Опоясывающий герпес — это острая вирусная инфекция, поражающая в основном людей среднего и пожилого возраста. Возбудителем является вирус varicella-zoster (VZV), который поражает человека в детстве и клинически проявляется в виде ветряной оспы. Когда у больных ветряной оспой устанавливается системный специфический иммунитет, большая часть VZV выводится из организма, и только очень небольшое количество VZV депонируется в дорсальных корешковых ганглиях спинного мозга или ганглиях головного мозга, где он остается в нереплицирующемся латентном состоянии и сосуществует со специфической иммунной системой хозяина. При снижении клеточного иммунного статуса организма, как у пожилых людей, пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию, и пациентов с ВИЧ, VZV, находящийся в ганглии, реактивируется и реплицируется в большом количестве в дерматомах вдоль нервных корешков, образуя скопления волдырей и пустул, которые обычно распространяются односторонне и могут вызывать ряд осложнений. Наиболее частым из них является постгерпетическая невралгия, которая может сохраняться от нескольких месяцев до нескольких лет после исчезновения сыпи. Чаще всего она встречается у людей среднего и пожилого возраста, и из-за неясной причины и ограниченных возможностей лечения серьезно влияет на качество их жизни, причиняя им большие страдания и ложась тяжелым бременем на общество.
Заболеваемость
Заболеваемость опоясывающим герпесом в общей популяции в течение жизни составляет около 10-20%, при этом около 50% случаев опоясывающего герпеса возникает у людей старше 50 лет, и примерно у 50% людей старше 85 лет возможно развитие опоясывающего герпеса [1]. Ежегодная заболеваемость опоясывающим герпесом увеличивается с возрастом, при этом вероятность развития опоясывающего герпеса составляет от 1,1 до 2,9 на 1000 человек в возрасте до 50 лет в год; 4,6 и 6,9 на 1000 человек в год в возрастных группах 50-59 и 60-69 лет, соответственно; и еще более высокий показатель — 9,5 и 10,9 на 1000 человек в год в возрастных группах 70-79 и 80-89 лет, соответственно. и 10,9 человек/год/1000 человек соответственно [2]. Увеличение заболеваемости опоясывающим герпесом с возрастом может быть связано с прогрессирующим ухудшением функции клеточного иммунитета у пожилых людей. Заболеваемость опоясывающим герпесом значительно выше у пациентов со СПИДом и тех, кто длительно принимает иммуносупрессивные препараты. Люди с нормальной иммунной системой также восприимчивы к опоясывающему герпесу при наличии физических нагрузок, вирусной инфекции и длительного эмоционального стресса.
Естественное течение болезни
Когда инфекция поглощается, большая часть вируса очищается, оставляя небольшое количество фрагментов провируса VZV, которые перемещаются от периферических сенсорных нервных окончаний по нервным корешкам, в конечном итоге задерживаясь в дорсальном корешковом ганглии или мозговом ганглии спинного мозга. Поскольку вирус интегрирован в ядро клеток нейронов или периферических клеток-сателлитов, он может избежать действия внеклеточных специфических антител высокого титра и оставаться в длительном нереплицирующемся латентном состоянии, но может снова реплицироваться в большом количестве в любое время. Хотя точный механизм, с помощью которого VZV реактивирует репликацию, неясен, снижение клеточного иммунитета in vivo до определенного уровня является важным пусковым механизмом для приступов опоясывающего герпеса. У пациентов среднего возраста и пациентов с ослабленным иммунитетом количество CD4 Т-клеток памяти и киллерных CD8 Т-клеток в организме значительно снижается, а частота возникновения опоясывающего герпеса, соответственно, значительно выше [3].
