I. Определение
Лечение рефрактерной шизофрении (treatmentresistantschizophrenia (TRS)) является одной из самых сложных и популярных тем исследований в области психиатрической терапии. Примерно 25 — 30% пациентов с шизофренией имеют ИВЛ (ConleyRRetal, 2004). Рефрактерность, также известная как резистентность к лечению, означает неспособность достичь желаемого результата при обычном лечении. Существует континуум между эффективностью лечения и так называемой рефрактерностью, и между ними трудно провести четкую границу. Однако в разное время «рефрактерность» понимается по-разному, в зависимости от уровня ожидания лечения и метода лечения. Эффективность следует оценивать не только по степени улучшения психопатологических симптомов, но и по значимым улучшениям субъективного здоровья, способности заботиться о себе, психосоциального функционирования или усилий по участию в лечении. Комплексная оценка результатов должна включать информацию о психопатологии, социальном функционировании, качестве жизни, приверженности медикаментам, субъективном опыте пациента и соотношении риск/польза. Поэтому определение ИВЛ должно быть многомерным. Однако для того, чтобы облегчить клинические исследования, ученые в стране и за рубежом предложили некоторые научно обоснованные и операциональные определения ИВЛ. Чжэн Инцзюнь, отделение психиатрии, Госпиталь мозга в Гуанчжоу
Современное определение ИВЛ, которое относительно широко принято в стране и за рубежом, было предложено Кейном в 1996 году после пересмотра предыдущей концепции на основе его клинического опыта. Конкретные идеи таковы: плохой ответ на лечение 3 антипсихотическими препаратами соответствующей дозы и продолжительности (по крайней мере 2 из 3 препаратов химически разные) в течение последних 5 лет; неспособность пациента переносить неблагоприятные эффекты антипсихотических препаратов; рецидив или ухудшение состояния даже при адекватном поддерживающем или профилактическом лечении. Что касается дозы и продолжительности лечения, Кейн и др. (1996) предполагают, что все три антипсихотика должны применяться в высоких дозах, эквивалентных 600 мг/день хлорпромазина, в течение как минимум 8 недель лечения без улучшения, прежде чем можно будет говорить об ИВЛ.
Для упрощения принятия решений многие руководства по лечению, например, руководство Американской психиатрической ассоциации (2004) и Техасская программа спецификации фармакотерапии (2003), предлагают считать, что пациент, получающий лечение 2-3 атипичными антипсихотиками в течение как минимум 4-6 недель без ответа, может считаться больным ИВЛ.
Среди прочих мнений, американец MinzenbergM, J, et al. (2008) трактует адекватную дозу и полный курс лечения как поддержание полной суточной дозы антипсихотического препарата клозапинового эквивалента в 400-600 мг при соблюдении требований в течение 4-6 недель. Напротив, Лю Тиебанг и др. из Китая указали, что доза антипсихотических препаратов, в связи с влиянием индивидуальных различий, не должна быть чрезмерной, чтобы определить, была ли когда-либо дана супраконвенциональная доза или нет, а о количестве ранее использованных видов препаратов можно судить по двум показателям: достигла ли она эффективной концентрации в крови и достигла ли она обычной эффективной дозы, и два препарата разной химической структуры систематически наблюдались в течение 12 недель, и в случае их неэффективности они рассматривались как ИВЛ.
Что касается критериев, используемых для оценки эффективности лечения, то они также являются важным определяющим параметром при определении рефрактерности. Обычная практика заключается в использовании психопатологических показателей, таких как Инвентаризация психиатрических симптомов (PSI) до и после лечения, чтобы увидеть, есть ли статистически значимое улучшение показателей PSI после определенного периода лечения, или использовать скорость снижения показателей в качестве индикатора. Скорость снижения рассчитывается путем деления разницы между оценками по шкале до и после лечения на оценку по шкале до лечения и умножения полученного коэффициента на 100%. В исследовании Кейна и др. (1988) валидность определялась как снижение на 20% или более баллов по шкале BPRS после лечения, с клиническим глобальным впечатлением (CGI). по шкале менее или равна легкой, или оценка по шкале BPRS ≤35. В последнее время некоторые авторы (Bondolfi et al., 1998) в качестве показателя эффективности используют индекс эффективности (effectsize), который рассчитывается путем взятия разницы между оценками по шкале до и после лечения в качестве делителя и деления на стандартное отклонение этой разницы. Принято считать, что индекс эффективности менее 0,2 считается неэффективным, 0,2 — 0,5 — минимально эффективным, 0,5 — 0,8 — умеренно эффективным и более 0,8 — сильно эффективным. В вышеупомянутых исследованиях, где улучшение психиатрических симптомов использовалось в качестве показателя эффективности, тяжесть симптомов в начале лечения оказывала значительное влияние на оценку улучшения симптомов, и, по-видимому, спорным является вопрос о том, эквивалентно ли снижение оценки по BPRS с 70 до 56 баллов (снижение на 20%) снижению оценки по BPRS с 40 до 32 баллов (также снижение на 20%).
