Шизофрения — это группа распространенных психических расстройств, характеризующихся диссонансом между мышлением, чувствами и поведением, а также разрывом между психической деятельностью и реальностью. Он начинается в молодом зрелом возрасте, имеет длительное и медленно прогрессирующее течение и может перейти в упадок. Это наиболее распространенная форма психоза, распространенность которого в течение жизни составляет 5,69 на 1000 человек в 1982 году. Гипотеза о том, что возникновение шизофрении может быть связано с нарушениями в метаболизме организма пациента, стала одним из наиболее активных направлений теоретических исследований этого заболевания в последние два-три десятилетия. Исследования биохимических основ шизофрении включают следующие: (i) Гипотеза гиперфункции дофамина Основная гипотеза заключается в том, что у больных шизофренией наблюдается гиперфункция или аномалии в центральной функции ДА, фармакологические доказательства которой включают: психогенные эффекты амфетаминов. Амфетамины оказывают центральное возбуждающее действие, в основном путем ингибирования обратного захвата ДА, что приводит к повышению уровня ДА на рецепторных участках и гиперфункции. Пациенты, принимающие большое количество амфетамина в течение длительного периода времени, вызывают хроническую амфетаминовую интоксикацию и развивают параноидальный психоз с позитивными симптомами, похожими на симптомы шизофрении, особенно с обильными галлюцинациями, что свидетельствует о центральной гиперфункции ДА при шизофрении. Психотические симптомы возникают у пациентов, получающих леводопу при болезни Паркинсона — вещество-предшественник ДА, которое увеличивает синтез ДА. Антипсихотический препарат галоперидол оказывает специфическое блокирующее действие на D2-рецепторы в головном мозге, а терапевтический эффект достигается путем блокирования DA-рецепторов для снижения их чрезмерной DA-функции, и клиническая эффективность пропорциональна силе блокирования D2-рецепторов. Сообщалось, что у пациентов с шизофренией, не получавших лечения, повышен метаболит ДА в плазме крови — HVA, и концентрация HVA положительно коррелирует с позитивными симптомами пациента и ответом на лечение, а сниженная активность периферического DβH и МАО у пациентов с шизофренией может быть генетическим маркером предрасположенности к психическим расстройствам. Crow et al. (1981) предположили, что существует два типа шизофрении: тип I характеризуется преобладанием позитивных симптомов в виде галлюцинаций и бреда, с гиперактивной функцией ДА, и хорошо реагирует на лечение нейроблокирующими средствами, которые блокируют рецепторы ДА, вероятно, на основе увеличения D2. При типе II преобладают негативные симптомы (эмоциональное безразличие, отсутствие инициативы), без существенных изменений функции ПДР и слабой реакции на нервные блокаторы, часто сопровождающиеся органическими изменениями мозга. Что касается причин изменения функции ДА, Waytt (1985) предположил, что у пациентов с шизофренией может быть генетически обусловленная уязвимость центральной системы ДА. При повреждении центральных окончаний ПДР интенсивными или длительными стрессовыми стимулами наблюдается раннее увеличение скорости обновления ПДР и позитивные симптомы, а при прогрессирующем повреждении окончаний ПДР с неврологическим дефицитом скорость обновления ПДР снижается и наблюдаются негативные симптомы. Функция центральной системы DA имеет сложные взаимодействия с системами NE и 5-HT, а также тесно связана с нейропептидами. Механизмы, объясняющие шизофрению только с точки зрения изменения функции ПДР, неадекватны. В результате было обращено внимание на связь других нейротрансмиттеров с шизофренией. Например, гипотеза 5-HT предполагает, что диэтиламид лизергиновой кислоты (ЛСД), аналог 5-HT, обладает значительным галлюциногенным эффектом, блокируя 5-HT-рецепторы и подавляя функцию 5-HT, что сходно с позитивными симптомами шизофрении. дисрегуляция системы и снижение удовольствия и намеренной активности, что может быть связано с негативными симптомами шизофрении, и гиперактивные НЭ, которые связаны с параноидальными симптомами. Сообщалось о повышенных уровнях NE в определенных областях мозга у пациентов с шизофренией, особенно в богатой NE лимбической системе переднего мозга. У пациентов с параноидной шизофренией уровень NE примерно в три раза выше в nucleus ambiguus и сосочках, чем в контрольной группе. Гипотеза функционального дисбаланса между дофаминергической и глутаматергической системами предполагает, что шизофрения обусловлена дисбалансом между подкорковой функциональной системой DA и глутаматергической функциональной системой. PCP (фенциклидин) является психотомиметическим агентом и неконкурентным