной железы
Четыре классических крупных клинических исследования, NCCTG N9831, NSABP-B31, HERA и BCIRG-006, изучали использование анти-HER2 терапии в адъювантном лечении, и все они показали, что трастузумаб снижает риск рецидива и смерти у больных раком молочной железы[7]. В исследовании HERA [8] пациентки были рандомизированы в группу лечения трастузумабом в течение 1 года, группу лечения в течение 2 лет и группу наблюдения. Медиана наблюдения в течение 2 лет показала снижение риска рецидива заболевания на 36% и снижение риска смерти на 34% в группе, получавшей лечение в течение 1 года; пациенты, получавшие отсроченную дозировку, также продемонстрировали преимущество в выживании; статистически значимой разницы в выживаемости без болезни при продленной дозировке в течение 2 лет не было. В 2009 году было сообщено о среднем сроке наблюдения в 65 месяцев: 5-летние показатели DFS составили 84% и 81% в двух группах исследования, что значительно выше, чем в контрольной группе (75%); 5-летние показатели OS составили 92% и 91%, что значительно выше, чем в контрольной группе (87%). Между двумя группами исследования не было существенной разницы в DFS и OS. Кардиологическая безопасность схемы TCH без антрациклинов была выше, чем у схемы AC-TH.
В исследовании AFFINITY (NCT01358877) оценивалось его применение в адъювантной терапии. В исследовании Katherine (N=1448) оценивалось его применение у пациентов, не достигших патологической ремиссии после неоадъювантной антигер2 и химиотерапии. пациентов в полной ремиссии, сравнивая эффективность Герцептина с лечением T-DM1. Исследование продолжается и должно завершиться к концу следующего года. Дизайн исследования KAITLIN изучает использование T-DM1+паттузумаб вместо паклитаксела+трастузумаб+паттузумаб в адъювантной терапии. Публикация результатов этих клинических исследований предоставит дополнительные клинические возможности и обоснование.
Исследование ALTTO — это исследование III фазы адъювантной терапии трастузумабом и лапатинибом, применяемых последовательно и в комбинации, в котором сравнивается эффективность только лапатиниба, только трастузумаба, трастузумаба последовательно или в комбинации с лапатинибом. В январе 2010 года в исследование было включено 7 165 пациентов. Некоторые больницы в Китае также приняли участие в этом клиническом испытании. Результаты показали, что лапатиниб в комбинации/последовательности с трастузумабом (T+L или T→L) не увеличил преимущества по DFS/OS по сравнению с группой, получавшей только трастузумаб (T).
Нератиниб — пероральный необратимый пан-ErbB рецепторный ингибитор тирозинкиназы, который эффективно ингибирует ErbB1 и ErbB2. Данные клинического исследования III фазы (ExteNET) были опубликованы в июле 2014 года. 2812 пациентов с ранней стадией HER2-положительного рака молочной железы были рандомизированы для получения 1 года адъювантной терапии нератинибом или плацебо после завершения адъювантной терапии герцептином. Данные показали, что нератиниб улучшил DFS на 33% по сравнению с плацебо, p=0,0046. Кроме того, нератиниб улучшил вторичную конечную точку — выживаемость без болезни при протоковой карциноме in situ (DFS-DCIS) на 37%, что также является статистически значимой разницей (p=0,0009). В апреле того же года положительные данные исследования II фазы нератиниба (I-SPY2) также продемонстрировали эффективность нератиниба при HER2-положительном раке молочной железы с Герцептином компании Roche, что может стать важным агентом для будущей анти-HER2 терапии.
3. Анти-HER2 терапия в лечении HER2-положительного метастатического рака молочной железы
6 мая 2014 года ASCO опубликовала два клинических руководства по лечению HER2-положительного распространенного рака молочной железы в журнале Journal of Clinical Oncology. Эксперты рекомендуют использовать анти-HER2-таргетную терапию в течение первой, второй и нескольких линий терапии после прогрессирования на анти-HER2-терапии.
Несколько исследований показали аддитивный или синергический эффект трастузумаба с несколькими химиотерапевтическими препаратами, при этом трастузумаб в комбинации с паклитакселом является препаратом первой линии выбора. Эффективность трастузумаба в комбинации с винкристином, гемцитабином, капецитабином и липосомальным адриамицином составляла от 30% до 86% соответственно. Рандомизированное контролируемое исследование, сравнивающее эффективность паклитаксела и винкристина в сочетании с трастузумабом в первой линии лечения HER2-положительного распространенного рака молочной железы, соответственно, не выявило статистически значимых различий в эффективности (40% против 51%) и времени до прогрессирования заболевания (8,5 м против 6 м).
