При немелкоклеточном раке легкого (НМРЛ) ранней стадии, непереносимом хирургическим вмешательством, стандартом лечения является лучевая терапия.
Стереотаксическая радиотерапия (СБРТ) была широко признана в качестве метода выбора при периферическом НМРЛК I стадии. Исследование RTOG 0236 показало 3-летнюю частоту местного контроля (local control rate) 98% и медиану выживаемости 48,1 месяца при использовании СБРТ.
В настоящее время SBRT на ранних стадиях РМЖ проводится в основном только тем, кто не переносит хирургическое вмешательство, например, тем, кто перенес торакальную операцию, получал ранее торакальную радиотерапию и имеет сопутствующие заболевания, такие как тяжелые сердечно-легочные заболевания или тяжелая легочная недостаточность.
Ценность радиотерапии при операбельном РНКЛК остается неясной.
Ретроспективное исследование, проведенное в США, показало, что в группе SBRT показатели местного контроля были лучше, чем в хирургической группе, но период общей выживаемости (OS) был немного короче, чем в хирургической группе, при условии, что пациенты в группе SBRT были значительно старше, чем в хирургической группе. Японский мета-анализ показал, что 5-летние показатели местного контроля и выживаемости при SBRT были такими же, как и при хирургическом вмешательстве. Вторичный анализ большого проспективного голландского исследования показал, что 30-дневная смертность после SBRT равна 0 по сравнению с 2,6% при лобэктомии, о которой сообщалось ранее.
Рандомизированных контролируемых исследований III фазы, сравнивающих эффективность классической хирургической резекции и SBRT при операбельном РМЖ, нет. Ожидается, что доказательную базу предоставит исследование II фазы RTOG 0618, а также еще одно многоцентровое рандомизированное контролируемое исследование, проведенное совместно в Китае и США.
SBRT при НСКЛ I стадии безопасна, а связанная с ней токсичность приемлема.
Характер неудач после SBRT был в целом схожим, они возникали в основном в течение 3 лет после окончания лечения. Среди них только 1/3 были неудачами лечения локальной области, что является еще одним подтверждением того, что SBRT в качестве локального лечения может достичь очень многообещающей эффективности и является методом лечения, который стоит продвигать. Большинство исследований показали, что токсичность, связанная с лечением SBRT, составляет менее 10%. Ранние острые токсические реакции включают недомогание, кожные реакции, боль в груди, лучевой эзофагит и лучевую пневмонию, а долгосрочные токсические реакции включают повреждение легких, боль в груди, перелом ребер и т.д.
Подходящая схема сегментации и допустимая доза для центрального ННХЛ еще не определены.
Центральный ННХЛК (в пределах 2 см от бронхиального дерева) в основном исключается из популяции исследователей SBRT, поскольку основное беспокойство вызывает то, что высокая биоэквивалентная доза (BED) радиотерапии может вызвать необратимые повреждения жизненно важных структур, таких как прилегающие трахея, пищевод и крупные кровеносные сосуды. Текущее исследование I/II фазы RTOG 0813 начинается с более мягкой схемы фракционирования дозы (50 Гр/5 ф) и направлено на изучение еще не определенной схемы фракционирования и максимально переносимой дозы, подходящей для центрального НСКЛК.
При НСКЛК II стадии лечением выбора является операция, а для тех, кто не поддается хирургической резекции, лечением выбора является радикальная лучевая терапия.
Радиотерапия для пациентов на этой стадии основана на традиционном сегментировании, а доза должна составлять ≥60 Гр. Для достижения лучшего местного контроля можно рассмотреть возможность увеличения дозы в зависимости от количества нормальной ткани, окружающей опухоль. Однозначного заключения о применении синхронной химиотерапии нет.
