Зонисамид добавлен для лечения болезни Паркинсона 1 Современное состояние лечения болезни Паркинсона Распространенность болезни Паркинсона (БП) уступает только болезни Альцгеймера. По общепринятым оценкам, распространенность БП в общей популяции развитых стран составляет 0,3%, которая увеличивается до 1% у людей старше 60 лет и 4-5% у людей старше 85 лет. По данным последних исследований, распространенность БП в общей популяции Японии увеличилась с 145,8 на 100 тыс. населения в 1980 г. до 166,8 на 100 тыс. населения в 2004 г. БП характеризуется как моторными, так и немоторными признаками. Ранние моторные признаки включают тремор, брадикинезию, а на поздних стадиях заболевания часто встречается постуральная неустойчивость. К немоторным признакам относятся когнитивные и психические изменения, вегетативная дисфункция и нарушения сна. Невропатологически отмечается гибель дофаминергических нейронов в нигростриатальном тракте стриаты, а в оставшихся нейронах обнаруживаются пузырьки Леви. Патогенез БП неизвестен. Вылечить заболевание невозможно, возможно только симптоматическое лечение. Препараты первого ряда, рекомендуемые для раннего применения, такие как леводопа, агонисты дофамина и ингибиторы моноаминоксидазы В (МАО-В), усиливают дофаминергическую нейротрансмиссию. С течением времени эффективность леводопы снижается, возникают дискинезии, а феномен конца дозы, феномен переключения и допаминдуцированные дискинезии часто встречаются в клинике, ухудшая качество жизни. Несмотря на применение многолекарственной и комбинированной терапии, у некоторых пациентов симптомы БП остаются неконтролируемыми, и на поздних стадиях заболевания требуется проведение терапии с использованием глубокой стимуляции мозга [1-4]. Ван Е, кафедра неврологии Первого филиала Харбинского медицинского университета 2 Зонисамид Зонисамид (ЗНС), известный как 1,2-бензизоксазол-3-формальдегидсульфонамид, — противоэпилептический препарат с длительным периодом полувыведения, впервые синтезированный в Японии. В настоящее время ЗНС разрешен к применению в США, Европе и США. В настоящее время ЗНС одобрен для противоэпилептической терапии в США, Европе и Корее, а также используется для лечения мигрени, ожирения, аффективных расстройств, расстройств пищевого поведения и невралгии [1, 5]. Биодоступность ЗНС составляет около 100%. Однократный прием 25 мг внутрь 12 нормальными людьми привел к средней максимальной концентрации в плазме 0,118 мг/мл через 4 ч. Для достижения стабильного состояния требуется 13-14 дней. На биодоступность не влияет прием пищи. Исследования in vitro подтвердили, что 48,6% ZNS связывается с белками плазмы крови человека с распределением 1,1-1,7 л/кг. ZNS может быть обнаружен в пуповинной крови, грудном молоке и спинномозговой жидкости. Распределение концентраций в грудном молоке и спинномозговой жидкости составило 93% и 75% от плазмы. У здоровых добровольцев концентрация ZNS в эритроцитах в 2-4 раза выше, чем в плазме. Клиренс ZNS составляет 1,91 л/ч, а период полувыведения однократной дозы 25 мг у здоровых взрослых — 94 ч. При многократном введении ZNS, меченного 14С, 62% радиоактивности обнаруживается в моче, а 3% — в кале [2]. 3 Клинические исследования лечения болезни Паркинсона с помощью ZNS Лечение БП с помощью ZNS относится к случайным открытиям. В 2001 г. японские ученые Murata et al [6] сообщили о случае БП у пациентов с судорогами, то есть о лечении ZNS 300 мг, обнаружили, что судороги хорошо контролируются, в то же время симптомы БП также резко улучшаются, особенно двигательные флуктуации, то есть феномен конца действия улучшается наиболее очевидно. После этого постепенно были проведены соответствующие исследования. Murata et al[5,6] изучили открытое исследование ZNS у 9 пациентов с поздней стадией БП и подтвердили, что 50-100 мг аддитивной терапии в день значительно уменьшили симптомы, улучшили тонус конечностей, тремор и постуральную неустойчивость, особенно феномен конца действия, и хорошо переносились. Эффективность лечения постепенно ослабевала через 1,5 года, но улучшение общего балла по шкале UPDRS сохранялось более чем у 30% пациентов. В последние 3 года [7] Nakanishi et al [8] изучали влияние ZNS на тремор у 9 пациентов с БП. У всех пациентов с БП имеющиеся симптомы контролировались удовлетворительно, но эффективность тремора была низкой. Добавление ЗНС значительно уменьшило выраженность тремора у 7 из них. Murata et al.