Факторы риска развития опоясывающего герпеса
Подавляющее большинство пациентов с опоясывающим лишаем болели ветряной оспой в детстве, и хотя ветряная оспа не является обязательным условием для развития опоясывающего лишая, вероятность развития опоясывающего лишая у людей с перенесенной ветряной оспой значительно выше [4]. По оценкам, около 90% населения в целом болели ветрянкой и находятся в группе риска по возможному приступу опоясывающего герпеса. Возраст является наиболее важным фактором риска развития опоясывающего герпеса, причем большинство случаев опоясывающего герпеса возникает у людей старше 45 лет, а около половины всех пациентов с опоясывающим герпесом старше 60 лет, и частота возникновения опоясывающего герпеса увеличивается с возрастом по мере снижения функции клеточного иммунитета организма. [5]
Помимо возраста, важным фактором риска развития опоясывающего герпеса является иммунный компромисс или иммуносупрессивная терапия, а заболеваемость опоясывающим герпесом у ВИЧ-положительных пациентов составляет 29,4 на 1000 населения в год [6]. Пациенты, перенесшие трансплантацию костного мозга и органов, онкологические больные и пациенты с аутоиммунными заболеваниями имеют соответственно более высокую частоту опоясывающего герпеса из-за длительной иммуносупрессивной или тяжелой глюкокортикоидной терапии [4]. Кроме того, травмы и длительный стресс также являются факторами риска развития опоясывающего герпеса [7, 8]. (См. Таблицу 1)
Симптомы в острой фазе
Типичным симптомом опоясывающего герпеса является одностороннее скопление волдырей, охватывающих 1-3 участка кожи и перемещающихся вдоль нервов. Типичной сыпи обычно предшествует от 4 дней до 2 недель продромальных симптомов, и у пациента может наблюдаться лихорадка, боль или сенсорные нарушения в соответствующей области дермы, где появилась сыпь. Боль может быть периодической или постоянной тупой, колющей, пульсирующей или жгучей, а также онемение, зуд или другие сенсорные нарушения [9].
У большинства пациентов сыпь появляется на передней или задней поверхности грудной клетки, начинаясь с эритемы проксимальнее хода спинномозгового нерва и постепенно прогрессируя к дистальному ходу нерва. 12-24 часа спустя в эритематозной области появляются типичные скопления волдырей, и сыпь проходит в течение 3-7 дней. Продолжительность высыпания зависит от возраста (чем старше, тем дольше длится высыпание) и места расположения сыпи (на лице сыпь держится меньше, чем на туловище). Волдыри превращаются в пустулы примерно через 3 дня и, в конце концов, отпадают через 7-10 дней [10]. Продолжительность пребывания вируса в коже очень коротка, и вирус VZV не обнаруживается в области волдырей через несколько дней после появления сыпи. Только у пациентов с ослабленным иммунитетом сыпь может распространяться по коже, создавая атипичное распределение сыпи (т.е. не следуя неврологическому пути [9]).
Примерно у 10-15% пациентов с опоясывающим герпесом сыпь вовлекает первую ветвь тройничного нерва и поражает односторонний лоб, периорбитальную область и корень носа, что также известно как глазной опоясывающий герпес. Окулярный опоясывающий герпес является наиболее опасным типом опоясывающего герпеса и может вызвать серьезные осложнения в виде односторонней потери зрения или даже слепоты из-за повреждения глазной ветви тройничного нерва и тяжелой воспалительной реакции в глазу [11].
Невралгия может возникать у 60-90% пациентов во время острой фазы приступа опоясывающего герпеса.[9] Боль может быть вызвана прямой стимуляцией периферических сенсорных нервов в области высыпаний большим количеством воспалительных медиаторов, образующихся в результате выраженной воспалительной реакции в области высыпаний, или повреждением нервов вследствие прямого разрушения нервных аксонов и нервных клеток в результате интенсивного воспаления, или кровоизлиянием в клетки нейронов после воспаления[12, 13]. Невралгия в острой фазе обычно усиливается по мере прогрессирования сыпи и уменьшается после ее постепенного разрешения. Помимо острой невралгии, она может сопровождаться аномальной ноцицепцией и ноцицептивной гиперчувствительностью. Хотя проявление острой боли сильно варьируется от пациента к пациенту, в большинстве случаев она значительно уменьшается или исчезает в течение нескольких дней после разрешения сыпи. Существует четкая корреляция между выраженностью и продолжительностью острой боли и постгерпетической невралгией, осложнением опоясывающего герпеса [14].