II. Механизмы рефрактерной шизофрении и факторы, влияющие на результат
1. биологические факторы
Cai et al. (1997) обнаружили, что мутации в локусе CYP2D6C188T могут играть генетическую роль в развитии ИВЛ, повышая восприимчивость к этому заболеванию. Ozaki (2004) также обнаружил, что фенотипы быстрого метаболизма CYP2D6 (например, генотип T/T) вызывают ускоренный метаболизм рассматриваемых препаратов, что приводит к относительному снижению их уровня в крови, что может быть важным фактором рефрактерности шизофрении.
Reelin — гликопротеин, матричный белок, синтезируемый и секретируемый кортикальными γ-аминомасляной кислотой (ГАМК)-ергическими интернейронами, который участвует в миграции и локализации развивающихся нейронов и синаптических связей во время нейроразвития, а также может модулировать пластичность нейронов на протяжении всей жизни в исследовании Goldberger (2005), который предположил, что устойчивость к лечению связана с аномальным нейроразвитием и что антипсихотический препарат Ассоциация между ответом на антипсихотические препараты и полиморфизмами гена reelin была продемонстрирована более высокой частотой (CGG)(10) аллелей и генотипов у пациентов с хорошей эффективностью антипсихотических препаратов, что предполагает ассоциацию между вариантами гена reelin и шизофренией, а также предполагает, что reelin может быть связан с рефрактерной шизофренией. yu et al. (2008) обнаружили, что у пациентов с хронической шизофренией теломеры ДНК были меньше, чем у пациентов с хронической шизофренией. длина сокращалась у пациентов с хронической шизофренией, и такие пациенты плохо реагировали на антипсихотические препараты. La et al. (2007) обнаружили, что у пациентов с рефрактерной шизофренией уровень апоА-1 снижен, что позволяет предположить возможную связь между апоА-1 и патологией шизофрении. Появляется все больше доказательств того, что нейро-иммунно-эндокринные взаимосвязи при шизофрении могут быть повреждены. Сывороточные уровни кортизола, IL-2 и IL-6 повышены у пациентов с рефрактерной шизофренией, и Stassen et al. (2007) также предполагают, что у пациентов с рефрактерной шизофренией наблюдается активация системы воспалительного ответа и значительные изменения в функции Т-лимфоцитов. Аномалии в структуре и функции мозга могут лежать в основе резистентности к лечению при шизофрении: исследования показали отрицательную корреляцию между степенью увеличения желудочков и ответом на лечение, плохие результаты лечения у пациентов с шизофренией с увеличенными желудочками, а также увеличение вентрикуло-мозгового соотношения (VBR), связанное с плохим исходом. компенсировать аномальные изменения в удаленных участках перегородки. Лечение клозапином было связано со снижением метаболизма в префронтальной области и ее подкорковых связях, хвостатом ядре и снижением активности таламуса у пациентов с рефрактерной шизофренией. Hoptman и др. (2005) обнаружили, что дисфункция орбитофронтальной коры связана с некоторыми аномальными формами поведения при шизофрении. Увеличение объема правой орбитофронтальной коры было связано с плохим нейропсихологическим функционированием, а увеличение объема серого вещества левой орбитофронтальной коры и двустороннего объема белого вещества орбитофронтальной коры было связано с уровнем агрессии. Было установлено, что у пациентов с рефрактерностью наблюдается относительно более выраженная атрофия коры головного мозга на МРТ головного мозга по сравнению с пациентами с шизофренией, которые хорошо реагируют на лечение (Stemetal, 1993), и может наблюдаться аномальная миграция клеток коры головного мозга (Kirkpatricketal, 1999). Однако Фридман и др. (1992) проанализировали, что структурные аномалии мозга не предсказывают эффективность антипсихотиков.
