Дата утверждения: 28/02/2007
Дата пересмотра: 25/07/2011 16/09/2011 02/03/2017
24 октября 2012 года 08 марта 2013 года 27 января 2018 года
10 июля 2013 года 15 июля 2013 года **** **Месяц** июля 2013 года
01 декабря 2013 года 13 июня 2014 года
09 февраля 2015 года 30 ноября 2015 года
Клопидогрел сульфат водорода таблетки инструкция по применению
Пожалуйста, внимательно прочитайте инструкцию и используйте под руководством вашего врача
Название препарата
Общее название: Клопидогрел сульфат водорода таблетки
Торговое название: Тайга
Английское название: Clopidogrel Bisulfate Tablets
Ханьюй пиньинь: Liusuan Qinglübigelei Pian
Ингредиенты
Химическое название: Метил(+)-(S)-альфа-о-хлорфенил-6,7-дигидротиено[3,2-C]пиридин-5(4H)-ацетат гидроген сульфат.
Химическая структурная формула.
Молекулярная формула: C16H16ClNO2S-H2SO4
Молекулярная масса: 419,9
【Свойства】.
Данный продукт представляет собой круглые таблетки белого или небелого цвета, покрытые пленочной оболочкой, которые после удаления оболочки выглядят белыми или небелыми.
Показания к применению
Клопидогрел используется для профилактики атеросклеротических тромботических событий у пациентов с
Пациенты с недавно перенесенным инфарктом миокарда (от нескольких дней до менее 35 дней), пациенты с недавно перенесенным ишемическим инсультом (от 7 дней до менее 6 месяцев) или пациенты с подтвержденным заболеванием периферических артерий.
Пациенты с острыми коронарными синдромами
Острые коронарные синдромы без подъема сегмента ST (включая нестабильную стенокардию или инфаркт миокарда без Q-волны), включая пациентов с установкой стента после чрескожного коронарного вмешательства, в комбинации с аспирином.
Для применения у пациентов с острым коронарным синдромом с подъемом сегмента ST, в комбинации с аспирином, а также может быть использован в тромболитической терапии.
Спецификация]
25 мг (на основе C16H16ClNO2S)
Дозировка]
Взрослые и пожилые люди.
Рекомендуемая доза клопидогреля составляет 75 мг один раз в день. Принимать перорально, с едой или без еды.
Для пациентов с острыми коронарными синдромами.
Пациенты с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без Q-волны) должны начинать с однократной нагрузочной дозы клопидогреля 300 мг (в сочетании с аспирином 75 мг-325 мг/день), затем непрерывная доза 75 мг один раз в день. Рекомендуемая суточная поддерживающая доза аспирина не должна превышать 100 мг из-за повышенного риска кровотечения, связанного с более высокими дозами. оптимальный курс лечения официально не установлен. Данные клинических исследований подтверждают необходимость 12-месячного приема препарата, при этом максимальный эффект проявляется после 3 месяцев приема (см. [Клинические исследования]).
Острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST: следует начать с нагрузочной дозы клопидогреля 300 мг, затем 75 мг один раз в день в сочетании с аспирином, с тромболитическими средствами или без них. Для пациентов старше 75 лет не используйте нагрузочную дозу клопидогреля. Комбинированная терапия должна быть начата как можно раньше после появления симптомов и проводиться не менее 4 недель. Исследований, убедительно доказывающих пользу от сочетания клопидогреля и аспирина в течение более 4 недель, нет (см. [Клинические исследования]).
Пациенты с недавно перенесенным инфарктом миокарда (от нескольких дней до менее 35 дней): рекомендуемая доза составляет 75 мг один раз в день.
Пациенты с недавно перенесенным ишемическим инсультом (от 7 дней до менее 6 месяцев).
Рекомендуемая доза составляет 75 мг один раз в день. В зависимости от возраста, веса и симптомов доза может быть скорректирована до 50 мг один раз в день.
Пациенты с подтвержденным заболеванием периферических артерий.
Рекомендуемая доза составляет 75 мг один раз в день.
В случае пропущенных доз.
Пропущенная доза в течение 12 часов после обычного времени дозирования: пациент должен немедленно принять заменяющую стандартную дозу и следующую дозу в соответствии с обычным временем дозирования.
Пропущенная доза через 12 часов после обычного времени дозирования: пациент должен принять стандартную дозу в следующее обычное время дозирования без удвоения дозы.
Дети и несовершеннолетние.
Эффективность безопасности не установлена у пациентов младше 18 лет.
Почечная недостаточность.
Опыт лечения пациентов с почечной недостаточностью ограничен. (См. [МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ])
Печеночная недостаточность.
Имеется ограниченный опыт лечения пациентов с умеренной печеночной недостаточностью, склонных к кровотечениям. (См. [Внимание])
[Неблагоприятные реакции].
Опыт японских клинических исследований с использованием таблеток клопидогреля сульфата водорода (без аспирина в качестве основной терапии)
Побочные реакции (включая аномальные значения лабораторных тестов) возникали в 29,1% (660 случаев) из общего числа 2268 случаев, при этом основным симптомом была склонность к кровотечениям, таким как подкожные кровотечения 2,0% (46 случаев). Основными лабораторными отклонениями были нарушения функции печени, такие как повышение АЛТ (ГПТ) 5,1% (115 случаев), повышение гамма-ГТП 4,6% (104 случая), повышение АСТ (ГОТ) 4,1% (93 случая), снижение гемоглобина 1,9% (44 случая) и снижение лейкоцитов 1,7% (39 случаев). (Когда были утверждены расширенные показания)
Опыт японских клинических исследований таблеток клопидогреля бисульфата (с использованием аспирина в качестве базового лечения)
Из общего числа 1243 случаев у 35,6% (443 случая) пациентов наблюдались побочные реакции (включая аномальные значения лабораторных тестов), при этом основным симптомом была склонность к кровотечениям, таким как подкожные кровотечения 5,7% (71 случай). Основными лабораторными отклонениями были нарушения функции печени, такие как повышение АЛТ (ГПТ) на 7,9% (98 случаев), АСТ (ГОТ) на 5,6% (69 случаев), гамма-ГТП на 5,1% (64 случая) и снижение нейтрофилов на 0,9% (11 случаев). (Когда были утверждены расширенные показания)
Опыт постмаркетингового применения таблеток клопидогреля бисульфата в Японии
Побочные реакции (включая аномальные лабораторные показатели) возникли у 13,1% (1 710 случаев) из 13 078 пациентов, при этом основными симптомами были аномалии функции печени в 1,7% (225 случаев), анемия в 0,8% (103 случая), кожная сыпь в 0,8% (101 случай) и желудочно-кишечное кровотечение в 0,5% (65 случаев). Основные лабораторные тесты были ненормальными γ-ГТП повышен на 0,9% (113 случаев), АЛТ (ГПТ) повышен на 0,8% (103 случая), АСТ (ГОТ) повышен на 0,5% (67 случаев) и т.д. (Подавление после рецидива ишемического цереброваскулярного расстройства (кроме кардиогенной церебральной эмболии), применяется по окончании рецидива ишемической болезни сердца с чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластикой (ЧТКА)).