Диагноз
Диагностика опоясывающего герпеса не представляет сложности на основании продромальных симптомов опоясывающего герпеса, типичного распределения сыпи и выраженной боли по ходу нервов. Однако до появления типичной сыпи продромальные болезненные симптомы необходимо дифференцировать от ишемической болезни сердца, желчной колики, почечной колики, аппендицита и зубной боли. Атипичные высыпания требуют дополнительных лабораторных исследований для подтверждения диагноза, включая культуру вируса и прямое иммунофлуоресцентное исследование. Кроме того, гнездовая ПЦР и количественная флуоресцентная ПЦР в реальном времени более чувствительны и точны для выявления опоясывающего герпеса и чрезвычайно быстры для выявления опоясывающего герпеса в нетипичных местах, чтобы отличить его от других типов вируса герпеса (например, простого герпеса).
Осложнения
Опоясывающий герпес может вызывать различные осложнения. Серьезные осложнения включают менингит, миелит и паралич двигательных нервов, которые имеют серьезные последствия, но частота их возникновения невелика, обычно менее 5% [13]. Кроме того, опоясывающий герпес (синдром Рамсея Ханта), возникающий в подколенном ганглии, может вызвать потерю слуха, паралич лицевого нерва, головокружение и церебральный артериит и даже инсульт [10].
К наиболее распространенным осложнениям опоясывающего герпеса относятся постгерпетическая невралгия и глазные осложнения опоясывающего герпеса. Постгерпетическая невралгия возникает после перенесенного опоясывающего герпеса и представляет собой хроническую боль, которая может длиться от нескольких месяцев до нескольких лет, возникая у пациентов среднего и пожилого возраста, у пациентов с продромальной болью, у пациентов с сильной болью в острой фазе и у пациентов с распространенной сыпью. У 34% пациентов с опоясывающим герпесом развивается постгерпетическая невралгия, включая 70% пациентов старше 60 лет [15]. 71 Глазные осложнения, включая длительное повреждение глаз и ухудшение зрения или даже слепоту, могут возникнуть у 71% пациентов с глазным опоясывающим герпесом [16]. Другие: вторичная глаукома, нейрогенный мочевой пузырь и т.д.
Лечение
Цели лечения опоясывающего герпеса — ускорить рассасывание герпеса, уменьшить интенсивность и продолжительность боли, а также снизить частоту осложнений. Современное лечение состоит в основном из противовирусной терапии и глюкокортикоидной терапии. Доказано, что противовирусная терапия эффективна для уменьшения тяжести и продолжительности опоясывающего герпеса, особенно если она назначается до 72 часов после появления сыпи. Рекомендуемая доза ацикловира, наиболее часто используемого противовирусного препарата при опоясывающем герпесе, составляет 200-800 мг перорально пять раз в день (один раз в четыре часа) в течение 7-10 дней. Крупное двойное слепое, рандомизированное, плацебо-контролируемое исследование показало, что это лечение значительно уменьшает боль в острой фазе опоясывающего герпеса, сокращает продолжительность сыпи и оказывает благотворное влияние на профилактику постгерпетической невралгии. Из-за короткого периода полураспада (0,8 часа) ацикловир постепенно заменяется фамцикловиром, который имеет более длительный период полураспада (9,1 часа). Терапевтическая доза фамцикловира составляет 250-500 мг перорально три раза в день (один раз в 8 часов) в течение 7 дней, что сравнимо с ацикловиром, но имеет меньше побочных лекарственных реакций, чем ацикловир. Кроме того, внутривенный ацикловир может быть более эффективным у пациентов, которые менее привержены лечению.