Кроме того, транспортная активность гематоэнцефалического барьера может влиять на эффективность антипсихотических препаратов путем воздействия на внутримозговые концентрации в крови, а различия в активности P-гликопротеина (Pgp), важного транспортного средства, связывающегося с большинством антипсихотических препаратов, могут влиять на распределение внутримозговых концентраций в крови. Например, конкурентные ингибиторы Pgp могут обратить вспять устойчивость к множеству лекарств в раковых клетках и бактериях. Клозапин, с другой стороны, не транспортируется Pgp, и внутримозговые концентрации не зависят от активности Pgp, что может быть правдоподобным объяснением большей эффективности клозапина у пациентов с рефрактерностью к лечению. Следует учитывать возможность того, что концентрации в крови не соответствуют внутримозговым концентрациям препарата у некоторых пациентов с ИВЛ. Поэтому вспомогательная терапия, направленная на повышение внутримозговых концентраций антипсихотиков, может быть полезной для пациентов с рефрактерностью.
2. психосоциальные факторы
Плохая приверженность пациентов лечению, высокая частота негативных жизненных событий, неадекватная социальная поддержка, низкий уровень социального функционирования и автономии до морбида, враждебность, культурные различия с местом проживания, работа и жизненные стрессы представляют собой общие психосоциальные факторы (Caspi, 2007). Исследования показали, что пациенты с шизофренией имеют плохой прогноз в семьях с высокой эмоциональной экспрессией, семьях с недостатком заботы или поддержки, или семьях с более высоким уровнем стресса.
3. Факторы самой болезни
Киф и др. (1990) подчеркивают раннее начало заболевания, наличие тяжелого снижения нескольких функций, плохой ответ на антипсихотические препараты, сопутствующие структурные аномалии мозга, предрасположенность к расстройствам шизофренического спектра у родственников первой степени родства и подтип с более негативными симптомами, а также плохой прогноз для основного типа шизофрении с хроническим прогрессирующим течением. Пациенты с шизофренией моно- и резидуального типа, а также с обсессивно-компульсивными и ипохондрическими симптомами, как правило, плохо реагируют на лечение. Кроме того, у пациентов с шизофренией часто наблюдаются сопутствующие расстройства, такие как злоупотребление психоактивными веществами, расстройства личности, депрессивные расстройства и панические расстройства, которые усложняют и затрудняют лечение. Существуют доказательства того, что сопутствующие расстройства личности, обсессивно-компульсивные симптомы, злоупотребление психоактивными веществами и т.д. часто затрудняют лечение заболевания.
4. другие сопутствующие факторы
Со стороны врача: ① Неправильный диагноз при первом начале заболевания. ② Невозможность раннего выявления и лечения или неадекватное лечение при первых проявлениях заболевания. (3) Неправильное использование лекарств: например, слишком низкая доза, которая не достигает уровня, необходимого для лечения; или слишком высокая доза со слишком большим количеством побочных эффектов, которые пациент не может переносить; или недостаточное время приема лекарства, что влияет на терапевтический эффект.
Со стороны пациента: ① Отсутствие самосознания или несоблюдение режима лечения. (ii) Молодой возраст начала заболевания. ③ Длительный интервал между началом заболевания и началом лечения (задержка в лечении). ④ Отрицательные симптомы ярко выражены. (5) Непрогнозируемое начало. (6) Сочетанное соматическое заболевание.
III. Стратегии лечения рефрактерной шизофрении
Для пациентов с ИВЛ, приступая к рассмотрению вариантов лечения, в первую очередь следует руководствоваться следующими принципами.
(i) Пересмотр диагноза.
Пересмотреть историю болезни и провести соматическое и психиатрическое обследование, чтобы определить правильность диагноза, наличие сочетания злоупотребления психоактивными веществами, расстройств личности и соматических расстройств. Правильный диагноз является предпосылкой для эффективного лечения, и распространенной ошибкой при лечении ИВЛ является неполная диагностика. Marcus et al. (1990) обнаружили, что у 70% пациентов с рефрактерностью было расстройство личности, а Shaner (1993) сообщил о 50% случаев сопутствующего злоупотребления психоактивными веществами в течение жизни у пациентов с шизофренией; у части пациентов также наблюдалась умственная отсталость. Повторное обследование должно выявить возможные сопутствующие заболевания и предложить соответствующее лечение этих сопутствующих заболеваний, если это возможно.
