Рак мочевого пузыря — одна из наиболее распространенных злокачественных опухолей мочевыделительной системы и заболевание, которое напрямую угрожает выживанию пациентов. На долю немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря (НИМРП) приходится 70% первичных опухолей мочевого пузыря, включая Ta, T1 и Tis. В настоящее время основными методами лечения НИМРП являются трансуретральная резекция опухолей мочевого пузыря и послеоперационная внутрипузырная инфузионная химиотерапия. Несмотря на лечение, у значительной части пациентов все же наблюдаются рецидивы и прогрессирование заболевания. В последние годы в клинике был применен ряд новых методов лечения и перфузии, что открыло новые идеи для лечения НМИБК.
Уроэпителиальная карцинома может возникнуть в любой части мочевыводящих путей, но >90% случаев приходится на мочевой пузырь. Рак мочевого пузыря — одна из наиболее распространенных злокачественных опухолей мочевыводящих путей. в 2010 году в США было зарегистрировано около 70 000 (52 000 мужчин и 14 000 женщин) новых случаев опухолей мочевого пузыря. Рак мочевого пузыря можно разделить на немышечно-инвазивный рак мочевого пузыря (NMIBC) и мышечно-инвазивный рак мочевого пузыря (MIBC). На NMIBC приходится 70% первичных опухолей мочевого пузыря, причем на Ta приходится 70%, на T1 — 20% и на Tis — 10%. Трансуретральная электрохирургия опухоли мочевого пузыря и послеоперационная перфузионная химиотерапия мочевого пузыря играют решающую роль в лечении НМИБК и профилактике его рецидивов. Профилактика развития, прогрессирования и метастазирования опухоли является ключевым фактором снижения частоты рецидивов и смертности при раке мочевого пузыря.
Хирургическое лечение
Трансуретральная резекция опухоли мочевого пузыря
Трансуретральная резекция опухолей мочевого пузыря (ТУРБТ) является как важным методом диагностики, так и первичного лечения немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря. Точное патологическое стадирование и градацию опухоли мочевого пузыря получают с помощью результатов патоморфологического исследования после первой ТУРБТ. Самым большим преимуществом этой процедуры является то, что она сохраняет мочевой пузырь, проста, менее инвазивна, имеет меньше осложнений, не вызывает метастазов имплантата брюшной стенки, менее болезненна для пациента, имеет быстрое восстановление, легко принимается врачами и пациентами и в настоящее время является золотым стандартом ранней диагностики и лечения НМИБК. Исследования подтвердили, что ТУРБТ имеет лучшие показатели 5-летней выживаемости и частоты рецидивов, чем частичная цистэктомия. Однако ТУРБТ также имеет множество недостатков, таких как высокие технические требования к проведению хирургической операции, легкое кровотечение и перфорация мочевого пузыря во время операции, сложность удаления опухолей, расположенных в области шейки и верхней части мочевого пузыря, а также тенденция вызывать рефлекс закрытого нерва при рассечении опухолей, расположенных под боковой стенкой мочевого пузыря.
Поэтому при применении ТУРБТ при НМИБК следует обратить внимание на следующие моменты.
1. поскольку при резекции опухолей в верхней части мочевого пузыря может произойти перфорация мочевого пузыря, при проведении ТУРБТ при множественных опухолях в мочевом пузыре следует сначала лечить другие части опухоли, а затем, убедившись в полноте резекции, проводить резекцию верхней части опухоли.
2. при больших опухолях мочевого пузыря основание нелегко обнажить, поэтому резекцию опухоли следует проводить послойно, начиная с одной стороны опухоли, а после обнажения основания опухоль следует удалять от основания, чтобы избежать кровотечения, вызванного чрезмерным разрезом на поверхности опухоли и влияющего на поле зрения.
3. при опухолях, расположенных под боковой стенкой мочевого пузыря, во время резекции возможно возникновение рефлекса нерва закрытого отверстия, пораженную сторону нерва закрытого отверстия следует блокировать перед электрорезекцией и избегать этого, используя сначала электрокоагуляцию слизистой оболочки мочевого пузыря вокруг опухоли, снижая мощность электрорезекции, уменьшая объем инфузии жидкости для орошения мочевого пузыря и быстро нажимая на переключатель.
