[Дата утверждения
Дата утверждения
Таблетки торемифена цитрата Инструкция по применению
Пожалуйста, внимательно прочитайте инструкцию и используйте под руководством врача.
Название препарата]
Общее название: таблетки торемифена цитрата
Торговое название: Фалотон
Английское название: Toremifene Citrate Tablets
Ханьюй пиньинь: Цзюйюаньсуань туоруймифэн пянь
Ингредиенты
Основным ингредиентом этого препарата является торемифена цитрат.
Химическое название: (Z)-4-хлор-1,2-дифенил-1-[4-(2-(N,N)-диметиламино)этокси]фенил-1-бутен цитрат
Химическая структурная формула.
Молекулярная формула: C26H28CINO-C6H8O7
Молекулярная масса: 598,09
Свойства
Этот продукт представляет собой белую или небелую, круглую, плоскую, со скошенными краями таблетку с надписью TO60 на одной стороне.
Показания к применению
Для лечения постменопаузальных женщин с эстрогеновым рецептором положительным/ или неизвестным метастатическим раком молочной железы.
Спецификация
60 мг
Дозировка]
Рекомендуемая доза — 1 таблетка (60 мг) один раз в день.
Пациенты с почечной недостаточностью: коррекция дозы не требуется.
Печеночная недостаточность: торемифен следует назначать с осторожностью (подробнее см. в разделе [Фармакокинетика]).
Неблагоприятные реакции]
Распространенными побочными реакциями являются приливы жара, повышенная потливость, маточные кровотечения, лейкорея, усталость, тошнота, сыпь, зуд, головокружение и депрессия. Эти побочные реакции, как правило, слабо выражены.
Классификация по системам органов Наиболее распространенные* Обычные* Необычные* Редкие* Очень редкие* Неизвестные Опухоли: доброкачественные, злокачественные и неизвестной природы (включая кисты и полипы) Рак эндометрия Нарушения со стороны крови и лимфатической системы Тромбоцитопения, анемия и лейкопения Нарушения обмена веществ и питания Потеря аппетита Психические расстройства Депрессия Бессонница Нарушения со стороны нервной системы Головокружение Головная боль Глазные расстройства Преходящее помутнение роговицы Нарушения со стороны уха и блуждающего нерва Головокружение Сосудистые расстройства Вертиго Болезни Приливы жара Тромбоэмболические события Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения Одышка Желудочно-кишечные нарушения Тошнота, рвота Запор Гепатобилиарные нарушения Повышение аминотрансфераз Гепатит Желтуха Нарушения кожи и подкожных тканей Гипергидроз Сыпь, зуд Выпадение волос Репродуктивные и грудные нарушения Маточные кровотечения и лейкорея Гипертрофия эндометрия Полипы эндометрия Гиперплазия эндометрия Общие симптомы и состояние участка Усталость Отеки Увеличение веса * Частота побочных реакций классифицируется по категориям следующим образом.
Очень часто (≥ 1/10).
Обыкновенный ( ≥ 1/100, < 1/10).
Необычный ( ≥ 1/1,000,< 1/100).
Редкий ( ≥ 1/10 000, < 1/1 000).
Очень редкий ( < 1/10,000).
Неизвестно (не предсказуемо при имеющейся информации).
Тромбоэмболические события включают эмболию глубоких вен, тромбофлебит и легочную эмболию (подробнее см. в разделе [Меры предосторожности]).
Лечение торемифеном связано с изменением уровня печеночных ферментов (повышение трансаминаз), но более серьезные нарушения функции печени (желтуха) встречаются крайне редко.
Сообщалось о нескольких случаях гиперкальциемии в начале лечения торемифеном у пациентов с костными метастазами.
Во время лечения может произойти утолщение эндометрия из-за некоторых эстрогенных эффектов торемифена. Существует повышенный риск изменений эндометрия, включая гиперплазию, полипы и рак эндометрия. Это может быть связано с основным механизмом/эстрогеноподобной стимуляцией (подробнее см. в [Меры предосторожности]).
Торемифен удлиняет интервал QT в зависимости от дозы.
Противопоказания]
Длительный прием торемифена противопоказан пациентам с гиперплазией эндометрия или тяжелой печеночной недостаточностью.