Глобальный опыт клинических исследований таблеток клопидогреля сульфата водорода
Безопасность клопидогреля была оценена более чем у 44 000 пациентов, 12 000 из которых принимали препарат не менее 1 года. Ниже рассматриваются клинически значимые побочные реакции, наблюдавшиеся в CAPRIE, CURE, CLARITY и COMMIT. В исследовании CAPRIE клопидогрель 75 мг/день лучше переносился по сравнению с аспирином 325 мг/день. В этом исследовании общая переносимость клопидогреля была такой же, как и аспирина, независимо от возраста, пола и расы. В дополнение к опыту клинических исследований были получены спонтанные сообщения о побочных реакциях.
Кровотечение было наиболее распространенной побочной реакцией в клинических исследованиях и постмаркетинговых отчетах, о которой часто сообщалось в первый месяц лечения.
В исследовании CAPRIE общая частота кровотечений составила 9,3% у пациентов, получавших клопидогрель или аспирин. Частота серьезных событий при приеме клопидогреля была аналогична таковой при приеме аспирина.
В исследовании CURE у пациентов, прекративших прием препарата более чем за 5 дней до хирургического вмешательства, в течение 7 дней после шунтирования коронарной артерии наблюдалось небольшое количество крупных кровотечений. Для пациентов, продолживших лечение в течение 5 дней после операции шунтирования, частота событий составила 9,6% и 6,3% для клопидогреля + аспирин и плацебо + аспирин, соответственно.
В исследовании CLARITY в группе клопидогрель + аспирин кровотечения были более частыми по сравнению с группой плацебо + аспирин. Частота крупных кровотечений была одинаковой в обеих группах. Это соответствовало подгруппам по исходным характеристикам, типу фибринолитика, терапии гепарином или без нее.
Общая частота внутричерепных и не внутричерепных кровоизлияний была ниже в исследовании COMMIT и более схожа в обеих группах.
Клинические исследования и спонтанно зарегистрированные побочные реакции представлены в таблице ниже. Частота побочных реакций определялась как: распространенная (≥1/100, <1/10); необычная (≥1/1 000, <1/100); редкая (≥1/10 000, <1/1 000); очень редкая (<1/10 000), неизвестная (не поддается определению на основании имеющихся данных). В каждой подгруппе системы органов побочные реакции расположены в порядке убывания их тяжести.
Классификация по системным органам Обычные Необычные Редкие Очень редкие, неизвестные*
Кровь и лимфатическая система
Нарушения тромбоцитопения, лейкопения, эозинофилия нейтропения, включая тяжелую нейтропению тромбоцитопеническая пурпура (ТЦП), апластическая анемия, голоцитопения
Дефицит гранулоцитов, тяжелая тромбоцитопения, приобретенная гемофилия А, агранулоцитопения, анемия Нарушения иммунной системы Болезни сыворотки крови, аллергические реакции, перекрестная аллергическая реактивность на тиенопиридины (например, тиклопидин и прасугрел) (см. ПРЕДОСТЕРЕЖЕНИЯ)*.
Психические отклонения Галлюцинации, спутанность сознания Неврологические отклонения Внутричерепное кровоизлияние (сообщалось о смертельных случаях), головная боль, сенсорные отклонения
Глазные аномалии Глазные кровоизлияния (конъюнктива, глаз, сетчатка) Ушные и вагусные аномалии Головокружение Сосудистые аномалии Гематома Сильное кровотечение, кровотечение из операционной раны, васкулит, гипотензия Дыхательные, торакальные и медиастинальные аномалии
Аномалии средостения Носовое кровотечение Респираторное кровотечение (кашель с кровью, кровотечение в легких), бронхоспазм, интерстициальная пневмония, эозинофильная пневмония Аномалии желудочно-кишечного тракта
Желудочно-кишечное кровотечение, диарея, боль в животе, несварение желудка
Язва желудка и двенадцатиперстной кишки
язвы кишечника, гастрит.
рвота, тошнота, запор
запор, газы в желудочно-кишечном тракте
Ретроперитонеальное кровоизлияние
Смертельные желудочно-кишечные и забрюшинные кровотечения, панкреатит, колит (включая язвенный или лимфоцитарный колит), стоматит Аномалии гепатобилиарной системы
Острая печеночная недостаточность, гепатит, аномальные функциональные пробы печени Кожа и подкожная клетчатка
Отклонения
синяк
Сыпь, зуд, кожа
Кровоизлияния на коже (пурпура)
Герпетиформный дерматит (токсический некролитический эпидермолиз, синдром Стивенса-Джонсона, многоформная эритема, острый генерализованный эруптивный пустулез (AGEP)), ангиогематома, лекарство
Синдром лекарственной гиперчувствительности, лекарственная сыпь с эозинофилией и синдромом системных симптомов (DRESS), крапивница, экзема, эритема или эксфолиативная сыпь, плоский лишай Аномалии костно-мышечной и соединительной ткани
Кровоизлияние в скелетные мышцы (гематома сустава), артрит, артралгия, миалгия Почки и мочевыделительная система
Аномалии Гематурия
Гломерулонефрит, повышенный креатинин Генитальные и молочные железы
Аномалии развития мужской груди Системные заболевания и прием препаратов
Различные реакции в месте введения Кровотечение в месте введения
Лихорадка
Длительное кровотечение.
Нейтропения, тромбоцитопения
Информация, связанная с приемом клопидогреля, "неизвестна".
Противопоказания
Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из ингредиентов данного препарата.
Тяжелое поражение печени.
Пациенты с кровотечениями (гемофилия, внутричерепное кровоизлияние, желудочно-кишечное кровотечение, кровотечение из мочевыводящих путей, кровохарканье, кровоизлияние в стекловидное тело и т.д.) [Потенциал усиления кровотечения].
[Внимание].
