Подкожная вена была первым обходным сосудом, который использовался при пересадке коронарных артерий (CABG), и до сих пор широко применяется в клинической практике. В литературе сообщалось о показателях проходимости 84% через 1 год и 61% через 10 лет после шунтирования подкожной вены; по сравнению с показателем проходимости внутренней маммарной артерии через 10 лет — 85%. На острую недостаточность обходных сосудов в основном влияют техника и тромбоз, в то время как поздняя недостаточность (более 1 месяца после КАБГ) является результатом гиперплазии интимы и последующего ускоренного развития атеросклероза. Обзор патогенеза и лечения интимальной гиперплазии венозных трансплантатов представлен для оказания клинической помощи.
Интимальная гиперплазия и рестеноз венозных трансплантатов
Гиперплазия эндотелия возникает при нормальных физиологических процессах во время закрытия артериальных протоков и при патологических процессах при различных заболеваниях. На клеточном уровне гиперплазия эндотелия включает в себя непрерывную пролиферацию и миграцию гладкомышечных клеток (VSMC) с отложением внеклеточного матрикса, что приводит к значительным повреждениям эндотелия в обход и, в конечном итоге, к стенозу просвета и тромбозу. Гиперплазия эндотелия, возникающая после КАБГ, ангиопластики, формирования артериовенозных фистул и трансплантации, известна как ускоренная гиперплазия эндотелия (AIH).
Факторы риска АИГ включают травму, гемодинамические изменения, вазоспазм и ишемию, которые также являются основными причинами рестеноза венозного трансплантата. Напротив, большинство окклюзий поздних сосудов венозного шунтирования (более чем через 5 лет после операции по пересадке) связаны с атеросклерозом.
Патогенез гиперплазии эндотелия
Эндотелий является основным регулятором динамического гомеостаза стенки сосудов, контролируя сосудистый тонус, свертываемость крови, агрегацию лейкоцитов и ангиогенез. Хотя до конца не выяснено, как неповрежденный эндотелий препятствует развитию АИЗ, эксперименты показали, что повреждение эндотелия с повреждением среднего слоя или без него связано с развитием АИЗ. Механическая и физическая травма приводит к денудации эндотелия и является важным стимулом для активации эндотелия после КАБГ, а уровень АИГ напрямую связан с денудацией эндотелия. При КАБГ физическая травма в основном связана с интраоперационным расширением просвета, травмой хирургического анастомоза и изменением гемодинамики. Эти травмы, помимо того, что связаны с тромбозом, также тесно связаны с воспалением, пролиферацией и миграцией VSMC и отложением внеклеточного матрикса. Исходя из этих факторов, регенерация эндотелиального слоя становится очень важной.
Силы сдвига, действующие параллельно стенке сосуда, также связаны с пролиферацией эндотелия. Высокие градиенты сдвига влияют на структуру и функцию эндотелия венозного шунта. Также подробно описана корреляция между низкой силой сдвига и АИГ. Поэтому сосуды нуждаются в правильной силе сдвига и наклоне, иначе АИГ возникнет в обоих сосудах.
На эндотелиальные клетки в первую очередь влияет сдвиг, тогда как на VSMC — кровяное давление. На клеточных мембранах VSMC имеется множество рецепторов, воспринимающих изменения внешнего механического напряжения, таких как адгезионные участки, интегрины и клеточные соединения, которые могут перенаправлять механические сигналы извне клетки внутрь клетки и инициировать сложный каскад сигнальной трансдукции, который приводит к определенным функциональным изменениям внутри клетки. Возникновение рестеноза венозного шунтирования тесно связано с механическим напряжением.
В настоящее время хорошо известно, что вазоактивные продукты зависят от морфологии кровотока и что их экспрессия повышается, когда эндотелиальные клетки подвергаются воздействию сдвиговых сил. Также сообщается о механизме гемодинамического влияния на АИГ.