Опухоли надглоточной борозды — это особый тип опухолей с низкой частотой встречаемости, часто с прямой инвазией в соседние структуры, такие как плечевое сплетение, позвоночник, средостение, плевра или ребра, и обычно стадируются от Т3 до Т4. Одновременная лучевая терапия в сочетании с хирургическим вмешательством считается методом выбора при резектабельных опухолях надгортанной борозды. Предоперационная лучевая терапия обычно назначается в дозе 45 Гр с традиционной сегментацией, при этом частота радикальных резекций (R0) составляет 76-97%, а 5-летняя выживаемость — 44-59%. Для неоперабельных пациентов стандартным лечением по-прежнему считается одновременная лучевая терапия, а доза радикальной лучевой терапии составляет 60-74 Гр при обычном фракционировании, при этом 5-летняя выживаемость составляет около 15-23%.
По классификации Американского объединенного комитета по раку (AJCC) 7-го издания, поражения с множественными опухолевыми узлами в одной доле легкого без метастазов в лимфатические узлы (T3N0M0) также классифицируются как стадия IIB. Предпочтительной хирургической резекцией при поражениях на этой стадии является преимущественно лобэктомия с адъювантной химиотерапией после резекции R0 и послеоперационной лучевой терапией, необходимой после резекции без R0 для улучшения местного контроля.
Показания к радикальной лучевой терапии: местнораспространенный (стадии IIIA-IIIB) НСКЛК
При неоперабельном местно-распространенном РМЖ с переносимым общим состоянием предпочтительным стандартом лечения является одновременная лучевая терапия; одновременная предпочтительнее последовательной; одновременные схемы химиотерапии на основе цисплатина предпочтительнее карбоплатина.
Результаты японского исследования III фазы 1999 года показали, что 5-летняя выживаемость в группе синхронной радиотерапии была лучше, чем в группе последовательной для неоперабельных местнораспространенных пациентов (15,8% против 8,9%, P=0,04), а результаты исследований RTOG9410 и BRO-CAT также подтвердили, что частота местного контроля и выживаемость при синхронной радиотерапии были лучше, чем при последовательной радиотерапии.
Существуют доказательства того, что одновременные режимы химиотерапии на основе цисплатина превосходят карбоплатин. Результаты нашего рандомизированного исследования II фазы показали, что режим PE (цисплатин + этопозид) имел более высокую 3-летнюю выживаемость, чем PC (паклитаксел + карбоплатин), и что режим PE также снижал частоту побочных эффектов, помимо гематологической токсичности, особенно лучевой пневмонии 3-4 степени. Недавно опубликованный мета-анализ еще раз подтвердил, что PC значительно увеличивает частоту возникновения лучевой пневмонии ≥2 степени по сравнению с PE; он также показал, что так называемая лучевая пневмония неразрывно связана с химиотерапией с или без химиотерапии и выбором режима, в дополнение к таким параметрам радиотерапии, как доза облучения и объем облучения.
У пациентов с операбельной стадией IIIA (N2) вопрос о том, стоит ли добавлять хирургическое вмешательство после радиотерапии, является спорным.
Исследование SWOG8805 показало, что у пациентов с метастазами в средостенные лимфатические узлы одновременная лучевая терапия + операция была схожа с одновременной лучевой терапией при местно-распространенном РМЖ.
В многоцентровом исследовании III фазы INT0139 использовалась синхронная лучевая терапия с последующей операцией + химиотерапия или лучевая терапия + химиотерапия, в результате чего выживаемость без прогрессирования (ВБП) в группе с операцией была лучше, чем в группе без операции, но смертность, связанная с лечением, была выше в группе с операцией.
Исследование III фазы EORTC08941 не выявило существенной разницы в 5-летней выживаемости, медиане выживаемости или PFS между группами хирургии и последовательной химиорадиотерапии после индукционной химиотерапии. Авторы рекомендуют радиотерапию как лучший метод местного лечения после индукционной химиотерапии из-за меньшего количества токсических эффектов и смертей, связанных с лечением, в группе последовательной химиолучевой терапии.
Обычная рекомендуемая доза радиотерапии для радикальной химиолучевой терапии остается 60 Гр.