Кровоизлияния и гематологические отклонения
В связи с риском кровотечения и гематологических побочных реакций, при появлении клинических признаков кровотечения во время лечения необходимо сразу же провести анализ крови и/или другие соответствующие исследования. Как и в случае с другими антитромбоцитарными средствами, пациентам с повышенным риском кровотечения вследствие травмы, хирургического вмешательства или других патологических состояний, а также тем, кто получает аспирин, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), включая ингибиторы Кокс-2, гепарин, антагонисты гликопротеина IIb/IIIa (GPIIb/IIIa), селективные ингибиторы обратного захвата 5-гидрокситриптамина (SSRIs) и 5-... Клопидогрел следует с осторожностью применять у пациентов, получающих ингибиторы обратного захвата серотонина-норэпинефрина (SNRIs) или тромболитические препараты. Пациентов следует внимательно наблюдать на предмет любых признаков кровотечения, включая оккультное кровотечение, особенно в первые недели лечения и/или после кардиологических вмешательств, хирургических процедур. Комбинация клопидогреля с варфарином не рекомендуется из-за возможности ухудшения кровотечения.
У пациентов, которым требуется плановая операция, клопидогрель следует отменить за 7 дней до операции, если нет необходимости в антитромбоцитарной терапии. Перед планированием любой операции и перед приемом любого нового лекарства пациенты должны сообщить своему врачу, что они принимают клопидогрель. Клопидогрел продлевает кровотечение и должен с осторожностью применяться у пациентов с нарушениями кровообращения (особенно желудочно-кишечного и внутриглазного).
Пациенты должны быть проинформированы о том, что при приеме клопидогреля (отдельно или в комбинации с аспирином) для остановки кровотечения может потребоваться больше времени, чем обычно, и пациенты должны сообщать врачу об аномальных кровотечениях (месте и продолжительности кровотечения).
Прекращение приема лекарств
Следует избегать перерывов в лечении, а если прием клопидогреля пришлось прекратить, его следует возобновить как можно скорее. Преждевременное прекращение приема клопидогреля может привести к повышению риска сердечно-сосудистых событий.
Пациенты с ишемической цереброваскулярной болезнью с высоким риском рецидива
У пациентов с ишемической цереброваскулярной болезнью, имеющих высокий риск рецидива, за рубежом сообщалось о повышенной частоте тяжелых кровотечений при сочетании с аспирином по сравнению с одним клопидогрелем, поэтому при комбинировании препаратов следует соблюдать должную осторожность.
Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП)
Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП) редко возникает после приема клопидогреля и иногда через короткий промежуток времени (<2 недели).ТТП может представлять угрозу для жизни пациента. Он характеризуется тромбоцитопенией, микроангиопатической гемолитической анемией с аномальными неврологическими проявлениями, почечной недостаточностью или лихорадкой ТТП - состояние, требующее срочного лечения, включая плазмообмен.
Недавний ишемический инсульт
Клопидогрел не рекомендуется принимать в течение 7 дней после острого ишемического инсульта из-за отсутствия данных.
Приобретенная гемофилия
Сообщалось о случаях приобретенной гемофилии после применения клопидогреля. Приобретенную гемофилию следует рассматривать при наличии определенного удлинения активированного in vitro частичного тромбопластинового времени (aPTT) с кровотечением или без него. Пациентов с подтвержденной приобретенной гемофилией должен вести и лечить специалист, а клопидогрель следует отменить.
Цитохром P450 2C19 (CYP2C19)
Генетическая фармакология: У медленных метаболизаторов CYP2C19, принимающих рекомендуемую дозу клопидогреля, снижается концентрация в крови его активного метаболита и уменьшается антитромбоцитарный эффект. Существуют методы определения генотипа CYP2C19 у пациентов.
Поскольку клопидогрел частично метаболизируется в активный метаболит под действием CYP2C19, прием препаратов, подавляющих активность этого фермента, может снизить уровень превращения клопидогрела в активный метаболит. Клинически значимое значение лекарственных взаимодействий не может быть определено. Не рекомендуется комбинированное применение сильнодействующих или умеренных ингибиторов CYP2C19.
Не было доказано, что комбинация аспирина и клопидогреля более эффективна, чем клопидогрель, у пациентов с недавними эпизодами транзиторной ишемии или ишемического инсульта, у которых повышен риск повторных ишемических событий, однако существует повышенный риск кровотечений.
Перекрестные аллергические реакции с тиенопиридином
Тиенопиридины могут вызывать легкие или тяжелые аллергические реакции, такие как сыпь, ангионевротический отек или гематологические побочные реакции, такие как тромбоцитопения и нейтропения. Поскольку сообщалось о перекрестных аллергических реакциях между тиенопиридинами, пациентов следует проверить на наличие аллергии на другие тиенопиридины (например, тиклопидин и прасугрел) (см. [Неблагоприятные реакции]). Пациенты с историей аллергических и/или гематологических побочных реакций на один тиенопиридин могут иметь повышенный риск развития таких же или других побочных реакций на другой тиенопиридин. Рекомендуется мониторинг перекрестной реактивности.
Почечная недостаточность
Опыт применения клопидогреля у пациентов с почечной недостаточностью ограничен, поэтому клопидогрель следует применять с осторожностью у таких пациентов.
Печеночная недостаточность
У пациентов с печеночной недостаточностью средней тяжести, которые могут иметь склонность к кровотечениям, клопидогрел следует применять с осторожностью, поскольку опыт применения клопидогрела у таких пациентов ограничен.
После приема клопидогреля не было отмечено влияния на вождение автомобиля или работу с механизмами.
Этот препарат содержит гидрогенизированное касторовое масло, которое может вызвать расстройство желудка и диарею.
Для беременных и кормящих женщин
Беременность
Поскольку клиническая информация о применении клопидогреля во время беременности отсутствует, разумно избегать назначения клопидогреля женщинам во время беременности. В исследованиях на животных нет прямых или косвенных доказательств того, что клопидогрел оказывает вредное воздействие на беременность, развитие эмбриона/плода, роды или постнатальный рост (см. [Фармакология и токсикология]).
Лактация
Результаты исследований на животных показывают, что клопидогрел и/или его метаболиты выделяются в грудное молоко, однако неясно, выделяется ли этот препарат в грудное молоко человека. Во время лечения таблетками клопидогрела бисульфата следует прекратить грудное вскармливание.
Фертильность
В исследованиях на животных не было установлено, что клопидогрел изменяет репродуктивную функцию.
Использование в педиатрии]
Опыт его применения у детей отсутствует.