Лечение гиперплазии эндотелия
1. тромбоз и коагуляция
Активация тромбоцитов происходит быстро после венозной трансплантации, и степень их активации коррелирует со степенью повреждения сосудов, что может привести непосредственно к тромбозу и ранней окклюзии обходного сосуда. Аспирин является наиболее давно используемым и классическим антитромбоцитарным препаратом и может улучшить показатели проходимости до 1 года после КАБГ, но у многих пациентов клинически наблюдается ранняя окклюзия обходного сосуда даже при «правильной» дозе аспирина — явление, известное как «аспиринорезистентность». «Механизм этого явления до сих пор неясен. Было показано, что аспирин не ингибирует гиперплазию эндотелия.
Клопидогрел, представитель семейства тиенопиридинов, широко используется в клинической практике для ингибирования адгезии тромбоцитов и митогенных сигнальных путей. Однако также было продемонстрировано, что комбинация клопидогреля и аспирина после КАБГ не приводила к значительному снижению гиперплазии эндотелия по сравнению с одним лишь аспирином. Результаты исследования до сих пор остаются несколько противоречивыми, поскольку период наблюдения составил всего 1 год.
2. пролиферация и миграция VSMC
VSMC является основным компонентом неопластического эндотелия, и его пролиферация и фенотипическое переключение между сократительной и секреторной формами вызывается стимуляцией рядом факторов роста, включая основной фактор роста фибробластов (bFCF), тромбоцитарный фактор (PDGF), эпителиальный фактор роста (EGF) и трансформирующий фактор роста-β (TGF-β). Рецепторы первых трех из них обладают тирозинкиназной активностью. В животных моделях местное применение ингибиторов фосфорилирования тирозина (специфически направленных на PDGF) приводило к значительному снижению гиперплазии эндотелия.
Более поздние исследования были сосредоточены на сигнальных путях, которые связывают внешние митогенные стимулы с патологическими изменениями клеточного цикла VSMC в сосудах венозного шунтирования. Таким образом, повышение уровня терапевтического ингибирования АИГ требует более глубокого понимания его взаимодействия в регуляции пролиферации и миграции VSMC.
Аналоги фосфатазы-тензина (PTEN) играют важную роль в регуляции клеточного цикла, и сообщалось, что регуляция сигнального пути PI3K-AKT/PKB с помощью PTFN может лечить недостаточность венозного шунтирования после КАБГ.
Неповрежденный внеклеточный матрикс может действовать как физический барьер и ингибитор сигнальных путей для предотвращения миграции VSMC. Сигнальные молекулы, связанные с миграцией VSMC, наиболее подробно изучены на примере матриксных металлопротеиназ (ММП), производство которых стимулируется как факторами роста, так и воспалительными цитокинами, и которые тесно связаны с пролиферацией клеток. Недавно было сообщено, что трансфекция гена MMP3 аденовирусным вектором может эффективно подавлять миграцию VSMC и пролиферацию эндотелия в венозных трансплантатах кролика, что, как ожидается, будет применяться в клинической практике. Кроме того, экспрессия кальций-зависимого белка адгезии (CDH11) повышена в SMCs венозного шунтирования, и его экспрессия может быть подавлена с помощью анти-CDH11 антител или siRNA интерференционных методов, а пролиферация и миграция SMCs может быть подавлена.
Важная роль пролиферации и миграции VSMC в изменении сосудистой патологии делает их терапевтической мишенью. Исследования включают ряд соединений, включая ингибиторы MAPK20 , которые могут действовать специфически на внутриклеточные и межклеточные сигнальные пути, связанные с пролиферацией и миграцией VSMC, но они все еще находятся на ранних стадиях изучения.
Рапамицин — макролидный иммунодепрессант, который подавляет пролиферацию и миграцию VSMC, индуцированную механической травмой или иммунным ответом, гипертрофию миокарда под действием ангиотензина II и экспрессию ICAM-1 под действием фактора некроза опухоли (TNF)-α. Применение при интимальной гиперплазии венозного шунтирования было сосредоточено на применении этого лекарственного стента после окклюзии обходного сосуда. Чтобы уменьшить побочные эффекты системного применения рапамицина, были предприняты попытки его местного применения. В то время как другие антипролиферативные препараты, такие как паклитаксел, 5-фторурацил (5-ФУ) и FK778, по имеющимся данным, подавляют гиперплазию эндотелия.