4. опухоли, расположенные вблизи мочеточникового отверстия, могут повредить мочеточниковое отверстие во время операции, во время операции можно применять диуретики, чтобы сохранить мочеточниковое отверстие открытым для мочеиспускания, а электрокоагуляция не должна использоваться, насколько это возможно, во время разреза, чтобы избежать образования локального рубца после операции, который может вызвать стеноз мочеточникового отверстия.
5. при неполном иссечении опухоли, образцах без мышечного слоя, опухолях высокого класса и стадии Т1 рекомендуется повторное проведение ТУРБТ через 2-6 недель после операции, что может снизить вероятность рецидива после операции. Общая частота осложнений ТУРБТ составляет от 5. 1 до 43%, а некоторые данные показывают, что вероятность инфекции мочевых путей после ТУРБТ достигает 24%, кровотечения (2. 8 до 8%), кровотечения, требующего переливания крови (0. 9 до Другие риски включают контрактуру мочевого пузыря и неполное удаление опухоли.
Трансуретральная лазерная хирургия
Трансуретральная лазерная хирургия уже давно используется в качестве альтернативного метода лечения НМИБК. Лазерное лечение поверхностных опухолей мочевого пузыря может быть коагулировано, иссечено или испарено с эффективностью и частотой рецидивов, аналогичной ТУРБТ, и может быть разделено на газовые, твердотельные, лазеры на красителях и полупроводниковые лазеры в зависимости от излучающей среды лазера. Различные длины волн лазера оказывают различное воздействие на ткани. В целом, с увеличением длины волны лазера испаряющее воздействие лазера на ткани постепенно уменьшается, а эффект коагуляции постепенно увеличивается. После поглощения лазера тканью световая энергия может быстро преобразовываться в тепловую, вызывая коагуляцию, некроз и испарение ткани с целью лечения опухоли. По сравнению с ТУРБТ основными преимуществами трансуретральной лазерной хирургии являются
1. малая глубина проникновения в ткани, меньшее рассеивание тепла, минимальное повреждение соседних тканей, значительный гемостаз, позволяющий проводить операцию при почти бескровном поле зрения.
2. во время резки и выпаривания не генерируется электрический ток, что не вызывает закрытых нервных рефлексов и позволяет эффективно избежать перфорации мочевого пузыря, кровотечения и других травм.
3.При рассечении опухоли можно сначала закрыть лимфатические и кровеносные сосуды вокруг верхушки опухоли, чтобы уменьшить вероятность интраоперационного метастазирования опухоли.
4. очень мало карбонизированных тканей после операции, обычно нет явной гематурии через 2-3 дня, короткое время удержания катетера, отсутствие необходимости в орошении мочевого пузыря и короткое пребывание в больнице.
5. Пациенты в пожилом и слабом возрасте, с нарушениями свертываемости крови или с кардиостимуляторами также могут переносить эту процедуру.