② Изучите историю приема лекарств в прошлом.
Оцените продолжительность предыдущего и текущего приема лекарств, дозировку, соблюдение пациентом режима лечения и наличие факторов, влияющих на эффективность? Есть ли необходимость увеличить дозу или продлить курс лечения или комбинацию препаратов и т.д.? Получал ли пациент лекарства на ранних стадиях заболевания? Получали ли предыдущие лекарства в достаточном количестве и продолжительности? Существует ли адекватная поддерживающая терапия? Являются ли какие-либо из используемых препаратов относительно эффективными или имеют особенно значительные побочные эффекты? Соблюдает ли пациент режим лечения и поддерживает ли его семья? Если имеется положительный семейный анамнез, какие препараты оказались эффективными у пострадавших родственников? Включало ли предыдущее лечение активные психосоциальные вмешательства? Анализ истории предыдущего лечения может помочь переформулировать проверенную комбинацию лечебных мер.
(iii) Анализ рефрактерных случаев и, при необходимости, определение уровня крови.
Рассматривать строго в соответствии с критериями рефрактерной шизофрении и, при необходимости, проводить тестирование на рефрактерность и повторное определение, если информация неполная. При рефрактерной шизофрении анализ уровня крови позволяет уточнить, насколько пациент соблюдает режим приема лекарств и есть ли у него проблемы с метаболизмом лекарств.
④ Разработать систематический и комплексный план лечения.
Как только становится ясно, что рефрактерность существует, следует определить причины рефрактерности и разработать структурированный, систематический план лечения. В нем также следует определить целевые кластеры симптомов, которые формируют проявление резистентности к лечению, поддерживать позитивное отношение к лечению, а также учитывать наличие факторов, пагубно влияющих на психосоциальный подход к лечению. При разработке плана лечения можно руководствоваться национальными рекомендациями по лечению шизофрении. Можно также сослаться на широко принятый в настоящее время в США протокол лечения шизофрении TMAP (2006), в котором рекомендуемым протоколом лечения ИВЛ считается лечение, начиная с третьей стадии.
(iii) Пересмотр схем приема лекарств
Что касается медикаментозного лечения ИВЛ, то в настоящее время наиболее доказательным средством является клозапин, однако исследования показали, что сам по себе клозапин эффективен лишь на 30-50% при лечении рефрактерной шизофрении (ConleyRRetal, 2001; KaneJetal, 1988). С одной стороны, клозапин имеет большое значение в лечении ИВЛ. С другой стороны, мы видим, что 50% — 70% пациентов с ИВЛ, получающих клозапин в полной дозе и продолжительности, по-прежнему неэффективны. Эта группа пациентов с ИВЛ, не получающих лечение клозапином, была названа «клозапинорезистентной ИВЛ» или «супер-ИВЛ». Для таких пациентов в настоящее время предпочтительными остаются фармакологические и нефармакологические стратегии усиления лечения.
Конли и др. показали, что оланзапин был эффективен только на 7-17% у рефрактерных пациентов, и даже лечение оланзапином в высоких дозах (30-60 мг/день) не привело к улучшению исходов у пациентов с ИВЛ. У пациентов с ИВЛ эффект от повышения дозы одного препарата ограничен (за исключением клозапина).
Хотя преимущества стратегий аугментации между антипсихотиками остаются неубедительными (Mouaffak 2006), множественные комбинации антипсихотиков остаются распространенными в клинической практике для пациентов с ИВЛ, особенно с клозапин-резистентной ИВЛ (Gupta 2008).
