С применением атипичных антипсихотиков в клинической практике все больше внимания уделяется побочным эффектам препаратов, особенно ожирению, сердечно-сосудистым аномалиям, нарушениям метаболизма глюкозы и липидов, гиперпролактинемии, которые серьезно влияют на качество жизни пациентов, и поэтому стали горячей точкой для исследований. В данной статье обобщен текущий статус отечественных и международных исследований влияния атипичных антипсихотиков на уровень пролактина и липидов в сыворотке крови: Лонг Бин, отделение психиатрии, Шанхайский центр психического здоровья
Аномальный липидный обмен и определение гиперпролактинемии
1 Нарушения липидного обмена Источники липидов делятся на экзогенные и эндогенные. К экзогенным относятся липиды, которые всасываются из пищи в кровь через пищеварительную систему; к эндогенным — те, которые синтезируются печенью, жировыми клетками и другими тканями, а затем высвобождаются в кровь. По каким-то причинам повышение уровня холестерина (ТХ) и/или триглицеридов (ТГ) в крови, повышение уровня липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) или снижение уровня холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) в современной медицине называется дислипидемией. Существует четыре типа гиперлипидемии: A. Гиперхолестеринемия: повышение уровня холестерина (ТХ) в сыворотке крови; B. Гипертриглицеридемия: повышение уровня триглицеридов (ТГ) в сыворотке крови; C. Смешанная гиперлипидемия: повышение уровня холестерина (ТХ) и триглицеридов (ТГ) в сыворотке крови; D. ГипоГДЛемия: снижение уровня ЛПВП-С в сыворотке крови. В 1997 году китайские «Рекомендации по профилактике и борьбе с дислипидемией» предложили тестировать четыре показателя, включая ТК, ТГ, ЛПНП и ЛПВП. В 2003 году «Рекомендации по клиническому определению уровня липидов», сформулированные Экспертным комитетом по липидам Лабораторного отделения Китайской медицинской ассоциации. NCEP ATP III 2002 года определяет уровни TC, TG, HDL-C и LDL-C соответственно, при этом LDL-C <2,6 ммоль/л является оптимальным уровнем, а плазменный TC <5,2 ммоль/л - оптимальный уровень и 5,2-6,2 ммоль/л - значение области риска; ТГ <1,7 ммоль/л - оптимальный уровень; ЛПВП-С <1,0 ммоль/л - низкий уровень.
Гиперпролактинемия Верхняя граница нормы пролактина составляет 15-25 мкг/л [1], в среднем 13 мкг/л у женщин и 5 мкг/л у мужчин. Уровень пролактина > 20 мкг/л называется гиперпролактинемией. Неблагоприятные последствия гиперпролактинемии обычно возникают при уровне пролактина > 30-60 мкг/л [2 ], в основном в виде аменореи, увеличения груди и лактации, а также потери либидо [3, 4 ]. Длительная гиперпролактинемия связана с остеопорозом и повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний[5] . Уровень пролактина выше в средней и поздней фазах менструального цикла; во время еды, стресса и сексуальной активности пролактин повышается преходяще и слабо; через 60-90 минут после засыпания пролактин повышается и достигает пика в 4-7 часов утра, но это повышение не является биологическим ритмом, так как связано со сном, а не со временем. На секрецию пролактина у человека в основном влияют нейромедиаторы и гормоны. Гипоталамический дофамин высвобождается в воротную вену гипофиза для агонизации D2-рецепторов на мембране пролактиновых клеток гипофиза, что подавляет транскрипцию гена пролактина, синтез и высвобождение пролактина. 5-гидрокситриптаминовые (5-HT) нейроны в дорсальном интерстициальном ядре проецируются на базолатеральный гипоталамус, высвобождая 5-HT, агонизируя 5-HT1A и 5-HT2A/2C рецепторы и способствуя секреции пролактина[6] . Эстроген подавляет синтез дофамина в гипоталамусе и уменьшает количество D2-рецепторов гипофиза, тем самым увеличивая транскрипцию и синтез гена пролактина[7], что усиливает базальную и стимулированную секрецию пролактина. Тиреотропин-рилизинг гормон, антидиуретический гормон, вазоактивный кишечный пептид и окситоцин вызывают высвобождение пролактина, тогда как глюкокортикоиды и тироксин подавляют секрецию пролактина, вызванную тиреотропин-рилизинг гормоном[1]. 1].
Влияние атипичных антипсихотиков на липиды крови
Клозапин широко применяется в клинической практике и клинически эффективен как при позитивных, так и при негативных симптомах. Серьезные побочные эффекты клозапина вызывают большую озабоченность, такие как ожирение и увеличение массы тела, нарушение обмена глюкозы и липидов[8-10] . Лю Хунгуан [11] сообщил, что клозапин оказал наиболее значительное влияние на липиды крови, причем изменения триглицеридов и липопротеинов низкой плотности были значительно меньше у пациентов женского пола, чем у пациентов мужского пола. В Китае Liu Sufang et al [13] и Li Hengfen et al [14] сообщили, что клозапин в низкой дозе вызывал повышение уровня ТК и ТГ, а клозапин в высокой дозе вызывал снижение уровня ЛПВП и значительное повышение уровня ЛПНП. Механизм возникновения может заключаться в том, что клозапин антагонизирует H1, вызывая повышенный аппетит, ожирение, резистентность к инсулину, дефицит инсулина и повышение уровня глюкозы в крови, вызывая нарушения в жирово-клеточной оси организма, а ожирение связано с резистентностью к инсулину [15-16].