Эти преимущества делают лазер особенно выгодным при лечении немышечно-инвазивных опухолей мочевого пузыря. Лазерная хирургия, при которой ткань в основном разрушается путем испарения, не дает полного хирургического образца для точного патологического стадирования и является дорогостоящей, также несет риск перфорации мочевого пузыря и не рекомендуется для первичных или предоперационных опухолей мочевого пузыря с неизвестным патологическим диагнозом, и обычно подходит для папиллярных уроэпителиальных карцином низкой степени, а также для более поверхностных и ограниченных НМИБК и больших моховидных опухолей <2 см в диаметре. Фотодинамическая терапия Фотодинамическая терапия (ФДТ) - это лечение, при котором лазер сочетается с фотосенсибилизирующим агентом с помощью цистоскопа. Фотосенсибилизатор имеет сильное сродство к раковой ткани, и когда раковая ткань поглощает фотосенсибилизатор, ее фотодинамическая реакция активируется при встрече с соответствующей длиной волны видимого света, который может проникнуть в ткань, производя мономорфный кислород, который убивает раковые клетки и их сосудистую систему. Теоретически, фотодинамическая терапия - это "целенаправленный, клеточный, микроскопический эффект убийства", который больше подходит для рака мочевого пузыря, клинически мультицентрического и высокорецидивирующего. Он характеризуется отсутствием контакта с опухолью, одновременной блокадой лимфатических сосудов, к которым относится опухоль, низким процентом рецидивов и минимальной болезненностью пациента, но большие опухоли часто требуют многопольного облучения, длительного времени облучения и необходимости ждать, пока опухолевая ткань некротизируется и отпадет, прежде чем лечение станет эффективным, а этот процесс занимает от 1 до 2 недель. В клинической практике его часто используют при раке мочевого пузыря in situ, контроле кровотечения из опухоли мочевого пузыря, множественных рецидивах опухоли и непереносимости хирургического лечения. Послеоперационная адъювантная терапия Хирургическое вмешательство при немышечно-инвазивном раке мочевого пузыря не является идеальным и имеет высокий процент рецидивов. Его рецидив может быть связан со следующими факторами: неполная интраоперационная резекция опухоли; интраоперационная имплантация опухолевых клеток; неудачное удаление канцерогенных факторов, таких как химические канцерогены в моче; новые опухоли в мочевом пузыре, вызванные такими факторами, как генетическая предрасположенность пациента. В настоящее время считается, что только ТУРБТ не решает проблему рецидива рака мочевого пузыря и прогрессирования заболевания после операции, поэтому всем пациентам с немышечно-инвазивным раком мочевого пузыря после операции проводится адъювантная перфузия мочевого пузыря. Целью перфузии мочевого пузыря является предотвращение рецидива опухоли, задержка прогрессирования опухоли и уничтожение остаточной опухоли и карциномы in situ. Отечественные и международные исследования показали, что внутрипузырное орошение мочевого пузыря может снизить частоту рецидивов поверхностных опухолей мочевого пузыря на 15%-20% в ближайшей перспективе и примерно на 6% в долгосрочной перспективе. Перфузия мочевого пузыря имеет следующие преимущества. 1. противораковые препараты могут действовать непосредственно на раковые клетки в мочевом пузыре в течение длительного времени и в высокой концентрации. 2. он может убить опухолевые клетки, оставшиеся после операции, предотвратить их приживление и снизить частоту рецидивов опухолей 3.Рак in situ и предраковые заболевания можно лечить путем введения химиотерапевтических препаратов. 4. избегать побочных реакций и токсических эффектов лекарств, возникающих при системном введении. 5.Улучшает выживаемость и качество жизни пациентов. В настоящее время перфузионная терапия в основном делится на два типа: перфузионная терапия химиотерапевтическими препаратами и иммунная перфузионная терапия. Послеоперационная внутрипузырная инфузионная химиотерапия Послеоперационная внутрипузырная перфузионная химиотерапия может значительно снизить частоту рецидивов опухоли. Исследования показали, что применение только внутрипузырной химиотерапии после резекции опухоли мочевого пузыря может снизить частоту рецидивов примерно на 39%. Обычно используемые препараты для инфузионной химиотерапии мочевого пузыря включают тиотепу, адриамицины, митомицин С, гидроксикамптотецин, гемцитабин и доцетаксел. Их общая особенность заключается в том, что они имеют большой молекулярный вес и нелегко всасываются в кровь слизистой оболочкой мочевого пузыря. Тесты на чувствительность к лекарствам in vitro подтвердили, что чувствительность опухолей мочевого пузыря к различным химиотерапевтическим препаратам варьируется от пациента к пациенту, но этот результат не был подтвержден клинически. Наиболее часто используемыми препаратами являются пирарубицин и митомицин С. Методы перфузии подразделяются на перфузионную химиотерапию сразу после операции, перфузионную химиотерапию в раннем послеоперационном периоде и поддерживающую перфузионную химиотерапию мочевого пузыря. Немедленная перфузия мочевого пузыря - это химиотерапевтическая перфузия, которая завершается в течение 24 ч после ТУРБТ, при этом время очень важно, так как вероятность рецидива опухоли увеличивается, если время перфузии составляет >24 ч. Однако при интраоперационной перфорации мочевого пузыря или значительной послеоперационной гематурии перфузию проводить не следует, чтобы избежать серьезных осложнений, вызванных попаданием химиотерапевтических препаратов в брюшную полость или кровь. У пациентов с НМИБК низкого риска частота рецидивов опухолей после немедленной химиотерапии с перфузией мочевого пузыря очень низкая, поэтому после немедленной перфузии мочевого пузыря перфузионная терапия больше не может быть продолжена.