Обычная рекомендуемая доза радиотерапии для радикальной химиолучевой терапии составляет 60 Гр, но ретроспективный анализ подтвердил, что выживаемость значительно улучшается при последовательной радиотерапии дозой >74 Гр. Несколько исследований III фазы по эскалации дозы, таких как RTOG0117, показали, что одновременные дозы лучевой терапии до 74 Гр безопасны и не приводят к переоблучению нормальных тканей.
Поэтому в многоцентровое исследование III фазы RTOG0617 было предложено включить 500 неоперабельных пациентов IIIA/IIIB стадии, и ожидалось, что в группе с высокой дозой (74 Гр) медиана выживаемости составит 7 месяцев. Однако анализ 423 пациентов, включенных в исследование в 2012 году, не выявил преимущества в выживаемости в группе высокодозной радиотерапии, поэтому исследование преждевременно прекратило набор в группу высокодозной радиотерапии и в качестве рекомендуемой дозы одновременной радиотерапии для местнораспространенного НРХЛ было выбрано 60 Гр.
Синхронная лучевая терапия в сочетании с таргетной терапией все еще находится на стадии испытаний.
Группа высокодозной радиотерапии в рамках RTOG0617 была закрыта, но многоцентровое рандомизированное контролируемое исследование синхронной радиотерапии ± цетуксимаб продолжается и в конце 2011 года завершило набор 544 пациентов в преддверии анализа результатов.
(Последовательный) Ускоренная гиперсегментация у неоперабельных местнораспространенных пациентов должна использоваться с осторожностью.
Гиперсегментация или макросегментарная радиотерапия также могут быть использованы в качестве варианта лечения местнораспространенного NSCLC. Однако клиническое применение (последовательной) ускоренной гиперсегментации ограничено из-за громоздкого характера доставки лечения и более высокого ответа острой токсичности (пищеводной) по сравнению с одновременной радиотерапией.
Показания к послеоперационной лучевой терапии: NSCLC стадии IIIA (N2)
НГКЛ I-II стадии и N0-1 не требуют послеоперационной лучевой терапии после радикальной резекции, за исключением случаев с положительными краями разреза или большой остаточной опухолью; вопрос о необходимости послеоперационной лучевой терапии при радикальной резекции НГКЛ стадии IIIA (N2) остается спорным.
При резектабельной стадии IIIA (N2) NSCLC послеоперационная лучевая терапия значительно снижает частоту местных рецидивов, но влияние на выживаемость остается неопределенным; мета-анализ, опубликованный в журнале The Lancet в 1998 году, показал, что послеоперационная лучевая терапия не оказывает существенного влияния на выживаемость пациентов с III стадией и pN2, но с тех пор использование послеоперационной лучевой терапии при NSCLC значительно снизилось во всем мире.
Основной причиной влияния послеоперационной лучевой терапии на выживаемость является тяжелая сердечно-легочная токсичность, вызванная устаревшими методами лучевой терапии. С постепенным распространением новых методов радиотерапии и значительным снижением побочных эффектов радиотерапии, ценность послеоперационной радиотерапии при НСКЛ IIIA (N2) стадии вновь привлекла внимание.
Ретроспективное исследование на основе базы данных Surveillance, Epidemiology and End Results (SEER) (1988-2000) показало, что послеоперационная лучевая терапия значительно улучшила OS у пациентов со стадией N2. Анализ подгрупп исследования ANITA также показал, что послеоперационная лучевая терапия значительно улучшила медиану выживаемости и 5-летнюю выживаемость у пациентов со стадией pN2. В большом рандомизированном контролируемом исследовании III фазы, начатом в Европе с 2007 года, использовалась трехмерная конформная лучевая терапия (3D-CRT), однако никаких отчетов о последующем наблюдении не было, что указывает на сложность проведения исследования. На сегодняшний день роль послеоперационной лучевой терапии при резектабельном НСКЛК стадии IIIA (N2) остается неопределенной.
Послеоперационная лучевая терапия улучшает показатели местного контроля при сквамозной карциноме pN1 — 2, но не влияет на OS.