Хотя опоясывающий герпес имеет тенденцию к спонтанному выздоровлению, противовирусная терапия чрезвычайно важна для пациентов с ослабленным иммунитетом или принимающих иммуносупрессивные препараты, а также для пациентов с опоясывающим герпесом, возникающим в глазах. Раннее и адекватное противовирусное лечение имеет большое значение для снижения тяжести и осложнений опоясывающего герпеса у этих пациентов.
Кратковременное пероральное применение низких доз гормонов может уменьшить острую боль при опоясывающем герпесе, но не оказывает существенного влияния на предотвращение осложнений, особенно постгерпетической невралгии. Оральная гормональная терапия должна сочетаться с противовирусной терапией и оценкой общего состояния пациента, которое должно быть взвешено с учетом преимуществ и недостатков оральной гормональной терапии, поскольку у людей среднего и пожилого возраста могут быть такие осложнения, как глаукома, сахарный диабет и гипертония [17].
Постгерпетическая невралгия
Заболеваемость и факторы риска
Постгерпетическая невралгия (ПГН) является наиболее распространенным осложнением опоясывающего герпеса и чаще всего встречается у людей среднего и пожилого возраста. Это длительная, сильная боль, не имеющая эффективного лечения, кроме симптоматической анальгезии, которая серьезно влияет на работу и качество жизни пациентов. Единого определения ПГН до сих пор нет, но более широко принятым определением является боль, продолжающаяся более одного месяца после клинического излечения острого опоясывающего герпеса. Средний возраст начала РНН составляет 67 лет, а заболеваемость опоясывающим лишаем в возрасте старше 50 лет примерно в 14 раз выше, чем в возрасте до 50 лет [18]. ствол. Кроме того, сильная боль в острой фазе опоясывающего герпеса, наличие болезненных продромальных симптомов до начала герпеса и лихорадка более 38°C в острой фазе являются факторами риска развития ПГН [19].
Симптомы
Обычно считается, что РНН является результатом остаточного повреждения нервов после того, как острая фаза прошла. Боль может длиться от нескольких месяцев до нескольких лет, причем примерно у 3-5% пациентов с опоясывающим герпесом ПГН сохраняется в течение 6-12 месяцев, а боль, как правило, спонтанно уменьшается и проходит в течение 1 года [20]. Большинство пациентов испытывают невыносимую боль с множественными сенсорными аномалиями или потерей чувствительности. Болевые ощущения постоянны и могут быть временно уменьшены сном, но могут усиливаться при перепадах настроения, повышении температуры окружающей среды и усталости.
Основные виды боли, испытываемые пациентами, можно разделить на следующие три категории
1. постоянная спонтанная боль Почти все пациенты испытывают это ощущение, т.е. постоянную глубокую боль в области сыпи или глубокую пульсирующую боль.
2. Перемежающаяся острая или стреляющая боль Чаще всего возникает в первый год РНН, при этом пациенты жалуются на острую, похожую на удар током, интенсивную боль в виде булавок и иголок.
Большинство пациентов с PHN имеют аномальную боль, т.е. боль, вызванную обычными неболезненными стимулами, продолжительность которой варьируется от пациента к пациенту, но большинство пациентов находят эту боль наиболее невыносимой.
Боль сопровождается потерей чувствительности, включая тепло, боль, прикосновение и разрешение по двум точкам. Пациенты часто жалуются на аномальные ощущения, такие как инверсия холодовых и тепловых ощущений и аномальная чувствительность к боли. Кроме того, у некоторых пациентов с ПГН наблюдается трудноизлечимый зуд [21].
Патогенез
Патогенез ПГН до сих пор неясен. Исследования в области нейропатофизиологии показали, что острое воспаление при опоясывающем герпесе нарушает работу нервной системы, что приводит к поражению периферических и центральных нервов, дегенерации рецепторов повреждения в области сыпи, что приводит к аномальной синаптической регенерации в центре, и гиперфункции рецепторов повреждения, что приводит к центральной гиперчувствительности к ноцицепции. Существует мало исследований по микроскопической молекулярной биологии, связанной с PHN [22].
