Лекарственно-индуцированное повреждение печени (ЛИНП) — это повреждение печени, вызванное самим препаратом и/или его метаболитами. В последние годы, с появлением новых препаратов в различных специальностях и все более широким их клиническим применением, частота возникновения DILI также увеличивается. По зарубежным данным, лекарственно-индуцированные повреждения печени составляют 10%-15% от общего числа побочных реакций на лекарства, 10% от заболеваний печени у взрослых и 10%-25% от фульминантной печеночной недостаточности. В США DILI является основной причиной острой печеночной недостаточности. В отделении инфекций больницы медицинского колледжа Уханьского союза, Вэй Пин, имеется широкий спектр препаратов, вызывающих поражение печени, включая противотуберкулезные препараты (изониазид, рифампицин, пиразинамид, парааминосалицилат натрия), китайские растительные препараты (хэшоуву, кассия, солодка, мята перечная, ревень, лей гун тэн), жаропонижающие и обезболивающие препараты (ацетаминофен, аспирин, пау тай пин), антибиотики (макролиды, пенициллины, хинолоны), противосудорожные препараты, противоопухолевые препараты и др. Печень является важным органом для агрегации, трансформации и метаболизма лекарств, а процесс метаболизма большинства лекарств в печени состоит из двух фаз: трансформации и связывания. Метаболические реакции первой фазы в основном включают реакции окисления, восстановления и гидролиза, после чего лекарство становится более полярным, то есть более водорастворимым, и может быть легко выведено из организма. Затем препарат выводится с желчью или мочой. Некоторые препараты требуют только метаболизма I фазы, в то время как другие требуют завершения метаболизма как I, так и II фазы. Гены метаболизирующих ферментов I и II фазы в печени полиморфны в популяции, поэтому толерантность и чувствительность к лекарствам сильно различаются у разных людей. На предрасположенность к DILI влияет несколько факторов, таких как генетические факторы, возраст, пол, основное заболевание, состояние питания и влияние нескольких препаратов друг на друга. Существует два основных механизма, посредством которых лекарства вызывают повреждение печени: один механизм — это прямое токсическое воздействие лекарства и его промежуточных метаболитов на печень: лекарство метаболизируется под действием CYP с образованием реактивных метаболитов, таких как электрофильные группы и свободные радикалы, которые обычно детоксифицируются путем соединения с глутатионом (GSH). Не вызывает повреждений печени. Однако при передозировке или генетических аномалиях в метаболизме лекарств образуется избыток токсичных метаболитов, таких как электрофильные группы и свободные радикалы, которые истощают GSH в печени и вызывают структурные повреждения белков, инактивацию, повреждение ДНК и окислительный стресс, взаимодействуя с клеточными макромолекулами (например, белками, нуклеиновыми кислотами и т.д.). Эти метаболиты также нарушают ионные градиенты, нарушают транспорт ионов кальция, повреждают митохондриальные белки, подавляют синтез АТФ и т.д., что в конечном итоге приводит к апоптозу и некрозу гепатоцитов и даже к печеночной недостаточности. Этот тип лекарственного повреждения печени является дозозависимым, предсказуемым и может быть воспроизведен на животных. Другим механизмом является идиосинкразическая реакция организма на лекарства: как аллергическая (иммуноспецифическая), так и метаболическая (метаболически специфическая). Первое связано, главным образом, с тем, что препарат или его активные метаболиты действуют как полуантигены, которые связываются с эндогенными белками, образуя иммуногенные аутоантигены, способные вызывать гибель или разрушение гепатоцитов; такие иммуногены также могут распознаваться CD4+ клетками и вызывать выработку некоторых цитокинов, которые в дальнейшем активируют CD8+ Т-клетки, вызывая Fas или перфорин-опосредованный апоптоз гепатоцитов и повреждение клеток. Последнее в основном связано с генетическими полиморфизмами отдельных ферментов, метаболизирующих лекарство, которые, по-видимому, снижают