Гериатрическое использование
См. раздел [Дозировка и применение].
Лекарственное взаимодействие]
Оральные антикоагулянты: комбинация клопидогреля и варфарина не рекомендуется из-за их способности увеличивать интенсивность кровотечений (см. [Меры предосторожности]). Хотя ежедневный прием 75 мг клопидогреля не изменяет фармакокинетику S-варфарина или международное нормализованное отношение у пациентов, находящихся на длительной терапии варфарином, комбинация варфарина и клопидогреля повышает риск кровотечений из-за их независимого ингибирования гемостатических процессов.
Антагонисты гликопротеина IIb/IIIa: Клопидогрел и антагонисты гликопротеина II b/ III a следует использовать в комбинации с осторожностью.
Ацетилсалициловая кислота (аспирин): Аспирин не изменяет ингибирующий эффект клопидогреля на агрегацию тромбоцитов, вызванную АДФ, но клопидогрель усиливает ингибирующий эффект аспирина на агрегацию тромбоцитов, вызванную коллагеном. Однако совместное назначение аспирина 500 мг, принимаемого дважды в день в течение одного дня, не привело к значительному увеличению продолжительности кровотечения, вызванного клопидогрелем. Между клопидогрелем и аспирином могут существовать фармакодинамические взаимодействия, повышающие риск кровотечения, поэтому при сочетании этих двух препаратов следует соблюдать осторожность (см. [Меры предосторожности]). Однако известны случаи, когда клопидогрель использовался в сочетании с аспирином более одного года.
Гепарин: Исследования на здоровых добровольцах показали, что клопидогрель не изменяет действие гепарина на свертываемость крови и что изменение дозы гепарина не требуется. Комбинация с гепарином не влияет на ингибирующее действие клопидогреля на агрегацию тромбоцитов. Между клопидогрелем и гепарином могут существовать фармакодинамические взаимодействия, повышающие риск кровотечения, поэтому при сочетании этих двух препаратов следует соблюдать осторожность (см. [Меры предосторожности]).
Тромболитические средства: безопасность клопидогреля в сочетании с фибрин-специфическими или неспецифическими тромболитическими средствами и гепарином была оценена у пациентов с острым инфарктом миокарда. Частота клинических кровотечений была аналогична той, которая наблюдалась при применении комбинации тромболитических средств, гепарина и аспирина (см. [Нежелательные реакции]).
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП): в клинических исследованиях, проведенных на здоровых добровольцах, клопидогрель в комбинации с напроксеном усиливал скрытые кровотечения в желудочно-кишечном тракте. Из-за отсутствия исследований взаимодействия клопидогреля с другими НПВП неизвестно, повышает ли его комбинация со всеми НПВП риск развития желудочно-кишечных кровотечений. Поэтому следует соблюдать осторожность при сочетании НПВС, включая ингибиторы Кокс-2, с клопидогрелем (см. [Меры предосторожности]).
Селективные ингибиторы обратного захвата 5-гидрокситриптамина (SSRIs) и ингибиторы обратного захвата 5-гидрокситриптамина норадреналина (SNRIs): из-за их влияния на активацию тромбоцитов, SSRIs и SNRIs могут увеличить риск кровотечения при сочетании с клопидогрелем.
Другие комбинированные методы лечения.
Поскольку клопидогрел частично метаболизируется CYP2C19 до активного метаболита, применение препаратов, подавляющих активность этого фермента, приведет к снижению уровня активного метаболита клопидогрела. Клинически значимое значение лекарственных взаимодействий не может быть определено. Не рекомендуется комбинированное применение мощных или умеренных ингибиторов CYP2C19 (например, омепразола) (см. [Меры предосторожности] и [Фармакокинетика]).
Ингибиторы протонной помпы (ИПП).
Омепразол 80 мг один раз в день, принимаемый вместе с клопидогрелем или с разницей в 12 часов, снижал концентрацию в крови активного метаболита клопидогреля на 45% (нагрузочная доза) и 40% (поддерживающая доза). Такое снижение уровня препарата в крови привело к уменьшению ингибирования агрегации тромбоцитов на 39% (нагрузочная доза) и 21% (поддерживающая доза) соответственно. Эзомепразол и клопидогрел могут взаимодействовать аналогичным образом.
Результаты обсервационных и клинических исследований противоречивы в отношении влияния фармакокинетических (ФК)/фармакодинамических (ФД) взаимодействий на клинические исходы, такие как основные сердечно-сосудистые события. Не рекомендуется сочетать клопидогрель с омепразолом или эзомепразолом (см. [Меры предосторожности]).
При сочетании пантопразола и лансопразола с клопидогрелем не наблюдалось значительного снижения уровня метаболитов клопидогреля в крови.
Комбинация пантопразола 80 мг один раз в день приводила к снижению концентрации активного метаболита клопидогреля в плазме на 20% (нагрузочная доза) и 14% (поддерживающая доза), что сопровождалось снижением среднего ингибирования агрегации тромбоцитов на 15% и 11% соответственно. Эти результаты свидетельствуют о том, что клопидогрель можно принимать совместно с пантопразолом.
Не было доказательств того, что другие препараты, подавляющие секрецию желудочной кислоты, такие как H2-блокаторы (за исключением ингибитора CYP2C19 циметидина) или антациды, влияют на антитромбоцитарную активность клопидогреля.
Другие препараты.
Фармакодинамические и фармакокинетические взаимодействия клопидогреля с другими совместно принимаемыми препаратами были изучены в ходе многочисленных клинических исследований. При применении клопидогреля отдельно или в комбинации с атенололом и нифедипином клинически значимых фармакодинамических взаимодействий не наблюдалось. Кроме того, комбинация клопидогреля с фенобарбиталом и эстрадиолом не оказала существенного влияния на фармакодинамическую активность клопидогреля.
Клопидогрел не изменял фармакокинетику дигоксина или теофиллина. Формирователи кислот не изменяют степень всасывания клопидогреля.
Данные исследования CAPRIE показывают, что фенитоин и толуолсульфонилмочевина могут безопасно сочетаться с клопидогрелем.
Репаглинид: Применение клопидогреля сульфата (1 доза в день в течение 3 дней, 300 мг в день 1 и 75 мг в дни 2-3) в комбинации с репаглинидом (0,25 мг) в дни 1 и 3 у здоровых взрослых показало, что по сравнению с репаглинидом, принимаемым отдельно, Cmax и AUC0-∞ репаглинида в комбинации с клопидогрелем увеличились до 2,5, соответственно, в день 1 и 3. 5,1 раза и до 2,0, 3,9 раза на 3-й день. Кроме того, t1/2 был в 1,4, 1,2 раза соответственно.
