Тромбоз портальной вены относится к тромбозу основного ствола воротной вены и ее ветвей и оценивается по степени тромбоза (включая частичный тромбоз, полный тромбоз и образование фиброзных полос), стадии тромбоза (включая острый тромбоз, хронический тромбоз и кавернозную дегенерацию воротной вены) и протяженности тромбоза (включая основной ствол воротной вены, правую и левую ветви воротной вены, селезеночную вену или верхнюю брыжеечную вену).
Тромбоз портальных вен является распространенным осложнением у пациентов с циррозом печени, распространенность которого составляет приблизительно 10-25% и увеличивается с тяжестью цирроза, а также распространенность <1% у пациентов с компенсированным циррозом и приблизительно 8-25% в популяции кандидатов на трансплантацию печени. Тромбоз портальной вены играет важную роль в естественном течении цирроза, а обструктивный тромбоз портальной вены может быть важным маркером декомпенсированного цирроза. Тромбоз портальной вены может усугубить портальную гипертензию, привести к варикозному кровотечению, рефрактерному асциту, даже исключить возможность трансплантации печени и в конечном итоге повлиять на прогноз и выживаемость пациента. Снижение скорости портального кровотока и увеличение кровотока в крупнейших коллатеральных сосудах - два основных местных фактора риска развития тромбоза воротной вены при циррозе. Другие местные факторы риска включают повреждение эндотелия воротной вены и воспалительные реакции. Системные факторы риска включают мутацию Лейдена в факторе свертывания крови V, мутацию протромбиногена G20210A, мутацию C677T в гене метилентетрагидрофолат редуктазы, антикардиолипиновые антитела, положительный волчаночный антикоагулянт и снижение фибринолитической активности. Мета-анализ, проведенный Qi и др., показал, что снижение уровня антитромбина, протеина С и протеина S может быть не связано с развитием тромбоза воротной вены при циррозе, и последующие исследования методом случай-контроль подтвердили этот вывод. Профилактика и лечение тромбоза воротной вены при циррозе печени до сих пор остаются относительно малоизученными и противоречивыми. Кроме того, в последних руководствах по лечению тромбоза воротной вены нет четких рекомендаций по лечению тромбоза воротной вены при циррозе. В данном обзоре литературы представлен обзор последних достижений в области профилактики и лечения тромбоза воротной вены при циррозе печени. I. Профилактика тромбоза воротной вены при циррозе печени Несколько исследований методом случай-контроль продемонстрировали значительно повышенный риск венозного тромбоза (тромбоз глубоких вен нижних конечностей и тромбоэмболия легочной артерии) у пациентов с циррозом. Кроме того, эксперименты in vitro показали, что пациенты с циррозом находятся в гиперкоагуляционном состоянии. Некоторые исследования показали, что профилактическая антикоагуляция у пациентов с цирротическим тромбозом глубоких вен является безопасной и эффективной и не повышает риск желудочно-кишечного кровотечения. Эти данные обеспечивают теоретическую поддержку профилактической антикоагуляции при цирротическом тромбозе воротной вены. Недавно итальянское рандомизированное контролируемое исследование показало, что эноксапарин эффективно предотвращает тромбоз воротной вены при циррозе печени, снижает частоту цирротической декомпенсации и улучшает общую выживаемость. Однако остается еще много нерешенных вопросов, требующих подтверждения в крупных двойных слепых рандомизированных контролируемых исследованиях, таких как подходящая популяция для профилактической антикоагуляционной терапии, выбор антикоагулянтных препаратов и дозы, а также продолжительность профилактической антикоагуляционной терапии. II. Лечение тромбоза воротной вены при циррозе печени В настоящее время лечение тромбоза воротной вены при циррозе включает в себя в основном антикоагуляцию, трансъюгулярное внутрипеченочное портосистемное шунтирование (TIPS) и тромболизис. 