[5] сообщили о результатах общенационального рандомизированного двойного слепого контролируемого исследования ZNS в Японии по оценке эффективности, безопасности и переносимости ZNS при адъювантном лечении пациентов с БП в разовой суточной дозе 25, 50 и 100 мг. Всего в исследовании участвовало 58 подразделений, 326 человек — пациенты с БП в возрасте 20-80 лет с различными проблемами, связанными с терапией леводопой, такими как феномен конца дозы, феномен «включения», феномен «замораживания», отсутствие «включения» или задержка «включения», недостаточная доза леводопы. Неадекватная дозировка и т.д. В итоге лечение закончили 279 человек, а прекратили 47 (8 в группе плацебо, 7 в группе 25 мг, 11 в группе 50 мг и 21 в группе 100 мг). Наиболее частой причиной были побочные эффекты (4 случая в группе плацебо, 5 случаев в группе 25 мг, 4 случая в группе 50 мг и 9 случаев в группе 100 мг) [5]. Пациенты с леводопа-неэффективной БП получали плацебо в течение 2 недель, затем 12 недель ZNS 25, 50 или 100 мг/сут или плацебо в дополнение к леводопе, после чего наступал 2-недельный период снижения дозы. Первичной конечной точкой была Унифицированная шкала оценки болезни Паркинсона (UPDRS), часть III. Вторичные конечные точки включали общее время «выходного дня», баллы по UPDRS I, II и IV, а также модифицированный опросник HYS (Modified Hoehn and Yahnson), часть III. Вторичные конечные точки включали общее время «выходного дня», оценки по шкале UPDRS I, II и IV, а также оценку по модифицированной шкале HYS (Modified Hoehn and Yahr Scale). Первичные конечные точки значительно улучшились в группах 25 и 50 мг, а продолжительность «выходного дня» была значительно короче в группах 50 и 100 мг по сравнению с плацебо. у пациентов в группе ZNS не наблюдалось усиления дискинезии. побочные эффекты были сходными в группе 25 мг, группе 50 мг и группе плацебо, но были значительно выше в группе 100 мг. увеличилось. Предполагается, что адъювантная терапия БП препаратом ZNS 25-100 мг/сут является безопасной, эффективной и хорошо переносимой [5]. Что касается клинических исследований адъювантной терапии БП с использованием ZNS, то имеются два 12-недельных многоцентровых рандомизированных двойных слепых контролируемых исследования фазы IIb/III и одно 1-летнее открытое исследование, причем опубликованы только результаты исследований фазы IIb/III. Изучались дозы 50 и 100 мг/сут, но эффективность не превосходила 25 мг/сут. В 12-недельных клинических исследованиях пациенты были рандомизированы на прием ZNS 25 мг, 50 мг, 100 мг или плацебо внутрь 1 раз в сутки. В течение первых 4 недель исследования поддерживалась исходная терапия леводопой, чтобы исключить лечение дискинезии и психиатрических симптомов. В 1-летнем исследовании участвовали 92 пациента, принимавшие ZNS от 25 до 100 мг/сут. Всего в 1-летнем исследовании 92 пациента принимали ЗНС от 25 до 100 мг/сут. Баллы оценивались по модифицированной шкале UPDRS. Было установлено, что наиболее значительное улучшение двигательных функций достигается при добавлении к лечению ZNS 25 мг [2]. Другие клинические применения. В клинической практике часто встречается совпадение эссенциального тремора (ЭТ) и БП. ЭТ предшествует появлению симптомов БП, а наличие телец Леви у пациентов с ЭТ подтверждается данными аутопсии, функциональной нейровизуализации и перекрывающимися ультразвуковыми аномалиями среднего мозга и т.д. Shahed и Jankovic1 предложили называть это синдромом ЭТ-ПД. На сегодняшний день лишь в нескольких исследованиях для лечения тремора при БП и стимуляции вентрального промежуточного ядра таламуса использовались бета-блокаторы, а однофармакологические препараты не могли контролировать другие нарушения. Bermejo[9] оценил эффективность ЗНС в лечении синдрома ЭТ-ПД. В исследование были включены 6 пациентов, у всех из которых наблюдался постуральный или двигательный тремор, сохранявшийся в течение не менее 5 лет до появления симптомов геморрагической БП. У 2 пациентов наблюдался тремор головы и конечностей, у 1 — тремор туловища и конечностей, и, наконец, у 1 — только тремор конечностей. У 4 — двигательный тремор, у 2 — как двигательный, так и постуральный тремор. Присутствовали такие сопутствующие проявления БП, как брадикинезия, тонус и неустойчивость походки. 