Противопоказан пациентам с известной гиперчувствительностью к торемифену и любому из вспомогательных веществ, входящих в состав таблеток.
Доклинические исследования и испытания на людях показали сердечные электрофизиологические изменения в виде удлинения интервала QT при воздействии торемифена.
По соображениям лекарственной безопасности торемифен противопоказан при
— лица с врожденным или приобретенным доказанным удлинением интервала QT
— электролитные нарушения, особенно трудноизлечимая гипокалиемия
— клинически значимая брадикардия
— клинически значимая сердечная недостаточность со сниженной фракцией выброса левого желудочка
— с уже имеющимися симптомами аритмии
Торемифен не следует применять в сочетании с другими препаратами, удлиняющими интервал QT. (Подробнее см. в разделе [Лекарственное взаимодействие]).
Меры предосторожности]
Было показано, что торемифен удлиняет интервал QTc на ЭКГ в зависимости от дозы у некоторых пациентов. Следующая информация особенно важна в отношении удлинения интервала QT (подробнее см. в разделе [Противопоказания]). Для оценки влияния торемифена на интервал QTc было проведено параллельное рандомизированное двойное слепое клиническое исследование с участием 250 мужчин в 5 группах (плацебо, моксифлоксацин 400 мг, торемифен 20 мг, торемифен 80 мг, торемифен 300 мг). Результаты исследования показали среднее удлинение на 21-26 мс при использовании торемифена 80 мг, что убедительно свидетельствует о важном дозозависимом эффекте. У женщин, как правило, исходный интервал QTc длиннее, чем у мужчин, и они могут быть более чувствительны к препаратам, удлиняющим интервал QTc, чем мужчины. Пожилые пациенты также могут быть более восприимчивы к воздействию лекарственных препаратов на интервал QT. Торемифен следует применять с осторожностью у пациентов со стойкими аритмиями, такими как острая ишемия миокарда или удлиненный интервал QT (особенно у пожилых пациентов) из-за возможного повышенного риска желудочковых аритмий (включая TdP) и даже остановки сердца (подробнее см. раздел [Противопоказания]).
Если во время лечения торемифеном появились признаки или симптомы аритмии, прекратите прием препарата и пересмотрите ЭКГ. Если интервал QTc превышает 500 мс, торемифен не следует применять.
Перед началом лечения проводится гинекологический осмотр для тщательной проверки на наличие аномалий эндометрия. Последующие гинекологические осмотры должны проводиться не реже одного раза в год. Пациентки с риском развития рака эндометрия, например, с гипертонией или диабетом, или высоким индексом массы тела (>30), или предыдущим применением заместительной терапии эстрогенами должны находиться под тщательным наблюдением (подробнее см. в разделе [Нежелательные реакции]).
Сообщалось об анемии, лейкопении и тромбоцитопении. При использовании фаллоидина следует контролировать количество эритроцитов, лейкоцитов или тромбоцитов.
При приеме торемифена сообщалось о поражении печени, включая повышение уровня печеночных ферментов (в 10 раз выше верхней границы нормы), гепатит и желтуху. Большинство случаев произошло в течение первого месяца лечения. Характер поражения печени преимущественно гепатоцеллюлярный.
Пациенты с предшествующей историей тромботического заболевания, как правило, не лечатся торемифеном (подробнее см. в разделе [Неблагоприятные реакции]).
Пациенты с некомпенсированной сердечной недостаточностью и тяжелой стенокардией должны находиться под тщательным наблюдением.
У пациентов с костными метастазами в начале лечения может развиться гиперкальциемия, поэтому за такими пациентами следует внимательно наблюдать.
Отсутствуют систематические данные для пациентов с нестабильным сахарным диабетом, измененным тяжелым функциональным состоянием или сердечной недостаточностью.
Влияние на вождение автомобиля и способность работать с механизмами: Не влияет.
С осторожностью применять у спортсменов.
Таблетки Фарадон содержат 30 мг лактозы на таблетку. Данный продукт не следует принимать лицам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лапролактазы или глюкозо-галактозной мальабсорбцией.
Для беременных и кормящих женщин].