1. Антикоагуляция: Цирроз часто считается нарушением кровообращения, и антикоагуляция считается противопоказанием для пациентов с циррозом, но появляется все больше доказательств того, что антикоагуляция при тромбозе воротной вены при циррозе является безопасной и эффективной, см. таблицу 1. Эндоскопическое лигирование обычно проводится для снижения риска кровотечения при разрыве варикозных вен у пациентов с варикозным расширением вен высокого риска или острым варикозным расширением вен перед применением антикоагуляции. Антикоагуляция приводит к реканализации у 42%-100% пациентов с минимальными или отсутствующими побочными эффектами, связанными с антикоагуляцией. У большинства пациентов с тромбозом воротной вены, получающих антикоагуляцию, наблюдается частичный тромбоз воротной вены, у небольшой части - полный тромбоз и почти нет пациентов с кавернозной дегенерацией воротной вены. Двойное слепое рандомизированное контролируемое исследование в Индии по сравнению аценокумарола (антагониста витамина К) с плацебо для лечения тромбоза воротной вены при циррозе печени в настоящее время зарегистрировано на сайте Clinical Trials под регистрационным номером (NCT01631877). В антикоагуляции цирротического тромбоза воротной вены остается еще много нерешенных вопросов, которые требуют дальнейшего изучения. Delgado et al. и Senzolo et al.[|5] показали, что чем раньше начата антикоагуляция после диагностики тромбоза воротной вены, тем выше частота реканализации тромбов воротной вены. Однако нет единого мнения относительно оптимального временного окна, которое варьируется от исследования к исследованию, а также может быть связано со стадией, градацией и степенью тромбоза воротной вены на момент диагностики тромбоза. Во-вторых, показания к антикоагуляции при тромбозе воротной вены при циррозе неясны. Спонтанная реканализация достигается в 30%-50% случаев частичного тромбоза воротной вены при циррозе, но у каких пациентов достигается спонтанная реканализация, неясно, а другая часть пациентов с тромбозом может подвергаться риску ухудшения состояния, если не вмешаться вовремя, поэтому для подтверждения этого необходимы дальнейшие исследования с большими выборками. Кроме того, эффективность антикоагуляции при частичном и полном тромбозе воротной вены при циррозе остается спорной; Francoz и др. показали, что антикоагуляция может быть неэффективной при полном тромбозе воротной вены, а Senzolo и др. не выявили существенной разницы в частоте реканализации при частичном и полном тромбозе воротной вены. Наконец, выбор антикоагулянта, дозы и продолжительности приема. LMWH (низкомолекулярный гепарин) и VKA (витамин-антагонист) - это два основных класса антикоагулянтов, причем LMWH требует длительных подкожных инъекций, что может снизить комплаентность пациентов, а VKA является пероральным антикоагулянтом, подходящим для длительного приема. При приеме VKA необходимо контролировать INR и корректировать дозу препарата, чтобы поддерживать INR пациента в пределах от 2 до 3. Нет единого мнения о дозировке антикоагулянтов при циррозе, и некоторые эксперты предлагают сослаться на лечение тромбоза глубоких вен нижних конечностей. Продолжительность антикоагуляционной терапии может быть связана с наличием тромбофилии и стадией тромбоза воротной вены при циррозе, а также с ответом на лечение. Для пациентов с предрасположенностью к тромбозу антикоагуляцию, возможно, придется принимать пожизненно, если это безопасно и целесообразно, тогда как для пациентов с недавним тромбозом без предрасположенности к тромбозу некоторые эксперты рекомендуют 3-6 месяцев антикоагуляции, которую следует продлить до достижения полной реканализации у пациентов, отвечающих на лечение, и прекратить или перейти на другое лечение у пациентов, не отвечающих на лечение. 2. лечение TIPS: TIPS может использоваться для лечения осложнений портальной гипертензии при циррозе печени с помощью эндоваскулярных интервенционных методов (баллонная ангиопластика, аспирация тромба, локальный тромболизис и т.д.) для открытия заблокированных каналов портального венозного кровотока и имплантации стентов для создания портальных шунтов, которые эффективно снижают градиент портального венозного давления. Han et al. показали, что обычная ТИПС или открытие воротной вены через пункцию печени (селезенки) в сочетании с ТИПС для лечения портальной гипертензии с или без портальной вены. Комбинация TIPS с TIPS при тромбозе воротной вены с или без дегенерации воротной вены является безопасным и эффективным методом. Ключом к лечению тромбоза воротной вены является открытие воротной вены и поддержание ее обратного тока. Чрескожная пункция печени, чрескожная пункция селезенки и/или трансъюгулярный путь являются альтернативными способами управления воротной веной. Когда эти пути не работают, для создания шунта TIPS могут быть выбраны более крупные губчатые коллатеральные сосуды. Технический успех TIPS при тромбозе воротной вены при циррозе составляет примерно 67%-100%, а частота реканализации воротной вены после успешной TIPS достигает 80%. Кроме того, осложнения, связанные с TIPS у пациентов с цирротическим