5 случаев тремора покоя, 5 случаев повторного тремора и 5 случаев рецидивирующего тремора, причем в последнем случае речь идет о повторном появлении тремора покоя после некоторой задержки. У этих пациентов был диагностирован синдром ЭТ-ПД. Проводилась дополнительная терапия ЗНС 50 мг/сут с титрованием дозы до 200 мг/сут. Курс лечения составлял минимум 60 дней, максимальная доза — минимум 45 дней. Результаты показали улучшение в 4 случаях тремора, включая тремор действия, постуральный тремор и тремор покоя, и в П5 случаях симптомов Д, таких как тонус и брадикинезия. Основными побочными эффектами были сонливость в 2 случаях и сенсорные нарушения в 1 случае. Однако никто не прекратил прием препарата. Предполагается, что ZNS может эффективно лечить пациентов с ЭТ или БП[9] . 4 Механизм действия Механизм действия ZNS при БП неизвестен. 4.1 Фармакодинамика Предполагается, что ЗНС активирует синтез дофамина. В крысиных моделях продемонстрировано повышение уровня стриатума и гиппокампа, леводопы, дофамина и их метаболитов. У мышей и хористых обезьян, получавших ZNS в виде 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридина (MPTP), наблюдалось повышение скорости превращения дофамина в стриатуме, при этом ZNS подавлял MPTP-индуцированный синтез дофамина в стриатуме у мышей и хористых обезьян. ZNS подавлял вызванное MPTP истощение дофамина, метаболитов дигидроксифенилуксусной кислоты и гомованилиновой кислоты в стриатуме. ZNS усиливал и продлевал действие леводопы в крысиной модели БП и у пациентов с БП. Исследования на крысах ex vivo подтвердили, что ZNS значительно ингибирует стриатумный МАО-В. Исследования на крысах ex vivo подтвердили, что ZNS не влияет на катехолметилтрансферазу и кальций-зависимое высвобождение дофамина, не имеет сродства к 5гидрокситриптаминовым (5-HT1,2,3,4,5A,6,7), глутаматным (NMDA, AMPA или эритроцианиновым) или аденозиновым рецепторам (A1, A2A или A2B). У крыс, получавших ZNS, наблюдалось повышенное высвобождение дофамина из передней медиальной лобной коры, которое исчезало при предварительной обработке антагонистом 5-HT1A-рецепторов (WAY100635).2 Мурата [7] показал, что ZNS увеличивает содержание дофамина в стриате через активацию синтеза дофамина и стимуляцию уровня мРНК тирозингидроксилазы.ZNS умеренно ингибирует моноаминооксидазу. ZNS умеренно ингибирует моноаминоксидазу MAO-B. Он не влияет на дофаминовые рецепторы, транспортеры дофамина и высвобождение дофамина. ZNS не влияет на глутаматные рецепторы, аденозиновые рецепторы и 5-гидрокситриптаминергические системы, которые считаются эффективными местами действия анти-PD препаратов, кроме дофаминовой системы. Поэтому в качестве основных механизмов действия ЗНС были предложены активация синтеза дофамина и умеренное ингибирование уровня МАОБ [7]. Экспериментальные исследования подтвердили, что ЗНС подавляет тремор, индуцированный камптотецином (гармалином) и оксидированным треморином (окситреморином) у крыс [1,10]. Gluck et al [11] использовали метод микродиализа для изучения модели нигростриатной эксцизии у крыс, и после введения экзогенного ЗНС измеряли уровни дофамина, 3,4-дигидроксифенилуксусной кислоты (ДОФАК) и гомованилиновой кислоты (ГВК) в диализатах ипсилатерального стриатума нигростриатной эксцизии. Уровни. Было установлено, что ZNS сам по себе не оказывает влияния на уровень DA, DOPAC, HVA и вращательное поведение. Введение карбидопа-леводопы приводило к незначительному улучшению вращательного поведения контралатерально нигростриатной резекции и не сопровождалось соответствующим увеличением показателей высвобождения катехоламинов в стриатуме. Напротив, у животных, получавших карбидопу и ZNS с последующим введением леводопы, наблюдалось значительное увеличение контралатерального вращательного поведения, заметное через 30 минут, которое сохранялось в течение как минимум 90 минут после 20-минутного введения ZNS-леводопы. В отличие от устойчивого вращательного поведения животных с нигростриатной резекцией, нейробиохимические доказательства высвобождения дофамина были видны менее чем у половины крыс. После введения карбидопа-леводопа-ЗНС наблюдалось 300%-ное увеличение уровня ДОФАК в тех случаях, которые были проверены выше. Предполагается, что ЗНС оказывает противопаркинсоническое действие и доза леводопы может быть снижена. 