О влиянии рисперидона на липиды крови сообщалось в различных исследованиях [11-12], однако исследование He Zhaohui [17] показало отсутствие значительного изменения уровня липидов крови после приема рисперидона, что согласуется с результатами исследования Zhou Min et al [18] в Китае. Gao Shuzhen et al [19] сообщили, что не следует игнорировать влияние рисперидона на липиды крови. Другое исследование показало, что хотя влияние рисперидона на липиды крови было незначительным, он может вызвать у пациентов развитие сахарного диабета 2 типа [ 20]. В зарубежной литературе сообщается об умеренном влиянии рисперидона на липиды крови и массу тела [ 21].
Оланзапин Джонатан [22] показал, что оланзапин значительно увеличил массу тела, уровень глюкозы и липидов в крови. В другом исследовании сообщалось, что оланзапин может вызвать у пациентов развитие диабета 2 типа, и этот побочный эффект оланзапина был сильнее, чем у рисперидона [ 23], что согласуется с национальными отчетами.
Кветиапин (кветиапин) Murad [ 24] и др. сразу после этого разделили 56 пациентов с шизофренией, соответствующих DSM-4, на четыре группы: группа рисперидона (n = 1 4), группа оланзапина (n = 1 4), группа кветиапина (n = 1 4) и группа клозапина (n = 1 4), сравнивая вес тела, лептин и триацилглицерол между четырьмя группами препаратов, и показали, что группа кветиапина может умеренно изменить эти параметры. Результаты показали, что группа кветиапина умеренно изменила эти параметры. Это согласуется с выводами Джонатана [ 22] и Caro JJ et al [ 23].
Результаты исследования Princetond et al[ 25], проведенного в течение 1 года, показали, что пациенты, принимавшие зипрасидон и арипипразол, прибавили в весе всего около 1 кг по сравнению с тем, что было до лечения. Это согласуется с результатами исследования Casey et al [ 26]. Зипрасидон и арипипразол практически не влияли на липиды крови [ 21].
Влияние атипичных антипсихотиков на пролактин (пролактин)
Клозапин избирательно блокирует D2-рецепторы в среднем мозге — лимбическом пути, но не в гипоталамо-фронтальном пути, и поэтому не повышает уровень пролактина при использовании в качестве антипсихотика [4 ]. Meltzer et al. и Goode et al. (1979) сообщили, что клозапин не оказывает никакого или незначительного влияния на уровень пролактина у пациентов с шизофренией [27-28]. Когда флуфеназин был заменен клозапином 400 мг/день в течение 6 недель, уровень пролактина снизился с двукратного превышения нормы до нормального диапазона[7] .
Рисперидон и 9-гидроксирисперидон блокируют D2-рецепторы на пути гипоталамус-туннель, вызывая гиперпролактинемию. Kleinbergdeng et al. [ 29] (19999) провели 8-недельное исследование лечения рисперидоном и обнаружили, что уровень пролактина значительно варьировался до и после лечения и был выше при увеличении дозы.
Толлефсонд и др.[30] (1999) сообщили о слабом повышении уровня пролактина у пациентов, получавших оланзапин. Результаты национального исследования по влиянию оланзапина на уровень пролактина в сыворотке крови согласуются с этим [31].
В исследовании Small et al[32] кветиапин вызвал легкое повышение уровня пролактина в сыворотке крови, но он все еще оставался в пределах нормы. В Китае Peng Daihui et al.[33] лечили 191 пациента с шизофренией кветиапином или хлорпромазином и измеряли уровень ПРЛ в сыворотке крови до и через 8 недель лечения, показав, что кветиапин не влияет на уровень ПРЛ в сыворотке крови у пациентов с шизофренией.
Goff et al[34] пришли к выводу, что зипрасидон не вызывает гиперпролактинемию, а Stimmel et al[35] использовали зипрасидон для лечения пациентов с психозами.
Клинические исследования показали, что арипипразол оказывает антагонистическое действие на D2-рецепторы в среднем мозге-лимбическом пути, частичный агонизм в среднем мозге-кортикальной области, агонистическое-антагонистическое действие на D2-нейроны в среднем мозге-покровной области и ингибирование передачи нигростриатального пути ДА. в котором не было обнаружено значительных изменений уровня пролактина в сыворотке крови до и после лечения арипипразолом.
Некоторые атипичные антипсихотики вызывают повышение уровня липидов и пролактина в сыворотке крови у пациентов, однако в клинической практике не следует упускать из виду тех, кто подвержен риску аномального уровня липидов и пролактина в сыворотке крови. Люди с ожирением и диабетом подвержены высокому риску развития дислипидемии. Женщины, беременные женщины, дети и подростки чаще имеют повышенный уровень пролактина в сыворотке крови [37]. Поскольку побочные эффекты антипсихотических препаратов оказывают серьезное влияние на качество жизни и профессиональное функционирование пациентов, как работники психиатрической службы, так и пациенты и их семьи с нетерпением ждут новых, более терапевтических и безопасных антипсихотических препаратов.