1. Глубокие размышления о лечении клозапином
Клозапин показал относительно хорошую эффективность в отношении негативных и позитивных симптомов ИВЛ, включая возбуждение, импульсивную агрессию, насильственное поведение, такое как суицид, и психосоциальную абстиненцию. Эффективность клозапина в лечении рефрактерных пациентов превосходит эффективность не только обычных антипсихотиков, но и других неклассических антипсихотиков, поэтому его применение рекомендуется начинать как можно раньше после выявления ИВЛ. Лечение клозапином может быть увеличено по дозе и продолжительности и не должно ограничиваться 6-8 недельным периодом наблюдения, так как устойчивое улучшение при лечении клозапином иногда может продолжаться до 6-го месяца и более. В исследовании, проведенном Fitton et al, было установлено, что частота ремиссий зависит от продолжительности лечения: в группе клозапина частота ремиссий составила 30% через 6 недель, 45% через 10 недель и 54% через 26 недель. Поэтому некоторые ученые предполагают, что продолжительность лечения клозапином при лечении ИВЛ должна составлять более 6 месяцев и от него не следует легко отказываться.
Клиническая эффективность клозапина линейно коррелирует с уровнем в крови, и уровень в крови оказывает значительное влияние на эффективность. Несколько исследований показали значительную эффективность при концентрации в крови 350 — 420 нг/мл. В противоположность этому, Пакин и др. пришли к выводу, что терапевтический пороговый уровень для клозапина составляет около 450ng/ml, и обнаружили, что 60% пациентов с уровнем выше этого показателя показали эффективность в течение 4 недель, в то время как только 8% пациентов с уровнем ниже этого показателя показали эффективность. Данное исследование позволяет предположить, что соответствующее увеличение дозы клозапина до 600-800 мг/сут, в зависимости от уровня в крови и переносимости пациентом, может привести к дальнейшему повышению эффективности некоторых видов ИВЛ. Конечно, есть и результаты, которые хотели бы утверждать обратное, что нет значительной корреляции между эффективностью клозапина и дозой.
Что касается комбинации клозапина, рекомендуется сочетание антипсихотиков с различными лекарственными структурами и механизмами, особенно сульпирида, который, как считается, обладает лучшим синергическим эффектом. Клозапин в сочетании с вальпроатом натрия оказывает синергический эффект в краткосрочной перспективе при лечении ИВЛ, однако долгосрочная эффективность не доказана. Все остальные препараты в сочетании с бустерной терапией не имеют достаточных доказательств.
Следует отметить, что клозапин связан с рядом побочных эффектов, некоторые из которых, например, дефицит гранулоцитов, могут привести к летальному исходу. К более распространенным побочным реакциям относятся слюнотечение, запор, нечеткость зрения, седативный эффект, недомогание, увеличение веса, аритмии, гипотония, лихорадка и повышение гранулоцитов, а к менее распространенным побочным реакциям — обсессивно-компульсивные симптомы, судороги, спутанность сознания и дефицит гранулоцитов. Поэтому во время приема препарата требуется очень тщательный контроль. Широкий спектр побочных реакций в значительной степени ограничивает широкое применение клозапина.
2. комбинированное медикаментозное лечение
(1) Комбинация двух антипсихотических препаратов.
FreudenreichO и др. (2002) сравнили эффективность комбинации двух рандомизированных двойных слепых контролируемых исследований и мета-анализа шести открытых исследований. Результаты показали, что эффективность клозапина в сочетании с сульпиридом по шкале BPRS была оценена лучше, чем монотерапия у половины пациентов в рандомизированном двойном слепом контролируемом исследовании, тогда как клозапин в сочетании с лечением хлорпромазином не показал существенной разницы в эффективности с монотерапией. Результаты открытых клинических исследований клозапина в сочетании с рисперидоном не отличались последовательностью, и лишь в некоторых исследованиях были отмечены значительно лучшие результаты, чем при использовании одного клозапина. Считается, что комбинация клозапина и других средств, действующих на мультирецепторы (MARTA), с препаратами, обладающими более высоким селективным сродством к D2-рецепторам по разным механизмам, такими как сульпирид, может повысить эффективность. В дополнение к клозапину MARTA включают оланзапин, кветиапин и зотепин. В зависимости от фармакологических эффектов, сульпирид также рассматривается как альтернатива амисульприду, в попытках сочетания с МАРТА.
Другие формы комбинации пока не имеют достаточно убедительных доказательств.
Чрезмерные комбинации могут усугубить побочные лекарственные реакции и даже увеличить вероятность серьезных побочных эффектов, таких как злокачественный синдром и отсроченная дискинезия, поэтому решение о применении препарата следует принимать с большой осторожностью и под тщательным наблюдением.