способность метаболизировать лекарство, позволяя накапливать прототипы лекарства или/и промежуточные метаболиты и вызывая токсичность гепатоцитов. Клинические проявления DILI варьируются от бессимптомных нарушений функции печени до острого и хронического гепатита и даже цирроза. В тяжелых случаях может возникнуть печеночная недостаточность. ДИЛИ классифицируется как гепатоцеллюлярная, холестатическая или смешанная в соответствии с критериями, установленными Международным советом по организации медицинских наук (CIOMS) в 1989 году и пересмотренными Руководящим комитетом по лекарственной гепатотоксичности FDA в 2005 году. Диагностические критерии для трех типов следующие: ① гепатоцеллюлярное поражение: сывороточная АЛТ повышена как минимум в 2 раза выше верхней границы нормы, сывороточная АЛП в норме; или соотношение АЛТ/АЛП ≥ 5; ② холестатическое поражение печени: АЛП повышена более чем в 2 раза выше верхней границы нормы, АЛТ в норме или соотношение АЛТ/АЛП ≤ 2. ③ смешанное поражение печени: сывороточные уровни АЛТ и АЛП повышены одновременно, из них уровень АЛТ повышен Клинические проявления, биохимические изменения и гистопатология DILI практически идентичны таковым при других гепатитах. В качестве диагностических ориентиров можно использовать следующие моменты: (1) существует четкая корреляция между временем появления симптомов поражения печени и биохимическими нарушениями печени после лечения препаратом; (2) биохимические показатели печени быстро приходят в норму после прекращения приема препарата; (3) можно исключить другие причины поражения печени; (4) уровень АЛТ повышается как минимум в два раза по сравнению с нормой после повторного приема препарата. При наличии от ① до ③ из вышеперечисленных критериев или при наличии 2 из ① до ③, плюс ④, может быть поставлен диагноз лекарственного поражения печени. Первым шагом в лечении DILI является прекращение приема препарата, вызвавшего повреждение печени, и избегание препаратов, имеющих такую же или схожую химическую структуру или фармакологическое действие. При некоторых заболеваниях прием лекарств нельзя прекратить или выбор лекарств ограничен, например, антирецидивные препараты для пациентов после трансплантации, химиотерапевтические препараты для онкологических пациентов, когда поражение печени не является тяжелым, пациента можно перевести на аналогичные препараты (с меньшим количеством побочных эффектов, таких как поражение печени) и тщательно контролировать функцию печени. Раннее удаление и выведение из организма повреждающих печень препаратов Остатки препаратов в желудочно-кишечном тракте могут быть удалены в течение 6 часов путем промывания желудка, диареи и добавления адсорбента из активированного угля для тех, кто случайно употребил или принял большое количество повреждающих печень препаратов. Диурез, гемодиализ и ультрафильтрация также могут быть использованы для облегчения выведения и удаления лекарств. Поддерживающее лечение Пациенту необходимо обеспечить постельный режим и симптоматическое поддерживающее лечение для поддержания стабильности внутренней среды, сохранения функции жизненно важных органов и содействия регенерации клеток печени, при необходимости вводить альбумин или свежую плазму крови. Применение специфических антидотов Существует мало специфических антидотов при лекарственном поражении печени, за исключением N-ацетилцистеина сразу после передозировки ацетаминофена. В литературе сообщалось об эффективности урсодезоксихолевой кислоты при холестазе, вызванном амоксициллином и клавуланатом калия; аденозилметионин может повысить уровень восстановленного глутатиона в крови и эффективен при лечении лекарственного поражения печени; тиопронин, глицирризат диаммония, восстановленный глутатион и китайская травяная медицина применялись для профилактики и лечения лекарственного поражения печени. Искусственная поддерживающая терапия и трансплантация печени У пациентов с печеночной недостаточностью может быть рассмотрена возможность искусственной поддерживающей терапии и трансплантации печени.