4.2 Ионные каналы. ЗНС оказывает ингибирующее действие на вольтажные натриевые каналы и регулирует эпилепсия-ассоциированное зажигание нейронов, а также блокирует кальциевые каналы Т-типа, не влияя на каналы L-типа, что приводит к снижению повторяющейся зажигательной активности и проявляет противоэпилептическую активность, подобно вальпроевой кислоте и этосуксимиду [1,10]. ЗНС оказывает значительное влияние на кальциевые каналы Т-типа и окислительный стресс, что также оказывает терапевтическое действие [2,7,9]. 4.3 Нейротрансмиттеры ЗНС также действует на нейротрансмиттеры, к которым относятся моноаминергические, глутаматергические, 5-гидрокситриптаминергические и холинергические передатчики. Последние экспериментальные исследования показали, что ЗНС обладает модуляцией ГАМК-рецепторов, хотя и не обладает сродством к ним. ЗНС вызывает повышение в нейронах уровня транспортера возбуждающих аминокислот 1, что приводит к снижению уровня возбуждающих аминокислот. ЗНС, хотя и не действует непосредственно на ГАМК- или глутаматергические рецепторы, косвенно изменяет ГАМК- и глутаматергическую нейротрансмиссию [1,10]. Недавние клинические наблюдения показали, что ЗНС остается эффективным при повторном назначении пациентам с БП, уже принимающим достаточное количество селегилина, что позволяет предположить отсутствие клинической значимости ингибирующей активности ЗНС в отношении МАОБ [1, 9-10, 12]. 4.4 Нейропротекторное действие В изолированных исследованиях было установлено, что ZNS оказывает нейропротекторное действие, включая превращение в меланин, стабилизацию внеклеточного избытка дофамина и дофаминовых кунштюков, повышение уровня глутатиона и экспрессии дисмутазы диоксида марганца, предотвращение ишемически-гипоксического повреждения, улавливание гидроксильных и оксидных радикалов, ингибирование активности синтазы оксида азота и снижение перекисного окисления липидов.ZNS, введенный мышам, подвергнутым MPTP, подавлял активность МАОБ в нейронах [1, 12]. ZNS ингибирует делецию нейрональной тирозингидроксилазы (участвующей в образовании дофа) и повышает уровень глиальных протофибриллярных кислых белков в стриатуме и нигральных астроцитах, а снижение уровня последних может приводить к нейродегенерации [1,2]. Окислительный стресс принято считать основным механизмом дегенерации дофаминергических нейронов при БП, и вышеперечисленные механизмы могут быть эффективными [1,13,14]. Нейротоксичность дофаминхинона, приводящая к специфическому для дофаминергических нейронов окислительному стрессу, играет важную роль в патогенезе и/или прогрессировании БП, поскольку дофаминхинон может конъюгировать с несколькими молекулами, вызывающими БП (например, тирозингидроксилазой, α-конгруэнтным нуклеопротеином и паркином), образуя связанные с белками хиноны и, следовательно, подавляя функции белков.Asanuma et al [15] изучали влияние бесклеточных систем и культивируемых нейротоксичности на избыток цитозольного свободного дофамин-индуцированного хинона после обработки клеток ZNS. Совместная инкубация дофамина и ZNS в свободной клеточной системе приводила к превращению DA в стабильный мелатонин через образование дофамин-семихинона и дофамин-хрома. Длительная обработка (5 сут) приводила к уменьшению количества кунинов и увеличению дофамин/дофамин-хрома. ZNS значительно ингибировал тетрагидробиоптерин-индуцированное образование кунинов и увеличивал цитозольный свободный дофамин. Это позволяет предположить, что ZNS оказывает антидофаминовое действие на образование кунаев, вызывая увеличение содержания цитозольного дофамина вне везикулы.Yano et al[16] исследовали ZNS на нейротоксичность в отношении MPTP у мышей. Было обнаружено, что ZNS снижает дефицит дофамина, DOPAC и HVA в стриатуме, вызванный MPTP, уменьшает количество тирозингидроксилаза-положительных нейронов и увеличивает количество стриатума и substantia nigra глиальных фибриллярных кислых белков (GFAP)-положительных астроцитов после 5 дней введения. Препарат предотвратил снижение уровня белка тирозингидроксилазы и повысил уровень белка GFAP в стриатуме через 5 дней после введения. У нормальных мышей, получавших препарат, не наблюдалось существенных изменений в уровне стриа-тального дофамина, DOPAC и HVA. Это позволяет предположить, что ZNS может обеспечивать нейропротекцию в MPTP-модели БП у мышей через усиление активности тирозингидроксилазы в дофаминовой системе. 