В двух рандомизированных контролируемых исследованиях III фазы сравнивалось, превосходит ли комбинация трех препаратов — паклитаксела в сочетании с трастузумабом плюс карбоплатин — комбинацию двух препаратов. Исследование BCIRG007, однако, показало, что добавление карбоплатина к доксорубицину в комбинации с трастузумабом не привело к дальнейшему повышению эффективности, но лучше переносилось пациентами из-за более низкой дозы доксорубицина в комбинации из трех препаратов. В заключение следует отметить, что текущее исследование показывает, что комбинация трех препаратов, содержащая трастузумаб, имеет небольшое преимущество перед схемой с двумя препаратами.
Для лечения первой линии распространенного HER2-положительного рака молочной железы рекомендуется комбинация пертузумаб + трастузумаб + паклитаксел, основанная на результатах рандомизированного контролируемого исследования CLEOPATRA фазы III. Патуксимаб — это гуманизированное моноклональное антитело HER2, которое, в отличие от трастузумаба, имеет другой сайт действия и ингибирует образование гомо- и гетеродимеров HER2. Исследование CLEOPATRA[10] показало, что комбинация патуксимаба значительно улучшила PFS (18,5 м против 12,4 м, p<0,001) и OS (37,6 м против не достигнутой, p= 0,0008), и что пациенты в обеих группах значительно улучшили свои результаты. Качество жизни было практически одинаковым в обеих группах. Для какой комбинации паклитаксела с двойным анти-HER2 в настоящее время не определено, в исследовании CLEOPATRA использовался 3-недельный режим доцетаксела, и хотя данные по паклитакселу с двойным анти-HER2 отсутствуют, он считается клинически альтернативным, при этом оптимальным выбором является еженедельное дозирование комбинации (паклитаксел еженедельно > 3-недельное дозирование). Кроме того, мы рассчитываем на результаты исследования PERUSE (NCT01572038), в котором оценивалась комбинация пертузумаба и трастузумаба с различными классами паклитаксела (паклитаксел, доцетаксел или паклитаксел, связанный с альбумином [Abraxane]), что поможет уточнить, какой паклитаксел является лучшим вариантом комбинированного лечения. Учитывая кумулятивную токсичность, рекомендуется прекратить прием препаратов паклитаксела и поддерживать двойную HER2-таргетную терапию через 4?6 месяцев или при достижении максимального клинического ответа. Эндокринная терапия может быть добавлена позже у пациентов с положительными гормональными рецепторами. Повторная активация паклитаксела или переход на схему второго ряда могут быть рассмотрены после повторного прогрессирования заболевания во время поддерживающей фазы.
Статус соединения антитело-лекарство T-DM1 (адо-трастузумабемтанзин, Kadcyla) в терапии первой линии еще не определен, и доказательств пока недостаточно, поскольку только в небольшой подгруппе исследования EMILIA сравнивались капецитабин и лапатиниб в терапии первой линии по сравнению с T-DM1. Результаты продолжающегося исследования MARIANNE (NCT01120184), в котором сравнивается эффективность трех направлений первой линии: (i) T-DM1 + патуксимаб; (ii) паклитаксел + трастузумаб; и (iii) T-DM1 + плацебо, могут изменить выбор лечения первой линии для HER2-положительных пациентов. При одинаковой эффективности T-DM1 в первой линии может оказаться более оптимальным вариантом из-за меньшего количества побочных эффектов.
Млекопитающий целевой белок рапамицина, mTOR, является нисходящей мишенью сигнального пути PI3k-AKT, а эверолимус (RAD001) ингибирует активность mTOR. Устойчивость к трастузумабу связана с активацией сигнального пути PI3k-AKT. Доклинические испытания показали, что RAD001 усиливает противоопухолевую активность трастузумаба и обращает вспять резистентность к трастузумабу. На конференции по раку молочной железы в Сан-Антонио в 2009 году были представлены результаты комбинированного анализа двух клинических испытаний I фазы RAD001 в сочетании с трастузумабом и химиотерапевтическими препаратами (винкристин или паклитаксел) у 74 пациентов с HER2-положительным метастатическим раком молочной железы, получавших лечение несколькими схемами. и были резистентны к трастузумабу, 25 из них также ранее получали лапатиниб. Результаты показали общую эффективность в 27% и клиническую пользу в 82,4%.
4. HR+/HER2+ рак молочной железы
До сих пор существует неопределенность в отношении оптимального ведения этой группы пациентов. Химиотерапия плюс HER2-таргетная терапия в настоящее время рекомендуется для большинства пациентов, независимо от статуса гормональных рецепторов. Дизайн исследования для отдельного эндокринного режима, освобождающего пациентов от химиотерапии, может быть рассмотрен для пациентов, которым HER2-таргетная терапия противопоказана или у которых имеются сопутствующие заболевания, низкая опухолевая нагрузка и медленное прогрессирование заболевания/рецидив. Однако делать это нужно с осторожностью, пока не появится широкомасштабная доказательная медицина, поскольку результаты некоторых предыдущих исследований показали короткие периоды прогрессирования заболевания после одной только эндокринной терапии [11-12].