Ретроспективное исследование профессора Ван Лухуа, опубликованное в 2011 году, включало 221 пациента с хирургически полностью резецированным НСКК стадии IIIA(N2) с 2003 по 2005 год в нашем учреждении, 96 из которых получили послеоперационную радиотерапию (41 — конформную радиотерапию). Результаты Послеоперационная лучевая терапия значительно улучшила OS (P=0,046) и выживаемость без болезни (P=0,009), а также значительно улучшила выживаемость без рецидивов в местной зоне (P=0,025) и выживаемость без отдаленных метастазов (P=0,001). Как однофакторный, так и многофакторный анализ подтвердили, что послеоперационная лучевая терапия значительно коррелировала с улучшением прогноза пациентов. Конечно, исследование также показало, что резектабельный РМЖ стадии IIIA (N2) является крайне неоднородной группой заболеваний, и не все пациенты получают пользу от послеоперационной радиотерапии.
Для того чтобы постоянно совершенствовать индивидуализированное лечение этой группы пациентов, следующая работа будет направлена на анализ влияния послеоперационной радиотерапии на различные подгруппы пациентов, анализ и поиск факторов, которые могут принести пользу послеоперационной радиотерапии, и использование этого в качестве основы для отбора пациентов с высоким риском для получения послеоперационной радиотерапии, в то же время позволяя пациентам с низким риском избежать чрезмерного лечения. Для дальнейшего уточнения ценности послеоперационной лучевой терапии при резектабельном NSCLC стадии IIIA (N2) отделение радиотерапии нашей больницы взяло на себя инициативу по организации и началу крупномасштабного национального многоцентрового рандомизированного контролируемого исследования III фазы, и оно успешно продвигается. Это исследование еще больше обогатит доказательства послеоперационной лучевой терапии при резектабельном НЗКЛ стадии IIIA (N2), а также будет способствовать развитию и улучшению индивидуального лечения рака легких.
Методы радиотерапии
Позиционирование, смоделированное с помощью компьютерной томографии
Пациент обычно располагается в положении лежа со скрещенными в локтях и поднятыми вверх перед лбом руками и иммобилизуется с помощью телесного щита или вакуумной подушки. Рекомендуется четырехмерная КТ или позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ)-КТ локализация.
При отсутствии таковых КТ-симуляции предшествует измерение подвижности очага поражения в направлениях вверх-вниз, передне-заднем и лево-правом под рентгеноскопией на симуляторе в качестве исходных данных для планируемого целевого объема (PTV). Рекомендуется расширенная компьютерная томография, начиная с надключичной области, легких и средостения, верхней части живота до уровня надпочечников.
Контур целевой зоны и план радиотерапии
Целевой объем опухоли (GTV) включает в себя объем внутрилегочной опухоли, видимой в легочном окне, и объем поражения средостения, видимый в окне средостения. Края поражения должны быть включены в GTV, который рекомендуется разделить на GTVp (первичная опухоль) и GTVnd (метастатические лимфатические узлы).
Клинический целевой объем (CTV) составляет 6 мм кнаружи от GTVp для сквамозной карциномы и 8 мм кнаружи от GTVp для аденокарциномы. Внешнее облучение области GTVnd должно включать область дренирования вовлеченных лимфатических узлов, а селективное профилактическое облучение области лимфатического дренажа не проводится; CTV не должно выходить за пределы анатомической границы, если только нет определенного наличия внешней инвазии. CTV после радикальной операции включает в основном культю, ипсилатеральное надчревье, ипсилатеральное средостение и область нижних бульбарных лимфатических узлов.
PTV — это CTV плюс диапазон движения опухоли и позиционная ошибка, которая обычно составляет 5-10 мм.
Рекомендуется 3D-CRT или IMRT с радикальной радиотерапией или лучевой терапией в дозе 60-70 Гр и послеоперационной лучевой терапией в дозе 50-60 Гр. Границы нормальной ткани представлены в таблице. Рекомендуемый одновременный режим химиотерапии PE: цисплатин 50 мг/м2 в дни 1, 8, 29 и 36 и этопозид 50 мг/м2 в дни с 1 по 5 и с 29 по 33.