Гипофиз, как нейроэндокринный орган, весит всего 0,6 г, но его сложный и широкий спектр важных функций, от роста, развития, воспроизводства, метаболического гомеостаза, стабильности эндокринной среды до старения, влияет на жизнь человека, что, вместе с регулирующим влиянием гипоталамуса и гормонов железы-мишени, делает исследование патогенеза аденомы гипофиза недостаточно новым.
С развитием теории и технологии молекулярной генетики и молекулярной биологии исследование патогенеза аденомы гипофиза достигло прорывного прогресса. Процесс формирования аденомы гипофиза включает в себя хромосомные аномалии, пролиферацию клеток, аномальную передачу сигналов, генетические аномалии, рост адгезивных сосудов и т.д. Хотя патогенез аденомы гипофиза не совсем ясен, процесс аномальной экспрессии генов, участия множества цитокинов и аномальной клеточной пролиферации в основном признан всеми, и консенсус уже достигнут.
(A) Хромосомные аномалии в аденоме гипофиза Марк и др. сообщили о восьми случаях хромосомного анализа аденомы гипофиза в 1970-х годах. В последующие 30 лет со всего мира было получено большое количество экспериментальных результатов, подтверждающих наличие хромосомных аномалий в аденоме гипофиза, что указывает на очень сильную корреляцию между хромосомными аномалиями и развитием аденомы гипофиза. Экспериментальное подтверждение аномальных хромосомных находок включает.
(ii) Клональное происхождение аденом гипофиза В 1990-х годах был начат клональный анализ аденом гипофиза на основе гипотезы Леонизации, и в качестве Х-сцепленных аллелей были выбраны гены HPRT (гипоксантин фосфорибозилтрансфераза) и PGK (фосфоглюкоза киназа).
Используя анализ Х-хромосомы неактивируемого типа, Герман и Александр и др. продемонстрировали, что аденомы гипофиза возникают моноклонально друг к другу, предположив, что это может быть вызвано генетическими мутациями в примитивных стволовых клетках, приводящими к пролиферации клеток, — теория, которая сегодня широко принята.
(iii) Аномальные сигнальные пути Аномальные сигнальные пути могут вызывать чрезмерную пролиферацию клеток, инфильтрацию и метастазирование. Различные эксперименты подтвердили, что мутации в Gsa играют важную роль в развитии аденом гипофиза, тем самым подтверждая, что аномальные сигнальные пути являются одной из причин развития аденомы гипофиза. Низкая частота аденом гипофиза ПРЛ, аденом АКТГ и аденом TSH может быть связана с тем, что гипоталамический высвобождающий гормон, регулирующий секрецию этих гормонов, действует не через Gsa, а через другие типы G белков.
(iv) Генетические изменения в аденомах гипофиза Были идентифицированы десятки прото-онкогенов и онкогенов. Тесная корреляция между геном Gsa и аденомами ПГ более понятна и обусловлена точечными мутациями, приводящими к мутациям в субъединице а белка Gs (Gsa).
Ген Gsa, последовательность оснований длиной около 20 Кб, состоящая из 13 экзонов и 12 интронов, является субъединицей а белка Gs. Белок Gs является членом семейства белков G, чья функция заключается в передаче стимулирующих сигналов от рецепторов клеточной поверхности к каталитическому блоку аденилатциклазы для стимулирования синтеза циклического аденозинмонофосфата (цАМФ). Поскольку цАМФ зависит от секреции гормона роста, белки Gs тесно связаны с секрецией ГР.