(2) Антипсихотики в сочетании со стабилизаторами настроения.
В 2003 году Кейси и др. провели двойное слепое контролируемое исследование на 249 пациентах с шизофренией для сравнения синергетического эффекта комбинации оланзапина с вальпроатом и пришли к выводу, что в группе антипсихотиков в сочетании с вальпроатом наблюдалось значительное улучшение показателей позитивных симптомов по шкалам PANSS и BPRS на 3-й и 21-й день по сравнению с группой, принимавшей только лекарства. Однако на 28-й день не было значительной разницы в улучшении состояния между группой, принимавшей только антипсихотик, и комбинированной группой. Комбинация атипичных антипсихотиков с вальпроатом натрия была эффективна только для улучшения позитивных симптомов на ранней стадии приема, но эффективность длительного приема комбинации неясна.
Напротив, в 2002 году LeuchtS и др. провели обзор и анализ восьми клинических исследований (всего 220 случаев), связанных с эффективностью антипсихотических препаратов в сочетании с карбамазепином при лечении шизофрении. Результаты не обнаружили существенной разницы между сочетанием положительных, отрицательных или депрессивных симптомов и только медикаментозным лечением. Был сделан вывод, что нет существенной разницы в эффективности антипсихотиков в сочетании с карбамазепином по сравнению с одними антипсихотиками.
В 2003 году LeuchtS и др. провели мета-анализ 20 работ (всего 270 случаев) из рандомизированных контролируемых исследований, посвященных эффективности антипсихотических препаратов в сочетании с карбонатом лития при лечении шизофрении. Результаты показали, что уровень линьки был значительно выше в комбинированной группе карбоната лития, чем в группе одного антипсихотика, и что при сравнении двух групп не было значительной разницы в эффективности. В частности, комбинированное лечение карбонатом лития показало лучшее улучшение исхода только у пациентов с сопутствующими аффективными расстройствами, чем в группе, принимавшей один препарат, а когда этот фактор был исключен, разницы в исходе между двумя группами не было. Считается, что комбинированное лечение карбонатом лития не повлияло на эффективность лечения больных шизофренией без симптомов аффективного расстройства, а скорее снизило приверженность к лечению.
(3) Антипсихотики в сочетании с антидепрессантами.
Комбинированное лечение антидепрессантами может быть предпринято у тех, кто страдает сопутствующей депрессией, плохим настроением, негативным поведением или имеет стойкие негативные симптомы. В последние годы ученые сообщают, что сочетание антипсихотических препаратов с антидепрессантами имеет повышенную эффективность, 1998,1999,2004; Goffetal,,1995b; Evinsetal,,2002), но точный фармакологический механизм действия требует дальнейшего изучения. Однако сообщалось о повышенном риске побочных реакций при сочетании атипичных антипсихотиков с СИОЗС. takafumiHori и др. (2006) предположили, что лекарственное взаимодействие между оланзапином и флувоксамином повышает риск серьезных побочных реакций. Многие другие ученые по-прежнему отрицательно относятся к комбинации антидепрессантов в лечении ИВЛ из-за отсутствия достаточных доказательных медицинских данных.
(4) Бензодиазепины: комбинация бензодиазепинов, таких как алпразолам, может обеспечить временное облегчение таких симптомов, как эйфория, возбуждение и тревога, однако достоверных доказательств терапевтического эффекта в отношении основных симптомов ИВЛ нет.
(5) Другие препараты и новые препараты, проходящие клинические испытания.
(1) Скавенджеры свободных радикалов: Предполагается, что катехоламины, особенно норэпинефрин, при аутоксидации которого образуются свободные радикалы, могут повреждать нейроны, вызывать повреждение нервов и усугублять негативные симптомы. Длительное применение S1TL и S1TU устраняет свободные радикалы и может быть эффективным.
Glycinetype1transporter (GlyT1): Этот класс препаратов был синтезирован в большом количестве, включая: ALX-5407/NFPS, NPTS, Org24462/Org-24598, препараты Lunbeck и R213129. Синтезированные блокаторы GlyT1 второго поколения способны усиливать функцию NMDA, ингибируя высвобождение глутамата, и, с другой стороны, подавлять дофаминергическую неврологическую передачу, потенциально давая удовлетворительные терапевтические результаты при использовании по отдельности. Препараты с таким механизмом в настоящее время стали горячей точкой в разработке новых лекарств.