Торемифен рекомендуется женщинам в постменопаузе. Отсутствуют достаточные данные о применении препарата FAROTONE у людей во время беременности. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность (подробнее см. в разделе [Фармакология и токсикология]). Потенциальный риск для человека не известен.
Этот продукт противопоказан во время беременности.
У крыс введение препарата в период лактации может вызвать потерю веса у потомства.
Данный продукт противопоказан в период лактации.
Для детей]
Не применимо.
Для пожилых пациентов
То же, что и для взрослых.
Лекарственное взаимодействие]
Нельзя исключить аддитивный эффект удлинения интервала QTc при одновременном применении торемифена со следующими препаратами, удлиняющими интервал QTc. Это может повысить риск желудочковых аритмий (включая торсионную желудочковую тахикардию TdP). Поэтому одновременное применение торемифена запрещено с
— Антиаритмики класса IA (например, хинидин, гидрохинидин, дапсигаргин) или
— Антиаритмики класса III (например, амиодарон, метилсульфаметоксидин, дофетилид, ибрит)
— нейролептики (например, фенотиазины, перметрин, Шлитцель, галоперидол, сультоприд)
— Некоторые противомикробные препараты (моксифлоксацин, эритромицин IV, пентоксифиллин, особенно противомалярийный препарат галофантрин)
— Некоторые антигистаминные препараты (терфенадин, астемизол, имипрамин)
— Другие (цизаприд, винкристин IV, бепридил, дифенгидрамин)
Препараты, снижающие почечную экскрецию кальция, например, тиазидные диуретики, могут усиливать гиперкальциемию
Индукторы ферментов, такие как фенитоин натрия, фенобарбитал и карбамазепин, могут ускорить выведение торемифена и снизить стабильную концентрацию в сыворотке крови. В этом случае суточные дозы могут быть удвоены.
Было показано, что антиэстрогенные препараты оказывают синергическое действие с антикоагулянтами на основе фавалина, вызывая серьезное увеличение времени кровотечения. Поэтому следует избегать одновременного приема с этими препаратами.
Основным путем метаболизма торемифена является ферментная система CYP3A. Препараты, которые теоретически ингибируют эту ферментную систему, могут ингибировать метаболизм торемифена, например, противогрибковый имидазол кетоконазол; другие противогрибковые препараты (итраконазол, вориконазол, позаконазол); ингибиторы протеаз (ритонавир, нелфинавир), макролиды (кларитромицин, эритромицин, телитромицин). Поэтому следует внимательно отнестись к одновременному применению этих препаратов.
Передозировка наркотиков]
Головокружение, головная боль и головокружение у здоровых добровольцев при приеме 680 мг в день. При передозировке следует учитывать возможность дозозависимого удлинения интервала QTc при приеме торемифена. Симптоматическое лечение с использованием специальных антидотов не требуется.
Фармакология и токсикология]
Фармакологические эффекты
Торемифен является нестероидным производным тристефина. Торемифен связывается с рецептором эстрогена и может проявлять эстрогенную активность или антиэстрогенную активность, или и ту, и другую, в зависимости от продолжительности приема, вида животных, пола, органа-мишени или конечной точки выбора. В целом, нестероидные производные тристефина оказывают преимущественно антиэстрогенный эффект у крыс и людей и преимущественно эстрогенный эффект у мышей. У крыс торемифен вызывает регрессию опухолей молочной железы, вызванных диметилбензантриленом (ДМБА). Считается, что противоопухолевый эффект торемифена при раке молочной железы в основном обусловлен его антиэстрогенным действием, поскольку он конкурирует с эстрогеном за места связывания и таким образом блокирует стимулированный эстрогеном рост опухолей.
Токсикологические исследования
Генотоксичность: отрицательные результаты теста Эймса для торемифена; положительные результаты теста хромосомных аберраций in vitro, микроядерного теста MCL-5 лимфобластоида человека и теста хромосомных аберраций гепатоцитов крысы in vivo.