3. Воспаление
Субэндотелиальный воспалительный ответ занимает центральное место в патогенезе атеросклероза и был описан как отличительная черта процесса рестеноза. Ранней стадией воспалительной реакции является агрегация лейкоцитов. Более конкретно, существует тесная связь между субэндотелиальной воспалительной реакцией и функцией VSMC, которые способны синтезировать множество биологически активных модуляторов, регулирующих вазоконстрикцию и диастолу, а также пролиферацию, апоптоз и воспаление.
Концепция применения противовоспалительных препаратов при АИЗ является относительно новой. Было продемонстрировано, что краткосрочное применение дексаметазона (7 дней после операции) может эффективно подавлять пролиферацию эндотелия путем снижения уровня воспалительных цитокинов без таких осложнений, как плохое заживление ран. У крыс вирусная трансфекция антисмыслового гена TGF-β уменьшила толщину эндотелиальной гиперплазии и снизила экспрессию MCP-1. Комплемент является важным компонентом иммунной системы и участвует в воспалительной реакции. Вмешательство в активность C3 с помощью антител против генов, связанных с рецепторами комплемента, может уменьшить толщину эндотелиальной гиперплазии и снизить воспалительную реакцию.
4. экстраваскулярные стенты
О влиянии внесосудистых стентов на венозное шунтирование впервые сообщил Parsonnet в 1963 году. С тех пор большое количество исследований показало, что установка внесосудистых стентов вокруг обходных сосудов может уменьшить неоинтимальную гиперплазию сосудов, предотвратить возникновение атеросклероза венозного обхода и улучшить долгосрочную проходимость венозного обхода, и был достигнут значительный прогресс в отношении материалов, механизмов действия и клинического применения. В последние годы в литературе также появились сообщения о влиянии фармакологических внесосудистых стентов на гиперплазию эндотелия. Материалы экстракорпоральных строительных лесов включают биоразлагаемые органические вещества (например, биогель, хитозан), полимерные композиты и радиопрозрачные сплавы; механизмы их действия включают стимулирование пролиферации эпикардиальных сосудов, снижение выброса цитокинов и факторов роста, стимулирование миграции VSMC в эпикард и ингибирование нейронной реорганизации. Кроме того, было также продемонстрировано, что внесосудистые стенты, будь то диаметром 4 мм, 6 мм или 8 мм, оказывают примерно одинаковый эффект на ингибирование пролиферации эндотелия.
5. другие виды лечения
Оксид азота (NO) обладает антитромботическими, сосудорасширяющими и антипролиферативными свойствами; eNOS — биохимический фермент, способствующий синтезу NO. В начале трансплантации экспрессия NO в венозном шунте снижается, что приводит к гиперплазии эндотелия. Сигнальный путь Rho/Rho-киназы может негативно регулировать eNOS, тем самым препятствуя гиперплазии эндотелия. Исследования на животных показали, что трансфекция гена eNOS, ингибиторы Rho-киназы, L-аргинин и статины могут эффективно подавлять гиперплазию эндотелия. Недавнее исследование трансплантатов вен крысы показало, что погружение in vitro сосудов венозного шунтирования в СО-содержащий лактат перед трансплантацией также может подавлять пролиферацию эндотелия, возможно, за счет активации гипоксия-индуцибельного фактора-1 и, таким образом, увеличения экспрессии фактора роста эндотелия сосудов.
Заключение
В настоящее время рестеноз венозных трансплантатов остается одной из основных проблем в коронарной хирургии. Хотя был достигнут большой прогресс в снижении несостоятельности трансплантата благодаря применению новых методик, таких как генетический процесс дингования естественных обходных сосудов, эта проблема все еще не полностью решена. Мы должны продолжать поиск более эффективного лечения для уменьшения или предотвращения образования неопластического эндотелия. Считается, что благодаря более глубокому пониманию сложных клеточно-молекулярных механизмов, участвующих в рестенозе, и продолжающемуся поиску подходящих путей введения препаратов, эта проблема будет решена, и будущее многообещающе.