2. поддерживающая перфузия, повторная перфузия предпочтительнее однократной в связи со специфичностью химиотерапевтических агентов к циклу опухолевых клеток. Поэтому для пациентов с немышечно-инвазивным раком мочевого пузыря промежуточного и высокого риска рекомендуется продолжать химиотерапию с перфузией мочевого пузыря, за исключением немедленной послеоперационной перфузии в течение 24 ч. Однако трудно выбрать время инстилляции в зависимости от клеточного цикла опухоли, поэтому следует проводить еженедельную и ежемесячную инстилляционную терапию. В настоящее время рекомендуется проводить перфузию раз в неделю в течение 4-8 недель, а затем раз в месяц в течение 6-12 месяцев. Однако нет единого мнения о том, как долго и как часто следует проводить поддерживающую перфузионную терапию. Некоторые исследования показали, что поддерживающая перфузия в течение более 6 месяцев при немышечно-инвазивном раке мочевого пузыря не продолжает снижать вероятность рецидива опухоли, поэтому рекомендуется поддерживать перфузию в течение 6 месяцев после операции; однако некоторые исследования также показали, что поддерживающая перфузия с пироплатином в течение 1 года снижает вероятность рецидива опухоли мочевого пузыря. Эффект перфузии мочевого пузыря в определенной степени связан с рН мочи, химиотерапевтическим препаратом и его концентрацией, но слишком высокая концентрация может вызвать серьезные побочные эффекты, поэтому не рекомендуется повышать концентрацию препарата ради эффективности. Химиотерапевтические препараты должны вводиться в мочевой пузырь через катетер; прямое введение через уретру может вызвать стриктуру уретры. Время удержания обычно составляет от 0,5 до 2 ч. Основной побочной реакцией, возникающей во время инфузии, является химический цистит, который проявляется в виде гематурии и учащенного мочеиспускания, учащенного мочеиспускания и боли. У большинства пациентов симптомы можно облегчить с помощью симптоматического лечения. Если симптомы более выражены, следует рассмотреть возможность отсрочки или прекращения перфузионной терапии, чтобы избежать вторичной контрактуры мочевого пузыря. Хотя инстилляционная химиотерапия мочевого пузыря эффективна в снижении частоты рецидивов НМИБК, она не снижает скорость прогрессирования опухоли, поэтому инстилляционная иммунотерапия БЦЖ предпочтительна для пациентов с НМИБК высокого риска.