В дополнение к описанной выше информации о четком лекарственном взаимодействии, были изучены взаимодействия между препаратами, обычно используемыми у пациентов с атеросклеротическим тромботическим заболеванием, и клопидогрелем. Однако в клинических исследованиях, в которых пациенты принимали клопидогрель одновременно с различными сопутствующими препаратами, включая диуретики, бета-блокаторы, ИАПФ, антагонисты кальция, липидоснижающие средства, коронарные вазодилататоры, противодиабетические средства (включая инсулин), противоэпилептические препараты, заместительную гормональную терапию и антагонисты рецепторов GPIIb/IIIa, клинически значимых неблагоприятных взаимодействий обнаружено не было.
[Передозировка наркотиков].
Передозировка клопидогреля может вызвать длительное кровотечение и осложнения кровотечения. Если обнаружено кровотечение, его следует лечить соответствующим образом.
Не было выявлено антидота для фармакологической активности клопидогреля. Если требуется быстрая коррекция длительного времени кровотечения, переливание тромбоцитов может отменить действие клопидогреля.
[Клинические испытания].
Эффективность и безопасность клопидогреля оценивалась в пяти двойных слепых клинических исследованиях, включавших в общей сложности более 88 000 пациентов: исследование CAPRIE, в котором клопидогрель сравнивался с аспирином; и исследования CURE, CLARITY, COMMIT и ACTIVE-A, в которых клопидогрель сравнивался с плацебо на основе аспирина и других стандартных методов лечения.
Недавний инфаркт миокарда (МИ), недавний инсульт или подтвержденное заболевание периферических артерий
В исследование CAPRIE были включены 19 185 пациентов с недавно перенесенным инфарктом миокарда (<35 дней), недавно перенесенным ишемическим инсультом (от 7 дней до 6 месяцев) или диагностированным заболеванием периферических артерий с формированием атеросклеротического тромбоза (PAD). Пациенты были рандомизированы на получение клопидогреля 75 мг/день или аспирина 325 мг/день с последующим наблюдением от 1 до 3 лет. В подгруппе с инфарктом миокарда большинство пациентов получали аспирин в первые несколько дней после острого инфаркта миокарда.
Клопидогрел значительно снижал частоту новых ишемических событий (комбинированные конечные точки, включающие инфаркт миокарда, ишемический инсульт и сосудистую смерть) по сравнению с аспирином. После анализа по принципу "намерение к лечению" было установлено, что в группе клопидогреля произошло 939 событий, а в группе аспирина - 1020 (снижение ассоциированного риска (RRR) 8,7%, [95% CI: 0,2 - 16,4]; P=0,045), т.е. на 1000 пациентов, получавших клопидогрель в течение 2 лет по сравнению с аспирином, было предотвращено на 10 событий больше [CI: 0-20]. пациентов от возникновения нового ишемического события. При анализе, включавшем общую смертность как вторичную конечную точку, не было показано существенных различий между группой клопидогреля (5,8%) и группой аспирина (6,0%).
В подгрупповом анализе подходящих состояний (инфаркт миокарда, ишемический инсульт и заболевание периферических артерий) было показано, что пациенты, включенные в программу из-за заболевания периферических артерий (особенно с сопутствующим инфарктом миокарда) (RRR=23,7%; CI: 8,9-36,2), имели наибольшую пользу (статистически значимо, p=0,003), в то время как пациенты с инсультом (RRR= 7,3%; ДИ: от -5,7 до 18,7 [p=0,258]) был слабее (статистически значимой разницы по сравнению с группой аспирина не было). Среди пациентов с недавно перенесенным инфарктом миокарда группа клопидогреля была несколько хуже по сравнению с группой аспирина, но разница не была статистически значимой (RRR= -4,0%; CI: -22,5-11,7 [p=0,639]). Кроме того, анализ подгрупп в зависимости от возраста показал, что польза от клопидогреля была ниже у пациентов в возрасте >75 лет, чем у пациентов в возрасте ≤75 лет.
Существуют ли различия в относительном снижении риска между подгруппами на самом деле или они обусловлены случайностью, неясно, поскольку оценки эффективности отдельных подгрупп в исследовании CAPRIE не имели достаточной степени достоверности.
Острые коронарные синдромы
В исследование CURE было включено 12 562 пациента с острыми коронарными синдромами (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без Q-волны) без подъема сегмента ST, с эпизодом боли в груди в течение 24 часов или симптомами, соответствующими ишемической болезни. Пациенты должны иметь изменения ЭКГ, соответствующие новым ишемическим изменениям, или повышение уровня сердечных ферментов, тропонина I или Т как минимум в два раза выше верхней границы нормы. Пациенты были рандомизированы на получение клопидогреля (нагрузочная доза 300 мг, затем 75 мг в день, N=6259) или плацебо (N=6303) в обеих группах в сочетании с аспирином (75-325 мг один раз в день) и другими стандартными методами лечения. Пациенты получали лечение в течение одного года. В исследовании CURE 823 (6,6%) пациента получали комбинацию антагонистов рецепторов GPIIb/IIIa. Гепарин применялся более чем у 90% пациентов, и относительная частота кровотечений между группами клопидогреля и плацебо существенно не зависела от комбинации терапии гепарином.
Число пациентов в группах лечения клопидогрелем и плацебо, у которых произошло событие первичной конечной точки [сердечно-сосудистая смерть (СС), инфаркт миокарда (МИ) или инсульт], составило 582 (9,3%) и 719 (11,4%) соответственно, при этом относительный риск снизился на 17% в группе лечения клопидогрелем (17% для пациентов, получавших консервативное лечение, 29% для пациентов, получавших ПТКА со стентированием или без него и пациентов, перенесших КАБГ) составила 20% (95% ДИ: 10%-28%; P=0,00009). Новые сердечно-сосудистые события (первичная конечная точка) были предотвращены, при этом относительный риск снизился на 22% (ДИ: 8,6, 33,4), 32% (ДИ: 12,8, 46,4), 4% (ДИ: -26,9, 26,7), 6% (ДИ: -33,5, 34,3) и 14% (CI: -31.6, 44.2). Таким образом, после более чем трех месяцев лечения преимущества, наблюдаемые в группе лечения клопидогрелем в сочетании с аспирином, больше не увеличивались, а риск кровотечения сохранялся (см. [Предостережение]).