(iii) агонисты mGluR2/3R: Patil et al. (2007) сравнили эффективность агониста mGluR2/3R LY2140023 с эффективностью оланзапина и не обнаружили существенной разницы в скорости снижения баллов по шкале PANSS через 4 недели после приема оланзапина. С точки зрения безопасности не было обнаружено таких побочных эффектов, как увеличение веса, гиперпролактинемия или ЭПС.
(iv) Антагонисты рецепторов AMPA: Dursun и Deakin использовали антагонист рецепторов AMPA ламотигин в качестве дополнения к клозапину у пациентов с рефрактерной шизофренией и обнаружили значительное улучшение показателей BPRS. Наблюдалось значительное улучшение симптомов.
⑤ Частичный агонист α7nAchR: Частичный агонист α7nAchR под номером 180711 был недавно синтезирован компанией Sanofi-Aventis. Этот препарат способен увеличивать высвобождение Ach в гиппокампе и префронтальных долях, усиливая глутаматергическую нейротрансмиссию и способствуя развитию когнитивных функций. Этот препарат считается потенциально очень перспективным кандидатом для улучшения когнитивных функций и депрессивных состояний при шизофрении.
(vi) Другие препараты: В настоящее время в нескольких исследованиях изучается эффективность различных препаратов при рефрактерной шизофрении, особенно в отношении негативных симптомов и когнитивных функций. Среди препаратов, которые еще находятся в стадии изучения, — дегидроэпиандростерон (Strousetal, 2003), пропаргиламфетамин (Jungermanetal, 1999), галантамин (RosseandDeutsch, 2002), экстракт гинкго билоба (Zhangetal, 2001), метиленовый синий (Deutschetal, 1997) и налтрексон (Mariton), 1997), налтрексон (Marchesietal,,1995), силибин (Bodkinetal,,1996; Guptaetal,,1999) и перголид (RoeschElyetal,,2006). Однако точная эффективность этих препаратов требует дальнейшего изучения, и их применение пока не рекомендуется.
(iv) Психосоциальное лечение
Современная точка зрения заключается в том, что психосоциальная терапия является необходимым элементом лечения всех пациентов с шизофренией, и лечение ИВЛ, безусловно, не является исключением. Все больше признается, что для достижения максимального эффекта для пациентов с шизофренией, особенно с очень тяжелыми формами заболевания, необходимо комплексное и интегрированное вмешательство, включающее индивидуальную психотерапию, семейную психотерапию и социальную поддержку (Lerootetal, 2003). По мере того, как фокус ухода за наиболее тяжелобольными пациентами с хронической ИВЛ смещается из крупных государственных больниц в сообщества, возрастает важность комплексных мероприятий, включая психосоциальное лечение.
Психосоциальное лечение включает ведение случая и проактивную общественную терапию, когнитивно-поведенческую терапию (КПП), поддерживающую психотерапию, семейную психотерапию, когнитивную коррекцию и реабилитацию, а также психиатрическую реабилитацию. Здесь будет обсуждаться только CBT.
На сегодняшний день более 20 рандомизированных контролируемых исследований, посвященных применению ТОС для вспомогательного лечения шизофрении, показали, что она эффективна для пациентов с позитивными и негативными симптомами и кластерами депрессивных симптомов, а некоторые исследования показали, что ТОС эффективна для пациентов с ИВЛ. описывает модель CBT. Лечение направлено на достижение трех важных целей или любой из них: (i) уменьшение дистресса и беспокойства, вызванных психопатическими симптомами, такими как бред и галлюцинации; (ii) повышение понимания пациентом психопатического расстройства и развитие саморегуляции; (iii) уменьшение проявлений расстройств настроения и пессимистического, самоотчужденного поведения, вызванного разочарованием и самоотречением. Мета-анализ, проведенный ZimmermannG, et al. (2005), показал, что CBT приводит к значительному уменьшению или ослаблению позитивных симптомов. Большинство исследований по применению ТОС при шизофрении показывают, что требуется примерно 20 сеансов, каждый из которых длится 1 час или менее, что говорит о том, что ТОС не является краткосрочным, а требует длительного, непрерывного, систематического курса лечения.