антагонистом глутамата, который вызывает симптомы, имитирующие шизофрению, с основным местом действия через ионный путь с N-метил-D. PCP вызывает высвобождение катехоламинов (КА), которое ингибируется кортикальными стриатальными глутаматными каналами. Симптомы, похожие на шизофрению, вызванные дефектами в глутаматергической системе или антагонистами глутамата, такими как PCP, которые вызывают высвобождение СА, можно рассматривать как синдром, возникающий в результате нарушения баланса центральных нейротрансмиттеров в системе регуляции обратной связи допамин-глутамат. (ii) Нейропептиды и шизофрения Уровень эндорфинов в спинномозговой жидкости больных шизофренией повышен и снижается по мере улучшения их состояния. Несмотря на большое количество исследований механизма действия нейропептидов при шизофрении, существует два различных мнения: одно из них заключается в том, что нейропептиды (включая эндорфины, энкефалины и динорфины) избыточно функционируют у пациентов с шизофренией и что антагонист налоксон может улучшить симптомы; другое — что при этом заболевании наблюдается дефицит опиоидных пептидов и что добавки с этими пептидами могут быть полезны, при этом большое количество клинических исследований не привело к согласию. В последние годы все больше внимания уделяется роли CCK в шизофрении. CCK специфически присутствует в мозге в общих нейронах с DA и играет роль в регуляции функции системы DA. Ferrier и др. (1983) изучали изменения шести нейропептидов и обнаружили, что уровень CCK был значительно снижен в гиппокампе, миндалине и лобной доле у пациентов с шизофренией II типа. Некоторые источники сообщают о снижении уровня CCK в спинномозговой жидкости пациентов с шизофренией. Эти результаты позволяют предположить, что дисфункция CCK и изменения в регулируемой ею функции ПДР могут привести к шизофрении. (iii) Молекулярно-генетические исследования шизофрении Систематические генеалогические исследования за последние полвека показали, что генетические факторы играют определенную роль в развитии шизофрении, и что распространенность шизофрении среди родственников пациентов с шизофренией намного выше, чем в общей популяции, причем чем ближе кровное родство с пациентом, тем выше распространенность. Имеющиеся генетические данные предполагают, что существует два основных способа наследования: моногенный и полигенный. Слейтер выдвинул гипотезу о том, что шизофрения наследуется как доминирование одного гена с низким уровнем эпистаза, предположив, что лишь меньшинство шизофреников являются чистыми сородичами, а 97% гетерозигот, при этом низкий уровень эпистаза для гетерозигот составляет 26%, и что только у четверти носителей доминантного гена проявляется болезнь. Готтесман и Шилд предполагают, что шизофрения возникает в результате сочетания генетической предрасположенности и факторов окружающей среды, и что полигенное наследование не имеет конкретных генов. Степень влияния генетических факторов на формирование наследственных признаков и наследственных заболеваний называется наследственностью, которая, по расчетам, составила 75,7% для шизофрении в регионе Дацин на северо-востоке Китая и 70%-80% в регионе Тиелинг в Ляонине. Сообщалось о связи полиморфных локусов с передачей шизофрении по семейным линиям. Бассет предположил, что трисомии во фрагменте 5q11.2-13.3 хромосомы 5 связаны с развитием шизофрении. Шеррингтон отметил сообщение Бассета об использовании двух генных зондов, D5s76 и D5s39, расположенных на хромосоме 5, у пяти исландцев. С помощью анализа полипептидов длины рестрикционных фрагментов (RFLP) на пяти исландских семьях с шизофренией и двух британских семьях был получен хронический максимальный коэффициент доминирования (Lod Score), равный 2,45, что подтверждает наличие сцепления. Это исследование Шеррингтона стало первым положительным результатом в области молекулярной генетики шизофрении и вызвало широкий резонанс. 2. частота однополых пациентов выше у родственников лиц предпенсионного возраста, чем у родственников противоположного пола. 3. аномалии половых хромосом у шизофреников гораздо выше, чем у контрольных лиц. 4, Наследование в семьях шизофреников имеет значительную степень аутосомных характеристик наследования и другие четыре аспекта гипотезы о том, что качественные гены для шизофрении расположены в псевдо-аутосомной области половой хромосомы. Он использовал генные зонды из области Dxys14 (псевдоавтосомная область X и Y хромосом) для парного анализа больных братьев и сестер, и его результаты подтвердили наличие связи между шизофренией и генными зондами из псевдоавтосомной области половых хромосом. Генетический локус шизофрении в настоящее время окончательно не определен. Необходимы дальнейшие исследования.