Во время нервной проводимости деполяризация ионных каналов, и в частности генерация потенциалов действия в натриевых каналах, является инициирующим шагом в передаче различных ощущений, особенно ноцицепции. Связь между натриевыми каналами и ноцицепцией была продемонстрирована в последние годы на различных моделях заболеваний, и, в частности, роль тетродотоксин-чувствительного натриевого канала 1.7 (кодируемого геном SCN9A для его альфа-субъединицы) является решающей в производстве боли. Функционально усиливающие миссенс-мутации в натриевом канале 1.7 могут вызывать первичную эритродизестезию и семейную ректальную боль [23, 24]. Оба заболевания характеризуются аномальной чувствительностью к боли и могут вызывать пароксизмы сильной боли в ответ на тепловые или другие эмоциональные стимулы, которые непереносимы и сохраняются в течение всей жизни пациента при отсутствии эффективного лечения. Напротив, потеря функции, чистая нонсенс-мутация в натриевом канале 1.7 может вызвать врожденную анестезию, при которой пациент не испытывает боли всю жизнь, но в остальном чувствует себя нормально [25]. Поскольку натриевые каналы так тесно связаны с ноцицепцией и поскольку блокаторы натриевых каналов, такие как замедление сердечного ритма (Мезилат), оказались эффективными в лечении ПНН, связь между VZV и натриевыми каналами в патогенезе ПНН постепенно становится направлением исследований.
В 2002 году Нина Сторей и др. показали, что заражение вирусом простого герпеса типа 1 (HSV-1) клеток дорсального корешкового ганглия крысы in vitro вызывало интернализацию (цитозольный эндоцитоз) натриевых каналов в нейрональных клетках дорсального корешкового ганглия крысы, что было связано с поздней экспрессией вирусом HSV-1 нейротоксического фактора, а именно инфицированного клеточного белка 34.5 (HSV-1). HSV-1 и VZV структурно схожи и оба обладают нейрофильными свойствами, и после заражения может возникнуть рецидивирующий простой герпес, сопровождающийся нейросенсорными нарушениями, такими как онемение и ноцицепция. экспрессии каналов 1.3 и 1.8 значительно, и что болевые реакции у крыс значительно уменьшались после блокады с помощью блокаторов натриевых каналов [27]. Эти два исследования позволяют предположить, что, помимо нейровоспалительного повреждения, изменения натриевых каналов могут быть чрезвычайно важной частью патогенеза ПНН.
Лечение
Удовлетворительного лечения ПНН до сих пор не существует, а те методы лечения, которые сейчас доказали свою эффективность, включают антидепрессанты, наиболее эффективным из которых является амитриптилин, трициклический антидепрессант, который блокирует цикл депрессия-боль благодаря своему антидепрессивному эффекту для достижения обезболивания, и спазмолитики, такие как карбамазепин, которые эффективны при пароксизмальной резкой боли и покалывании из-за их ингибирующего эффекта на ионные каналы, которые разряжаются на высоких частотах. Оба типа препаратов имеют значительные побочные эффекты и не нашли широкого клинического применения для лечения ПНН. В настоящее время чаще всего используются гель лидокаина и капсаициновая мазь, которые обладают двойным эффектом — небольшими побочными эффектами и удовлетворительным обезболивающим действием [22]. Кроме того, было доказано, что акупунктура в китайской традиционной медицине является безопасным и эффективным методом лечения постгерпетической невралгии.