В исследовании CURE применение клопидогреля привело к снижению потребности в тромболитической терапии (RRR=43,3%; CI: 24,3%, 57,5%) и ингибиторах GPIIb/IIIa (RRR=18,2%; CI: 6,5%, 28,3%).
Количество пациентов с общим событием первичной конечной точки (сердечно-сосудистая смерть, инфаркт миокарда, инсульт или неустранимая ишемия) составило 1035 (16,5%) и 1187 (18,8%) в группах, получавших клопидогрель и плацебо, соответственно. Относительный риск был снижен на 14% в группе, получавшей клопидогрель. Это преимущество было обусловлено главным образом значительным снижением частоты возникновения инфаркта миокарда [287 (4,6%) и 363 (5,8%) в группах клопидогреля и плацебо, соответственно]. На частоту повторной госпитализации по поводу нестабильной стенокардии влияния не наблюдалось.
Результаты анализов в популяциях с различными характеристиками (например, нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без Q-волны, группы риска от низкого до высокого, диабет, необходимость реваскуляризации, возраст, пол и т.д.) соответствовали первичному анализу. В частности, анализ 2172 пациентов, которым были установлены стенты в исследовании CURE (17% всех пациентов, включенных в исследование CURE) с использованием причинно-следственного анализа показал снижение относительного риска первичной конечной точки (сердечно-сосудистая смерть, инфаркт миокарда, инсульт) на 26,2% при использовании клопидогреля по сравнению с плацебо, и снижение риска вторичной конечной точки (сердечно-сосудистая смерть, инфаркт миокарда, инсульт) на 26,2% при использовании клопидогреля. Относительный риск вторичного конечного события (сердечно-сосудистая смерть, инфаркт миокарда, инсульт или некупируемая ишемия) был снижен на 23,9% при использовании клопидогреля. Кроме того, подгруппа стентирования в исследовании CURE не выявила проблем с безопасностью клопидогреля. Соответственно, полученные результаты согласуются с общими результатами исследования CURE.
Преимущества, наблюдаемые при использовании клопидогреля, не зависели от других методов лечения острых и длительных сердечно-сосудистых заболеваний (например, гепарин/низкомолекулярный гепарин, антагонисты рецепторов GPIIb/IIIa, липидоснижающие средства, бета-блокаторы и ИАПФ). Наблюдаемая эффективность клопидогреля также не зависела от дозы аспирина (75-325 мг/день).
CALRITY и COMMIT, два рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследования, оценивали безопасность и эффективность клопидогреля у пациентов с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST.
В исследование CALRITY был включен 3491 пациент с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST, развившимся в течение 12 часов, которые были готовы к тромболитической терапии. Пациенты получали клопидогрель (нагрузочная доза 300 мг, затем 75 мг/день, n=1752) или плацебо (n=1739), оба в сочетании с аспирином (нагрузочная доза 150-325 мг, затем 75-162 мг/день), фибринолитиками и гепарином (при необходимости). Пациенты находились под наблюдением в течение 30 дней. Первичные конечные точки включали обнаружение окклюзии артерии, связанной с инфарктом, при ангиографии до выписки, смерть или повторный инфаркт миокарда до коронарной ангиографии. Для пациентов, которым не проводилась ангиография, первичной конечной точкой была смерть или повторный инфаркт миокарда в течение 8-го дня или до выписки. Популяция пациентов включала 19,7% женщин и 29,2% пациентов в возрасте ≥65 лет. Из них пациенты, принимающие фибринолитики (фибрин-специфические: 68,7%, нефибрин-специфические: 31,1%): 99,7%, пациенты, принимающие гепарин: 89,5%, бета-блокаторы: 78,7%, ингибиторы АПФ: 54,7% и статины: 63%.
Первичная конечная точка была достигнута у 15,0% пациентов в группе, получавшей клопидогрель, и у 21,7% пациентов в группе плацебо, что свидетельствует о том, что клопидогрель снизил абсолютный риск на 6,7% и относительный риск на 36% (95% ДИ:24, 47%; p<0,001), в основном связанный со значительным снижением окклюзии артерий, связанных с инфарктом. Это преимущество сохранялось во всех предварительно уточненных подгрупповых анализах, включая возраст, пол пациента, место инфаркта и тип используемого фибринолитика или гепарина.
В исследование COMMIT, проводившееся по схеме 2×2 с учетом причин, было включено 45 852 пациента с подозрением на инфаркт миокарда в течение 24 часов и соответствующими отклонениями на ЭКГ (например, подъем ST, депрессия ST или блокада ветви левого пучка). Пациенты получали клопидогрель (75 мг/день, n=22 961) или плацебо (n=22 891) в сочетании с аспирином (162 мг/день), соответственно. Лечение проводилось в течение 28 дней или до выписки пациента из больницы. Первичная составная конечная точка включала смерть от любой причины и составную конечную точку наличия реинфаркта, инсульта или смерти. Популяция пациентов включала 27,8% женщин, 58,4% пациентов были в возрасте ≥60 лет (26% ≥70 лет), из них 54,5% принимали фибринолитики.
Клопидогрель снижал относительный риск смерти от любой причины на 7% (p=0,029), относительный риск композитной конечной точки снижения частоты реинфаркта, инсульта и смерти на 9% (p=0,022), а его абсолютные значения снижения риска составили 0,5% и 0,7% соответственно. Это преимущество было одинаковым для разных возрастов, полов, а также между применением и неприменением фибринолитиков, и наблюдалось уже через 24 часа.
Ишемическая цереброваскулярная болезнь (кроме кардиогенной церебральной эмболии)
В Японии было завершено двойное слепое исследование, сравнивающее частоту сосудистых событий у пациентов с ишемической цереброваскулярной болезнью (1 151 пациент), получавших пероральные таблетки клопидогреля сульфата (75 мг/день в качестве клопидогреля) и тиклопидина гидрохлорид 200 мг/день в качестве контрольного препарата, и показавшее частоту 2,6% (15/578 пациентов) в группе тиклопидина гидрохлорида и 3,0% (17/573 пациентов) в группе клопидогреля. ), показав, что клопидогрель и тиклопидина гидрохлорид были эквивалентны в снижении риска сосудистых событий (отношение рисков 0,977). Кроме того, общая частота лейкопении, нейтропении, снижения тромбоцитов, нарушений функции печени, нетравматических кровотечений и других серьезных побочных эффектов составила 15,1% (87/578 случаев) в группе тиклопидина гидрохлорида, что было значительно выше, чем 7,0% (40/573 случаев) в группе клопидогреля (p<0,001).