тромбозом воротной вены, встречаются относительно редко (<15%), а частота дисфункции стента и печеночной энцефалопатии составляет 8-33% и <50% соответственно. В последние годы использование перекрывающихся стентов позволило еще больше снизить частоту дисфункции стентов. В современных руководствах нет четких рекомендаций относительно места TIPS и антикоагуляции при тромбозе воротной вены при циррозе. В гастроэнтерологической больнице Xijing Четвертого военно-медицинского университета проводится рандомизированное контролируемое исследование (NCT01326949) для сравнения безопасности и эффективности TIPS с перекрывающимися стентами и эндоскопической комбинированной лекарственной терапии (неселективные p-блокаторы и антикоагуляция) у пациентов с цирротическим тромбозом воротной вены. Кроме того, TIPS следует проводить пациентам с цирротическим тромбозом воротной вены, у которых антикоагуляция не помогла или прогрессировала, несмотря на антикоагуляцию. Нередко встречаются пациенты с частичным тромбозом при циррозе, которые прогрессируют или даже становятся полностью обструктивными или механически стриктурированными, несмотря на регулярную антикоагуляционную терапию, с усилением кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта, асцитом и печеночной недостаточностью, когда проведение TIPS технически более сложно или даже невозможно, что приводит к смерти. Поэтому важным вопросом является точное выявление и отбор пациентов, которым не подходит антикоагуляция, и своевременный переход на TIPS. Однако исследований в этой области все еще относительно мало. Тромболитическая терапия: Урокиназа и рекомбинантный активатор фибриногена тканевого типа (n-PA) - два наиболее часто используемых тромболитических агента. Основными формами тромболизиса являются местный и системный тромболизис. Местный тромболизис обычно проводится двумя способами: непрямым путем через верхнюю брыжеечную артерию и прямым путем через чрескожную чреспеченочную или внутреннюю яремную вену, что позволяет тромболитическому агенту достичь воротной вены. Литература по тромболитической терапии тромбоза воротной вены при циррозе относительно скудна, и исследование DeSantis и др. предполагает, что системный тромболизис безопасен и эффективен при недавнем тромбозе воротной вены при циррозе, но размер выборки этого исследования мал, и для подтверждения безопасности и эффективности тромболитической терапии необходимо большое исследование. Кроме того, необходимы дальнейшие исследования для изучения таких вопросов, как выбор тромболитического препарата, способ введения и доза. Сочетание различных терапевтических подходов: Каждый из вышеперечисленных подходов имеет свои особенности и область применения, и часто требуется сочетание различных методов одного подхода и между различными подходами, например, краткосрочное введение внутривенного гепарина с последующим длительным приемом пероральных антикоагулянтов, чрескожная пункция места тромбоза воротной вены в сочетании с тромболизисом и баллонной дилатацией. III. Заключение В целом, литература по лечению тромбоза воротной вены при циррозе относительно скудна, и о проспективных рандомизированных контролируемых исследованиях не сообщалось, поэтому профилактика и лечение тромбоза воротной вены при циррозе не должны ограничиваться доказательствами, представленными в текущей литературе, и у каждого подхода к лечению есть свои преимущества и недостатки. У пациентов с острым или подострым тромбозом воротной вены предпочтение отдается антикоагуляционной и тромболитической терапии, а тромб следует тщательно контролировать с помощью УЗИ и КТ. При хроническом тромбозе воротной вены следует выбирать различные методы лечения в зависимости от степени тромбоза и портальной гипертензии. В случае частичного тромбоза сначала можно использовать антикоагуляционную и тромболитическую терапию с тщательным контролем тромба с помощью УЗИ и КТ, а при необходимости - другие методы лечения. ТИПС следует проводить как можно скорее, если: (i) тромб существенно не изменяется или прогрессирует после периода антикоагуляции или тромболизиса; (ii) тромб полный с кавернозной дегенерацией или без нее; (iii) имеется рецидивирующее варикозное кровотечение или неустранимый асцит. Будущие исследования, выявляющие специфические маркеры развития тромбоза воротной вены при циррозе и, в конечном счете, скрининг пациентов из группы риска, позволят разработать рациональные подходы к предотвращению развития и прогрессирования тромбоза воротной вены и потенциально его осложнений.