Профилактика
Поскольку факторы риска развития ПГН относительно хорошо определены, ранняя профилактика в группах высокого риска может дать хорошие результаты. Было показано, что вакцинация живым аттенуированным VZV эффективна для снижения частоты и тяжести приступов опоясывающего герпеса и последующих приступов ПГН. Кроме того, у людей с высоким риском развития ПГН, например, пожилых, полный курс противовирусной терапии ацикловиром, проведенный в течение 72 часов после появления сыпи опоясывающего герпеса, эффективно снижает тяжесть ПГН. [22]
Заключение
По мере старения нашего населения заболеваемость опоясывающим герпесом будет увеличиваться с каждым годом, и доля пожилых людей, у которых развивается опоясывающий герпес, осложненный ПГН, значительно возрастает. По оценкам, в Великобритании государство платит в среднем более 700 фунтов стерлингов за каждого пациента с ПГН. В такой густонаселенной стране, как наша, стремящейся к достижению всеобщего охвата услугами здравоохранения, усилия по снижению частоты осложнений РНН путем повышения осведомленности, профилактики и раннего лечения опоясывающего лишая, а также увеличение инвестиций в исследования патогенеза РНН и скорейшая разработка эффективных препаратов для лечения РНН являются одними из эффективных решений этой надвигающейся проблемы.
Таблица 1. Факторы риска развития опоясывающего герпеса
Развитие ветряной оспы
Возраст >50 лет
Иммуносупрессивный статус (пероральная иммуносупрессия, СПИД и т.д.)
Трансплантация костного мозга
Злокачественные опухоли
Длительное лечение глюкокортикоидами
Чрезмерное умственное напряжение
Травма
[Ссылки]
[1] Katz J, Cooper EM, Walther RR, Sweeney EW, Dworkin RH. Острая боль при опоясывающем герпесе и ее влияние на качество жизни, связанное со здоровьем. Clin Infect Dis 2004; 39:342-8.
[2]Insinga RP, Itzler RF, Pellissier JM, Saddier P, Nikas AA. Заболеваемость опоясывающим герпесом в административной базе данных США. J Gen Intern Med 2005; 20:748-53.
[3] Arvin A. Aging, immunity, and the varicella-zoster virus. N Engl J Med 2005; 352:2266-7.
[4] Arvin AM. Varicella-zoster virus. Clin Microbiol Rev 1996;9: 361-81.
[5]Oxman MN, Levin MJ, Johnson GR, Schmader KE, Straus SE, Gelb LD, et al, for the Shingles Prevention Study Group. A vaccine to prevent herpes zoster and postherpetic neuralgia in older adults. N Engl J Med 2005; 352:2271-84.
[6] Buchbinder SP, Katz MH, Hessol NA, Liu JY, O’Malley PM, Underwood R, et al. Herpes zoster and human immunodeficiency virus infection. J Infect Dis 1992; 166:1153-6.
[7]Thomas SL, Wheeler JG, Hall AJ. Case-control study of the effect of mechanical trauma on the risk of herpes zoster. BMJ 2004; 328:439.
[8] Schmader K, Studenski S, MacMillan J, Grufferman S, Cohen HJ. Are stressful life events risk factors for herpes zoster? J Am Geriatr Soc 1990; 38:1188-94.
[9]Wood MJ, Easterbrook P. Опоясывающий лишай, бич пожилых: острое заболевание. In: Sacks SL, Straus SE, Whitley RJ, Griffiths PD, editors. Clinical management of herpes zoster. Washington (DC): IOS Press; 1995. pp. 193-209.
[10]Johnson RW, Whitton TL. Лечение опоясывающего герпеса и постгерпетической невралгии. Expert Opin Pharmacother 2004;5:551-9.
[11]Gnann JW Jr, Whitley RJ. Клиническая практика: опоясывающий герпес. N Engl J Med 2002;347:340-6.
[12]Bennett GJ. Гипотезы о патогенезе боли, связанной с опоясывающим герпесом. Ann Neurol 1994;35(Suppl):S38-41.
[13] Wood MJ, Kay R, Dworkin RH, Soong SJ, Whitley RJ. Пероральная терапия ацикловиром ускоряет разрешение боли у пациентов с опоясывающим герпесом: мета-анализ плацебо-контролируемых исследований. Clin Infect Dis 1996; 22:341-7.