Фармакология и токсикология
Фармакодинамические свойства
Фармакотерапевтическая классификация: Ингибитор агрегации тромбоцитов, исключая гепарин, АТХ № BO1AC-04
Клопидогрел является препаратом-предшественником, а один из его метаболитов - ингибитором агрегации тромбоцитов. Клопидогрел должен метаболизироваться ферментом CYP450 для получения активного метаболита, который ингибирует агрегацию тромбоцитов. Активные метаболиты клопидогреля избирательно ингибируют связывание аденозиндифосфата (АДФ) с рецептором P2Y12 тромбоцитов и вторичную АДФ-опосредованную активацию гликопротеинового комплекса GPIIb/IIIa, тем самым подавляя агрегацию тромбоцитов. Поскольку связывание необратимо, оставшаяся продолжительность жизни тромбоцитов, подвергшихся воздействию клопидогреля (приблизительно 7-10 дней), нарушается, в то время как скорость восстановления нормальной функции тромбоцитов соответствует обновлению тромбоцитов. Ингибирование тромбоцитов, вызванное агонистами, отличными от АДФ, также может быть подавлено путем блокирования высвобожденного АДФ-индуцированного пути агрегации, активируемого тромбоцитами.
Поскольку активный метаболит образуется с помощью ферментов CYP450, некоторые из которых полиморфны или ингибируются другими препаратами, адекватное ингибирование тромбоцитов будет достигнуто не у всех пациентов.
Клопидогрел 75 мг, принимаемый перорально один раз в день в повторных дозах, значительно ингибирует АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов с первого дня, при этом ингибирование постепенно усиливается и достигает устойчивого состояния через 3-7 дней. При стабильном состоянии средний уровень ингибирования клопидогреля 75 мг ежедневно составлял 40%-60%, при этом агрегация тромбоцитов и время кровотечения обычно постепенно возвращались к исходному уровню в течение 5 дней после прекращения лечения.
Токсикологические исследования
В доклинических исследованиях, проведенных на крысах и бабуинах, наиболее распространенными реакциями были печеночные изменения. Эти печеночные изменения были результатом воздействия препарата на печеночные метаболизирующие ферменты и были получены в дозе, в 25 раз превышающей воздействие, получаемое людьми, принимающими клопидогрель в дозе 75 мг/день. У людей, получавших терапевтические дозы клопидогреля, не было выявлено влияния на печеночные метаболизирующие ферменты.
У крыс и бабуинов, получавших очень высокие дозы клопидогреля, наблюдалась желудочная толерантность (гастрит, язвы желудка и/или рвота). Не было обнаружено доказательств канцерогенности клопидогреля в дозах до 77 мг/кг/день в течение 78 недель у мышей и 104 недель у крыс. Уровень в крови при такой дозе в 25 раз превышал рекомендуемую дозу для человека (75 мг/день).
Отсутствие генотоксического действия клопидогреля было подтверждено серией тестов in vivo и in vitro.
Клопидогрел не оказывал влияния на фертильность у самок и самцов крыс и не был тератогенным у крыс и кроликов. Клопидогрел несколько замедлял развитие детенышей у лактирующих крыс. Фармакокинетические исследования показали, что клопидогрел и/или его метаболиты выделяются из грудного молока. Поэтому нельзя исключить прямое или косвенное влияние клопидогреля.
Фармакокинетика]
Поглощение
Клопидогрел быстро всасывается при однократном и многократном приеме внутрь в дозе 75 мг в день. Средняя концентрация клопидогреля в плазме крови в составе прототипа достигает максимума примерно через 45 минут после приема (примерно 2,2-2,5 нг/мл после однократного приема внутрь в дозе 75 мг). Судя по выведению с мочой метаболитов клопидогреля, всасывается не менее 50% препарата.
Распространение
Испытания in vitro показали, что клопидогрель и его основной циркулирующий метаболит (неактивный) обратимо связаны с белками плазмы крови человека (98% и 94%, соответственно) и не насыщаются в широком диапазоне концентраций.
Метаболизм
Клопидогрел в основном метаболизируется печенью. Метаболизм клопидогреля in vivo и in vitro происходит по двум основным метаболическим путям: один путь опосредован эстеразами, которые метаболизируются путем гидролиза до неактивных кислотных производных (85% циркулирующих метаболитов), а другой путь опосредован различными цитохромами P450. Клопидогрел сначала метаболизируется до промежуточного метаболита 2-окси-клопидогрела. Промежуточный метаболит 2-окси-клопидогрела впоследствии метаболизируется с образованием активного метаболита - тиолового производного клопидогрела. In vitro этот метаболический путь опосредован CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 и CYP2B6. Активные тиоловые производные, выделенные in vitro, быстро и необратимо связываются с рецепторами тромбоцитов, тем самым подавляя агрегацию тромбоцитов.
Cmax активного метаболита после однократного приема 300 мг клопидогреля в два раза превышала таковую после 4 дней поддерживающей дозировки в 75 мг. Cmax наступала примерно через 30-60 минут после приема.
Ликвидация
После перорального приема клопидогреля, меченного 14C, у человека около 50% выводится с мочой и около 46% - с калом в течение 120 часов. После однократного приема внутрь клопидогреля в дозе 75 мг период полувыведения клопидогреля составляет 6 часов, а период полувыведения активного метаболита - около 30 минут. Период полувыведения циркулирующих неактивных метаболитов (неактивных) составляет 8 часов после однократного и многократного приема.
Генетическая фармакология
CYP2C19 участвует в образовании активного метаболита и промежуточного метаболита 2-оксо-клопидогреля. Фармакокинетика и антитромбоцитарное действие активного метаболита клопидогреля (последнее измеряется путем измерения скорости агрегации тромбоцитов in vitro) зависят от генотипа CYP2C19.
Аллель CYP2C19*1 соответствует полному функциональному метаболическому фенотипу, тогда как аллели CYP2C19*2 и CYP2C19*3 являются loss-of-function. Аллели CYP2C19*2 и CYP2C19*3 составляют 85% аллелей медленного метаболического фенотипа у белых и 99% у азиатов. Другие аллели, связанные с фенотипом медленного метаболизма, включают CYP2C19*4, *5, *6, *7 и *8, но они встречаются гораздо реже. Пациенты с фенотипом медленного метаболизма несут два аллеля потери функции, как описано выше. Зарегистрированные частоты распространения генотипов медленного метаболизма CYP2C19 составляют приблизительно 2% у белых, 4% у чернокожих и 14% у китайцев, соответственно. Существуют методы определения генотипов CYP2C19 у пациентов.