Конечно, CBT эффективна не для каждого пациента, особенно для тех, у кого очень тяжелые психотические симптомы, и не рекомендуется, если уровень паранойи, избегания или когнитивных нарушений не позволяет им участвовать в эффективном лечении CBT.
(v) Методы физиотерапии
1. комбинированная электросудорожная терапия (ЭСТ)
Ряд предыдущих исследований продемонстрировал, что непосредственная эффективность ЭСТ в сочетании с антипсихотиками превосходит эффективность только ЭСТ или только антипсихотиков, что позволяет предположить, что сочетание ЭСТ и антипсихотиков оказывает синергетический эффект в острых и подострых состояниях. Лечение ЭСТ рекомендуется при острых и подострых состояниях ИВЛ, особенно для быстрого купирования кататонических симптомов (TharyanandAdams, 2005). Эта комбинация относительно эффективна у пациентов с возбужденно-агрессивным поведением и аффективными расстройствами. Лечение ЭКТ значительно улучшилось за прошедшие годы, и преимущество модифицированного МЭКТ состоит в том, что он безопасен и надежен, а побочные эффекты сведены к возможному минимуму. Однако кратковременные когнитивные нарушения все еще относительно часто встречаются при его использовании, ЭСТ имеет свои ограничения и ее применение ограничено во многих случаях, и она не показала значительных преимуществ перед фармакологическим лечением в поддержании ИВЛ.
В настоящее время мнение большинства заключается в том, что ЭСТ в сочетании с антипсихотиками подходит для пациентов с рефрактерной шизофренией, но должна использоваться не в качестве терапии первой линии, а как мера лечения второй или третьей линии. Нет единого мнения о том, сколько сеансов ЭСТ должно быть эффективным при рефрактерной шизофрении. 6 — 12 сеансов обычного лечения обычно составляют курс лечения, но при рефрактерной шизофрении количество сеансов должно быть соответствующим образом увеличено. friedel (1986) предположил, что электросудорожная терапия имеет значительную эффективность при рефрактерной шизофрении, с Среднее количество процедур для подтверждения эффективности составило 13,6. Эта цифра может использоваться только как справочная и пока не подтверждена результатами двойных слепых контролируемых исследований.
2. комбинированная повторяющаяся транскраниальная магнитная стимуляция (транскраниальная магнитная стимуляция)
В настоящее время транскраниальная магнитная стимуляция оценивается как еще одна форма биологического лечения пациентов с ИВЛ и показала предварительные положительные результаты в снижении выраженности рефрактерных галлюцинаций (Huffmanetal2000). фантомный слух. Это было подтверждено многими исследованиями. К сожалению, транскраниальная магнитная стимуляция не была убедительно изучена для лечения негативных симптомов и позитивных симптомов, кроме фантомного слуха, а также для улучшения когнитивных функций.
(vi) Стереотаксическая хирургия
Стереотаксическая хирургия при рефрактерной шизофрении предполагает использование системы наведения для доставки радиочастотных электродов в участки мозга, которые могут быть связаны с определенной психической деятельностью для разрушения, прерывания связи между ними и балансировки нейротрансмиттеров в мозге для достижения устранения или уменьшения психотических симптомов, и является новой техникой микроинвазивного лечения. Использование стереотаксической хирургии в лечении рефрактерных психических расстройств широко освещается в Китае и за рубежом, и многие исследователи считают эту процедуру эффективным средством лечения рефрактерных психических расстройств (Adolphs et al., 2005). Однако стоит отметить, что в мире все еще существует значительная оппозиция этому методу лечения, и этика будет сильным барьером на пути этого лечения. До тех пор, пока этиология шизофрении не будет прояснена, а истинное место и механизм поражения мозга не будут поняты, подавляющее большинство ученых остается негативно настроенным в отношении лечения.
В заключение приведу цитату, которую я часто использую при подготовке и обучении психиатров и студентов: «Лучший психиатр — тот, кто применяет наименьшее количество лекарств после постановки точного диагноза, хорошо лечит пациента в сочетании со стандартизированным психотерапевтическим подходом и много думает о снижении риска рецидива, побочных реакций на лекарства и финансового бремени для него впоследствии». —- Чжэн Инцзюнь. «.