[14] Dworkin RH, Hartstein G, Rosner HL, Walther RR, Sweeney EW, Brand L. Метод высокого риска для изучения психосоциальных предшественников хронической боли: проспективное исследование опоясывающего герпеса. J Abnorm Psychol 1992; 101:200-5.
[15] Шмадер К. Опоясывающий герпес у пожилых людей. Clin Infect Dis 2001; 32:1481-6.
[16] Womack LW, Liesegang TJ. Осложнения герпеса зостер офтальмикус. Arch Ophthalmol 1983; 101:42-5.
[17]Стивен К. Тайринг, доктор медицины, доктор философии Хьюстон, штат Техас. Лечение опоясывающего герпеса и постгерпетической невралгии. J AM ACAD DERMATOL 2007; 57: S136-S141
[18] Kost RG, Straus SE. Postherpetic neuralgia-pathogenesis, treatment, and prevention. N Engl J Med 1996; 335: 32C42.
[19]Higa H, Dan K, Manabe H et al. Факторы, влияющие на продолжительность лечения острого опоясывающего герпеса с помощью блокады симпатического нерва: значение тяжести опоясывающего герпеса, оцениваемой по максимальным титрам антител к вирусу varicella-zoster у здоровых пациентов. Pain 1988; 32: 147C57.
[20] Wood MJ, Kay R, Dworkin RH et al. Оральный ацикловир ускоряет разрешение боли при опоясывающем герпесе: метаанализ плацебо-контролируемых исследований. Clin Infect Dis 1996; 22: 341C47.
[21] Bowsher D. Сенсорные изменения при постгерпетической невралгии. Pain Res Clin Manage 1993: 8: 97C107.
[22]Кенджиро Дан, Тошикацу Йокота, Нацу Кояма, Казухико Хирата1 и Коичиро Хори1. Лечение боли, вызванной опоясывающим лишаем, основанное на механизмах. Обзоры боли 2000; 7: 157C180
[23] Yang Y, Wang Y, Li S, Xu Z, Li H, Ma L, Fan J, Bu D, Liu B, Fan Z, Wu G, Jin J, Ding B, Zhu X, Shen Y. Мутации в SCN9A, кодирующей альфа-субъединицу натриевого канала, у пациентов с первичной эритермалгией. J Med Genet 2004; 41(3):171-4.
[24]Fertleman CR, Baker MD, Parker KA, Moffatt S, Elmslie FV, Abrahamsen B, Ostman J, Klugbauer N, Wood JN, Gardiner RM, Rees M. Мутации SCN9A при пароксизмальном экстремальном болевом расстройстве: аллельные варианты лежат в основе различных дефектов канала и фенотипов. Neuron 2006; 52(5):767-74
[25] Cox JJ, Reimann F, Nicholas AK, Thornton G, Roberts E, Springell K, Karbani G, Jafri H, Mannan J, Raashid Y, Al-Gazali L, Hamamy H, Valente EM, Gorman S, Williams R, McHale DP, Wood JN, Gribble FM, Woods CG. An SCN9A channelopathy causes congenital inability to experience pain. Nature 2006; 444(7121):894-8.
[26] Storey N, Latchman D, Bevan S. Selective internalization of sodium channels in rat dorsal root ganglion neurons infected with herpes simplex virus-1. J Cell Bio 2002;158(7):1251-62.
[27] Garry EM, Delaney A, Anderson HA, Sirinathsinghji EC, Clapp RH, Martin WJ, Kinchington PR, Krah DL, Abbadie C, Fleetwood-Walker SM. Вирус Varicella zoster вызывает нейропатические изменения в дорсальных корешковых ганглиях крыс и поведенческую рефлекторную сенсибилизацию, которые ослабляются габапентином или препаратами, блокирующими натриевые каналы. Pain 2005; 118(1-2):97-111.