Послеоперационная перфузионная иммунотерапия мочевого пузыря
После более чем 30 лет исследований с тех пор, как Моралес и др. впервые применили инстилляцию БЦЖ в мочевой пузырь для профилактики рецидивов поверхностных опухолей мочевого пузыря в 1976 году, БЦЖ стала наиболее эффективным агентом в лечении НМИБК путем инстилляции и в настоящее время является единственным одобренным FDA биологическим агентом, который можно вводить в полость мочевого пузыря для лечения карциномы in situ. Инстилляция БЦЖ не только уменьшает рецидивы опухолей, но и БЦЖ подходит для лечения немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря высокого риска не только для снижения частоты рецидивов, но и для предотвращения прогрессирования опухоли. Перфузия БЦЖ через 6 недель после ТУР снижает рецидив опухоли на 20%-65%, в среднем на 40%, а поддерживающая перфузия БЦЖ снижает рецидив опухоли еще на 14% по сравнению с индукционной перфузией. Частота рецидивов уроэпителиальной карциномы мочевого пузыря промежуточного риска без мышечной инфильтрации через 5 лет после операции составляет от 42% до 65%, а вероятность прогрессирования — от 5% до 8%; поэтому основной целью перфузии мочевого пузыря при уроэпителиальной карциноме мочевого пузыря промежуточного риска без мышечной инфильтрации является предотвращение рецидива опухоли, и обычно рекомендуется химиотерапия перфузией мочевого пузыря, а в некоторых случаях может быть использована перфузия БЦЖ. Исследование, проведенное Шелли и др., также показало, что БЦЖ была превосходной только при лечении опухолей высокой степени тяжести, при промежуточной степени тяжести результаты были одинаковыми. Перфузия БЦЖ не рекомендуется пациентам с немышечно-инвазивным раком мочевого пузыря низкого риска, поскольку она не изменяет течение заболевания и имеет высокую частоту побочных явлений. Индукционная перфузия обычно используется один раз в неделю в течение 6 недель, чтобы вызвать иммунный ответ, а затем 3 недели интенсивной перфузии для поддержания хорошего иммунного ответа. В отличие от этого, за поддерживающей перфузией следует 1 неделя из 3 недель иммунной бустерной терапии на 3, 6, 12, 18, 24, 30 и 36 месяцы после индукционной перфузионной терапии. Основными побочными эффектами инфузии БЦЖ являются раздражение мочевого пузыря и общие гриппоподобные симптомы, причем на раздражение мочевого пузыря приходится около 91% случаев, а также менее распространенные побочные эффекты, такие как туберкулезная септицемия, простатит, эпидидимит и гепатит. Agrawal и др. использовали 1/3 обычной дозы БЦЖ для лечения НМИБК и обнаружили, что она была такой же эффективной, как и обычная доза, со значительным снижением побочных эффектов; Colombel и др. показали, что добавление офлоксацина эффективно снижает побочные эффекты БЦЖ, не влияя на ее эффективность. Хотя БЦЖ является одним из наиболее эффективных известных биологических агентов, а поддерживающая перфузионная терапия мочевого пузыря БЦЖ может снизить вероятность прогрессирования опухоли мочевого пузыря на 37%, все еще существует от 30% до 45% пациентов, которые не отвечают на перфузионную терапию мочевого пузыря БЦЖ, что, вместе с последствиями местных и системных побочных эффектов мочевого пузыря, делает клиническое применение БЦЖ несколько ограниченным. Другие перфузионные иммунотерапии, такие как интерферон, IL-2, опухолевые вакцины и моноклональные антитела, иммуногенная терапия, радиоиммунотерапия и т.д., достигли многих удовлетворительных результатов в испытаниях in vitro и на животных и постепенно переходят в клиническую практику. Являясь наиболее распространенной злокачественной опухолью мочевыделительной системы, рак мочевого пузыря привлекает все большее внимание из-за высокой частоты рецидивов. Целями лечения рака мочевого пузыря являются полное удаление первичного очага, предотвращение местного рецидива, прогрессирования и отдаленного метастазирования, а также продление срока жизни пациента и улучшение качества жизни. Хотя трансуретральная внутриполостная хирургия мочевого пузыря, дополненная орошением мочевого пузыря, в настоящее время значительно улучшила результаты лечения рака мочевого пузыря, снизила частоту рецидивов, увеличила продолжительность жизни пациентов и улучшила качество жизни. Однако мы должны признать, что частота рецидивов рака мочевого пузыря остается высокой и что никакое количество лекарств или методов перфузии не может полностью удалить опухоль. Новые методы лечения, такие как флюороскопия, повторная ТУР, фотодинамическая терапия, термохимическая перфузия, таргетная терапия и генная терапия, в настоящее время демонстрируют ранний успех в лечении НМИБК. Считается, что с развитием медицины все больше пациентов с раком мочевого пузыря будут излечиваться радикально и сохранять мочевой пузырь.