Репродуктивная токсичность: Нарушение фертильности и зачатия наблюдалось у самцов и самок крыс, получавших торемифен в дозах ≥25,0 мг/кг/день и 0,14 мг/кг/день (примерно в 4 раза и 1/50 часть рекомендуемой максимальной суточной дозы для человека 60 мг с учетом площади поверхности тела), соответственно. При этих дозах у самцов крыс наблюдалась атрофия семенных пузырьков и предстательной железы и снижение количества сперматозоидов, индекса фертильности и частоты зачатия; у самок крыс значительно снизилась фертильность и индекс фертильности и увеличились потери до и после имплантации; снижение индекса фертильности наблюдалось у потомства крыс, получавших препарат. Атрофия яичников наблюдалась у собак, получавших торемифен в дозе ≥3 мг/кг/день (приблизительно в 1,4 раза больше максимальной рекомендованной суточной дозы 60 мг для человека, исходя из площади поверхности тела) в течение 16 недель; кисты яичников и стромальные клетки эндометрия наблюдались у обезьян, получавших торемифен в дозе ≥1 мг/кг/день (приблизительно 1/3 максимальной рекомендованной суточной дозы 60 мг для человека, исходя из площади поверхности тела) в течение 52 недель. Уменьшение структуры.
Материнская токсичность, повышенные предродовые потери, повышенное всасывание, снижение веса плода и аномалии плода наблюдались, когда торемифен давали беременным крысам на стадии органогенеза в дозе, составляющей приблизительно 6% от максимальной рекомендуемой суточной дозы для человека в 60 мг (исходя из площади поверхности тела). Аномалии плода включают деформации конечностей, неполное окостенение, деформации скелета, аномалии ребер/позвонков, выпот в мочеточниках, гидронефроз, смещение яичек и подкожный отек. Неблагоприятное воздействие на эмбрион и плод может быть связано с материнской токсичностью. Аналогичная эмбрио-фетальная токсичность наблюдалась у кроликов, которым давали торемифен в дозе, составляющей приблизительно 40% от максимальной рекомендуемой суточной дозы для человека 60 мг (исходя из площади поверхности тела), включая повышенные предимплантационные потери, повышенное поглощение, неполное окостенение и анэнцефалию.
Эмбрио-фетальная токсичность наблюдалась у крыс и кроликов, получавших торемифен в дозах ≥1,0 мг/кг/день и ≥1,25 мг/кг/день, соответственно. В модели развития плодного помета у грызунов торемифен подавлял развитие матки у самок плодного помета, аналогично эффектам, наблюдаемым при приеме гексэстрола (DES) и тамоксифена. Клиническая значимость этих изменений неясна. Вопрос о том, оказывает ли торемифен потенциальное DES-подобное действие на потомство, не был оценен у неонатальных грызунов (например, аденопатия влагалища). Прием этого же препарата может привести к вагинальной аденопатии у животных, а вагинальная аденопатия наблюдалась у женщин, подвергшихся внутриутробному воздействию гексенэстрола.
Исследования на животных показали, что торемифен может пересекать плаценту и накапливаться в плодах грызунов.
Канцерогенность: В 2-летнем испытании канцерогенности на крысах торемифен не был признан канцерогенным при дозах от 0,12 мг/кг/день до 12 мг/кг/день (примерно в 1/50 — 2 раза больше максимальной рекомендуемой суточной дозы для человека в 60 мг с учетом площади поверхности тела).
В 2-летнем испытании канцерогенности на мышах при дозах от 1,0 мг/кг/день до 30,0 мг/кг/день (примерно в 1/15 — 2 раза больше максимальной рекомендуемой суточной дозы для человека в 60 мг в расчете на площадь поверхности тела) наблюдалось увеличение частоты возникновения опухолей яичников, яичек, костей и остеосаркомы. Клиническое значение результатов испытания на мышах неопределенно из-за различий в действии эстрогена у мышей и эстрогеноподобных эффектов торемифена у мышей по сравнению с людьми. Другие агонисты/антагонисты рецепторов эстрогена человека с преимущественно эстрогенной активностью у мышей также могут приводить к увеличению частоты возникновения опухолей яичников и яичек у мышей. Гиперплазия эндометрия наблюдалась у обезьян, получавших торемифен ≥1 мг/кг в течение 52 недель, и у собак, получавших торемифен ≥3 мг/кг в течение 16 недель (примерно в 1/3 и 1,4 раза больше максимальной рекомендуемой суточной дозы для человека 60 мг, соответственно, исходя из площади поверхности тела).