5 Дозировка и безопасность Рекомендуемая доза ЗНС для противоэпилептической терапии составляет 400-600 мг/сут. Побочные эффекты включают синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, эритродермию, реакции гиперчувствительности, диспластическую анемию, дефицит гранулоцитов, аплазию чистых эритроцитов, тромбоцитопению, острую почечную дисфункцию, интерстициальную пневмонию, печеночную дисфункцию, желтуху и рабдомиолиз. рабдомиолиз, кальцификация почек, тепловой шок вследствие снижения потоотделения, галлюцинации, паранойя, спутанность сознания, бред и психотические симптомы. Редко наблюдаются аномальные уровни иммуноглобулинов в сыворотке крови и внезапная смерть. По данным Управления по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA), повышается риск метаболического ацидоза и суицида [2, 8]. ЗНС используется в качестве противоэпилептического средства уже более 15 лет, и суточная доза менее 100 мг для лечения БП значительно ниже терапевтической дозы при эпилепсии, однако следует учитывать, что пациенты с БП, как правило, значительно старше пациентов с эпилепсией и могут иметь специфические для БП побочные эффекты. К ним обычно относятся сонливость, апатия, потеря веса и запоры. Частота возникновения галлюцинаций и дискинезий была одинаковой в группах ZNS и контроля, что позволяет предположить, что ZNS в дозе от 25 до 100 мг/сут может переноситься хорошо. Однако при приеме 100 мг/сут наблюдались значительные побочные эффекты. Основными побочными эффектами являются дискинезия, снижение аппетита, сонливость, галлюцинации, повышение уровня креатинина в сыворотке крови. Некоторые побочные эффекты, такие как бессонница, слабость, сонливость и тошнота, были значительно выше в группе доз 50 мг/сут, чем в группе доз 25 мг/сут. В ходе исследования 3-й фазы был выявлен один случай внезапной смерти, а среди других серьезных осложнений — злокачественные синдромы, рабдомиолиз и почечные камни [2, 8]. В Японии ZNS используется в качестве дополнительной терапии леводопой в утвержденной дозе 25 мг внутрь, 1 раз в день, независимо от приема пищи. Противопоказаниями являются беременные женщины и лица с повышенной чувствительностью к препарату. Противопоказан больным эпилепсией, имеющим аллергию на препараты аминоглютетимида. С осторожностью применять при тяжелых заболеваниях печени или у пожилых людей [2]. Одновременное применение некоторых препаратов, таких как карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал и рифампицин, может влиять на метаболизм препарата ЗНС и увеличивать клиренс ЗНС. Поэтому требуется коррекция дозы. Одновременный прием ламотриджина или вальпроата натрия, кетоконазола и циметидина не влияет на фармакокинетику ZNS. ZNS и метаболиты выводятся в основном почками, поэтому при остром нарушении функции почек или стойком повышении уровня креатинина в сыворотке крови прием препарата следует немедленно прекратить. Отсутствует информация о нарушениях функции печени при применении препарата, пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени применение препарата не рекомендуется, пациентам с легкими и умеренными нарушениями функции печени следует применять с осторожностью [2]. 6 Перспектива В XXI веке начала выдвигаться новая концепция лечения БП, леводопа обладает токсическим действием, агонисты дофамина могут играть нейропротекторную роль; пациентов с БП без деменции и психоза следует изначально лечить агонистами дофамина. Лечение агонистами дофамина связано с меньшим количеством двигательных осложнений, чем лечение леводопой, однако такие побочные эффекты, как галлюцинации и сонливость, встречаются чаще, чем при лечении леводопой. ZNS (25-50 мг/сут) улучшает двигательные и конечные явления у пациентов с прогрессирующей БП без существенного усиления дискинезии [1,3]. Ожидается проведение детального исследования этого препарата на большой выборке.