В перекрестном исследовании на 40 здоровых людях были созданы четыре группы испытуемых с метаболизмом CYP2C19 (ультрабыстрая, быстрая, промежуточная, медленная), каждая из которых включала 10 человек, и в каждой группе оценивался фармакокинетический профиль и антитромбоцитарная функция при следующих режимах дозирования: первая доза 300 мг и последующие 75 мг/день; первая доза 600 мг и последующие 75 мг/день; первая доза 600 мг и последующие 75 мг/день. 150 мг/день; обе схемы принимались в течение 5 дней (устойчивое состояние). Между ультрабыстрыми, быстрыми и промежуточными метаболизаторами не наблюдалось существенных различий в концентрации в крови активных метаболитов клопидогреля и средних данных по ингибированию агрегации тромбоцитов (IPA). Концентрация активных метаболитов в крови была на 63-71% ниже у лиц с медленным метаболизмом, чем у лиц с быстрым метаболизмом. После приема препарата в дозе 300 мг/75 мг антитромбоцитарный эффект был снижен у лиц с медленным метаболизмом со средним значением IPA (5 мкМ АДФ) 24% (24 часа) и 37% (день 5) по сравнению с 39% (24 часа) и 58% (день 5) у лиц с быстрым метаболизмом и 37% (24 часа) и 60% (день 5) у лиц с промежуточным метаболизмом. Концентрация активных метаболитов в крови у лиц с медленным метаболизмом, получавших режим дозирования 600 мг/150 мг, была выше, чем у лиц, получавших режим дозирования 300 мг/75 мг. Кроме того, МПА был на 32% (24 часа) и 61% (день 5) выше у испытуемых, принимавших дозировку 600 мг/150 мг, чем у испытуемых с медленным метаболизмом, принимавших дозировку 300 мг/75 мг. У субъектов с медленным метаболизмом, получавших 600 мг/150 мг, концентрации активных метаболитов в крови и показатели ПНД были на уровне, достигнутом у субъектов с другим метаболизмом, получавших 300 мг/75 мг. Отсутствуют клинические исследования конечных точек у медленных метаболизаторов, которые помогли бы определить подходящую дозу и режим дозирования для этой категории пациентов.
Мета-анализ, включающий 6 исследований с участием 335 пациентов, получавших клопидогрель в стабильном состоянии, показал результаты, сходные с приведенными выше: снижение экспозиции активного метаболита на 28% у промежуточных метаболизаторов и на 72% у медленных метаболизаторов по сравнению с быстрыми метаболизаторами; а также снижение ингибирования агрегации тромбоцитов (5 мкм АДФ), при этом разница в МПА составила 5,9% и 21,4% по сравнению с быстрыми метаболизаторами, соответственно.
Результаты проспективных, рандомизированных, контролируемых исследований по оценке влияния генотипа CYP2C19 на клинические исходы у пациентов, получающих клопидогрель, отсутствуют. Однако существует несколько ретроспективных анализов, оценивающих изменения клинических исходов у пациентов с различными генотипами, получавших клопидогрель: CURE (n=2721), CHARISMA (n=2428), CLARITY-TIMI 28 (n=227), TRITON-TIMI 38 (n=1477), ACTIVE-A (n=601). Существует также ряд опубликованных когортных исследований.
В когортных исследованиях TRITON-TIMI 38 и 3 (Collet, Sibbing, Giusti) при анализе пациентов с комбинированными промежуточным и медленным метаболическими фенотипами наблюдалась более высокая частота сердечно-сосудистых событий (смерть, инфаркт миокарда и инсульт) или тромбоза стента, чем у пациентов с быстрым метаболическим фенотипом.
В CHARISMA и когортном исследовании (Simon) более высокая частота событий наблюдалась только у медленных метаболизаторов, чем у быстрых метаболизаторов.
В исследованиях CURE, CLARITY, ACTIVEA и когортном исследовании (Trenk) не наблюдалось повышенной частоты сердечно-сосудистых событий у пациентов с различными метаболитами CYP2C19.
Количество субъектов, проанализированных в этих анализах, может быть недостаточным для выявления различий в клинических конечных точках у пациентов с медленными метаболическими фенотипами.
Особые группы населения
Фармакокинетика активного метаболита клопидогреля в этих особых группах населения неизвестна.
Почечная недостаточность: После многократного приема клопидогреля 75 мг один раз в день у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 5-15 мл/мин) наблюдалось меньшее ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов (25%) по сравнению со здоровыми людьми, но удлинение времени кровотечения было таким же, как у здоровых добровольцев, принимавших клопидогрель 75 мг ежедневно. Кроме того, все пациенты хорошо переносили лечение.
Печеночная недостаточность: Ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью было аналогично тому, что наблюдалось у здоровых людей после 10 дней ежедневного многократного перорального приема клопидогреля 75 мг. Среднее время кровотечения также было продлено в одинаковой степени в обеих группах.
Раса: генотипы лиц, проявляющих промежуточный и медленный метаболизм CYP2C19, различаются в зависимости от расы/этнической принадлежности (см. Генетическая фармакология). Исходя из имеющихся литературных данных, имеется ограниченное количество данных для оценки клинической значимости генотипов CYP2C19, указывающих на клинические конечные точки в азиатских популяциях.
Хранение】Хранить в сухом, защищенном от света и герметичном месте.
Упаковка】Упаковано в фармацевтические пластиковые флаконы: 10 таблеток/бутылка, 20 таблеток/бутылка, 30 таблеток/бутылка, 40 таблеток/бутылка.
Срок годности】36 месяцев.
Стандарт】Китайская фармакопея, издание 2015 года, часть II, стандарт Государственного управления по контролю за продуктами питания и лекарствами YBH01042013 и разрешение Государственного управления по контролю за продуктами питания и лекарствами на применение дополнительных препаратов 2015B01004
Номер одобрения】Стандарт Управления по контролю за лекарствами штата H20000542
Производитель
Название компании: Shenzhen Xinlitai Pharmaceutical Co.
Адрес производства: № 42, Западный проспект нефтехимии, Зона экономического и технологического развития Дайя Бэй, город Хуэйчжоу, провинция Гуандун
Почтовый индекс: 516083
Номер телефона: (0755) 83867888
Номер факса: (0755) 83867338
Веб-сайт: www.salubris.cn