Фармакокинетика]
Общие свойства
Поглощение
Торемифен быстро всасывается после перорального приема и достигает пиковой концентрации в сыворотке крови в течение 3 часов (от 2 до 5 часов). Прием пищи не влияет на абсорбцию, но задерживает пик концентрации на 1,5-2 часа. Изменения, связанные с приемом пищи, не являются клинически значимыми.
Распространение
Фаза I (распределение) имеет период полураспада 4 (от 2 до 12) часов, а фаза II (выведение) — 5 (от 2 до 10) дней. Основные данные о распределении (системный клиренс CL и объем распределения V) не могут быть оценены из-за отсутствия исследований внутривенного введения. Торемифен сильно (>99,5%) связывается с белками сыворотки крови (в основном с альбумином). Фармакокинетика торемифена в сыворотке крови линейна при пероральных дозах торемифена в пределах 11-680 мг в сутки. Средняя стабильная концентрация торемифена в сыворотке крови при рекомендуемой дозе 60 мг в день составляет 0,9 (от 0,6 до 1,3) мкг/мл.
Метаболизм
Торемифен интенсивно метаболизируется. Основным метаболитом в сыворотке крови человека является N-десметилторемифен со средним периодом полураспада 11 (от 4 до 20) дней. Его стабильная концентрация примерно в два раза выше, чем у материнского препарата. Он обладает схожим антиэстрогенным действием, но не столь мощным противоопухолевым эффектом, как материнский препарат. Он более прочно связан с белками сыворотки крови, чем торемифен (> 99,9%). Три незначительных метаболита были обнаружены в сыворотке крови человека: дезаминогидрокситоремифен, 4-гидрокситоремифен и N,N-десметилторемифен, но они не являются биологически важными из-за их низкой концентрации.
Выделение
Торемифен выводится в основном в виде метаболита с фекалиями. Может наблюдаться печеночно-кишечная циркуляция. Примерно 10% пероральной дозы выводится с мочой в виде метаболитов. В связи с медленным выведением из организма, для достижения устойчивой концентрации в сыворотке крови требуется от 4 до 6 недель.
б) Характеристики пациента
Не существует положительной корреляции между клинической противоопухолевой эффективностью и концентрацией препарата в сыворотке крови при рекомендуемой дозе 60 мг в день.
Нет данных о метаболизме нескольких стиков. Семейство сложных ферментов, метаболизирующих торемифен у человека, включает цитохром P450-зависимую печеночную оксидазу смешанной функции. Основным путем метаболизма является деметилирование, вызванное ферментом CYP3A.
В открытом исследовании фармакокинетики торемифена пациенты были разделены на четыре параллельные группы (по 10 человек в каждой группе): норма, печеночная недостаточность (медиана AST 57 U/L, медиана ALT 76 U/L, медиана r-GT 329 U/L) или печеночная активация (медиана AST 25 U/L, медиана ALT 30 U/L, медиана r-GT 91 U/L — пациенты в этой группе получавших противоэпилептические препараты) и группа с почечной недостаточностью (Cr 176 мкмоль/л). Результаты исследования показали отсутствие значительных изменений фармакокинетики торемифена в группе с почечной недостаточностью по сравнению с нормальными людьми. Выведение торемифена и его метаболитов было значительно увеличено в группе активации печени и уменьшено в группе печеночной недостаточности.
Хранение
Хранить при комнатной температуре (15℃~25℃).
Упаковка
Упакованы в зеленую ПВХ пластиковую пленку, по 10 таблеток в пластине, по 3 пластины в коробке, 30 таблеток в коробке.
Срок годности
60 месяцев
Стандарт исполнения
JX20130130
Номер утверждения
H20130705
Производитель
Название компании ：Орион Корпорейшн
Адрес производства: Tengstrominkatu 8, 20360, Турку, Финляндия
Адрес упаковки: Joensuunkatu 7, Salo 24100, Финляндия
Почтовый индекс: 02200
Тел: 358-10-4261
Факс: 358-10-4263815
Веб-сайт: www.orion.fi