Комбинация эндокринной терапии с таргетной обычно рекомендуется для применения после первой линии паклитаксела с таргетной терапией. Следует отметить, что предыдущие доказательные данные свидетельствуют о том, что эндокринная терапия в комбинации с анти-HER2 таргетной терапией показывает только продление PFS без значительного преимущества в OS по сравнению с только эндокринной терапией, хотя мы также можем предположить, что это частично является результатом перекрестного перехода в группу комбинации таргетной терапии у некоторых пациентов, получавших эндокринную терапию. Следует ли проводить лечение этой группы населения с использованием первой линии целевой терапии + эндокринной терапии (отсроченная химиотерапия) или первой линии химиотерапии + целевой терапии? HER2-положительные пациенты могут быть широко разделены на две подгруппы — HR-положительную группу и HR-отрицательную группу, которые представляют собой две подгруппы с различным молекулярно-биологическим поведением и поэтому должны рассматриваться отдельно в клинической консультации. В этой области еще много возможностей для разработки исследований.
5. отсутствие эффективных биологических маркеров для прогнозирования эффективности анти-HER2 терапии
На сегодняшний день не существует лучшего биологического маркера для прогнозирования эффективности анти-HER2 терапии, чем HER2. Несмотря на то, что иногда используются две анти-HER2 терапии, значительная часть пациентов все еще имеет плохой ответ на лечение. В статье в журнале J ClinOncol от 5 января 2015 года Ян Мажевски и др. исследовали связь мутаций в гене, кодирующем каталитическую субъединицу фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K) (PIK3CA), с неоадъювантной анти-человеческой таргетной терапией рецептора эпидермального фактора роста 2 (HER2) при раке молочной железы. (HER2)-направленной терапевтической эффективности при раке молочной железы. Мутации PIK3CA были выявлены у HER2-положительных пациентов с раком молочной железы ранней стадии в исследовании NeoALTTO. Исследование показало, что мутации PIK3CA были обнаружены в 23% HER2-положительных опухолей и что эти мутации были связаны с плохим исходом во всех группах лечения. Общий показатель патологической полной ремиссии (pCR) у пациентов с диким типом PIK3CA, получавших трастузумаб в комбинации с лапатинибом, достиг 53,1%, снизившись до 28,6% у пациентов с PIK3CA-активируемыми мутированными опухолями. Исследование показывает, что у HER2-положительных больных раком молочной железы мутации PIK3CA предсказывают более низкую частоту pCR после неоадъювантной анти-HER2-таргетной терапии. Поэтому в настоящее время исследуется анти-HER2 в сочетании с терапией ингибиторами PI3K.
6. Резистентность к анти-HER2 терапии является значительной проблемой
Несмотря на эффективность анти-HER2 терапии у больных раком молочной железы, его резистентность становится все более очевидной. У некоторых пациентов наблюдается первичная резистентность, в то время как у других после получения анти-HER2 терапии и достижения эффективности развилась вторичная резистентность. Механизмы резистентности сложны и включают HER2 и его нисходящие пути передачи, HSP90, теломеразу, ингибиторы VEGF и т.д. и требуют дальнейшего изучения.
Результаты недавнего исследования, проведенного в Колд Спринг Харбор (CSHL) в США, как ожидается, приведут к созданию нового мощного подхода к лечению HER2-положительного рака молочной железы. PTP1B является членом суперсемейства белковых тирозинфосфатаз (PTPs). Это исследование показало, что при лечении мышиной модели HER2-положительного рака молочной железы ингибитором PTP1B (MSI-1436 или тродускумин) сигнальная активность белка HER2 была подавлена, а рост опухоли и метастазирование в легкие были значительно подавлены. тродускумин и родственные аналоги в настоящее время находятся в стадии разработки [13].
7. Другое
Как можно сочетать анти-HER2 моноклональные антитела с химиотерапией для достижения максимальной пользы для пациентов, является ли клинически целесообразным сочетание с эндокринной терапией, и как можно сочетать их с другими целевыми методами лечения для достижения лучших результатов. Для ответа на эти вопросы срочно необходимы дополнительные клинические испытания, чтобы максимально повысить эффективность анти-HER2 терапии. Кроме того, остается открытым вопрос о продолжительности и пожизненном ведении долгосрочной анти-HER2-таргетной терапии для очень небольшой части пациентов, которые достигают клинической ремиссии после системной терапии. Клиническая эффективность, достигнутая с помощью анти-HER2 терапии, влечет за собой дорогостоящие экономические затраты, поэтому необходимо включить анализ экономической выгоды для этой группы пациентов.
Оптимальная схема и последовательность последующего лечения HER2-положительного метастатического рака молочной железы до сих пор не определена. Текущее обсервационное исследование, проспективное когортное исследование SystHERS (NCT01615068), даст хороший ответ на вопрос о выборе метода лечения. Исследование SAFE-Cardiac Trial (NCT01904903) оценивает сердечную безопасность HER2-таргетной терапии у пациентов с умеренно сниженной фракцией выброса, чтобы определить надежные параметры безопасности для мониторинга центральной функции во время применения этих агентов.