Рак легких является злокачественной опухолью с самой высокой заболеваемостью во всем мире, хирургия, лучевая терапия и химиотерапия (целевая терапия) по-прежнему являются тремя основными методами лечения рака легких. Некоторые новые целевые терапевтические агенты постепенно вошли в клинику, изменив парадигму лечения распространенного NSCLC, особенно во второй и третьей линии лечения. Однако химиотерапия по-прежнему остается краеугольным камнем лечения распространенного НСКЛК. Новые достижения в области химиотерапии распространенного НСКЛК за последние годы можно кратко описать следующим образом. 1, эффективность химиотерапии первой линии достигла платформы Платиносодержащая двухлекарственная схема является стандартной схемой первой линии для распространенного НЗХЛ; двухлекарственная схема значительно превосходит однолекарственную схему как по частоте ремиссии, так и по выживаемости; трехлекарственная схема значительно улучшает частоту объективной ремиссии, но общая выживаемость аналогична двухлекарственной схеме, без существенной разницы и с повышенной токсичностью; неплатиновая схема может использоваться в качестве альтернативы для пациентов, которые не переносят схему на основе платины. Результаты рандомизированного клинического исследования I фазы цисплатин + пеметрексед против цисплатин + гемцитабин при местно-распространенном или метастатическом НСКЛ показали, что; медиана общей выживаемости и время выживания без прогрессирования существенно не отличались между двумя группами, при этом токсичность в группе пеметрекседа была ниже. Однако у пациентов с плоским раком легких трехлекарственная схема показала TTP 7,0 месяцев и OS 13,5 месяцев, что значительно лучше, чем двухлекарственная схема, что позволяет предположить, что плоский рак может выиграть от лучшей выживаемости при использовании трехлекарственной схемы. ansari et al. сравнили эффективность гемцитабина в комбинации с карбоплатином, гемцитабина в комбинации с паклитакселом и паклитаксела в комбинации с карбоплатином в первой линии лечения распространенного NSCLC и обнаружили сходную эффективность между этими тремя схемами, а также обнаружили, что выживаемость была одинаковой у пациентов в возрасте до 70 лет и в возрасте 70-74 лет. Gandara и др. обнаружили, что у японских пациентов при лечении одной и той же схемой паклитаксел/карбоплатин в первой линии химиотерапии НЗХЛ показатели TTP и OS были выше, чем у европейских и американских пациентов, что позволяет предположить, что азиатские пациенты могут быть представителями расы с большей пользой от химиотерапии. Этот вывод дополнительно подтверждается результатами азиатской подгруппы клинического исследования I фазы JMDB. Орландо и др. обнаружили, что у азиатских пациентов с NSCLC, получавших лечение по одной и той же схеме, OS была значительно лучше, чем в общей популяции; 17,1 месяца для OS пеметрекседа/цисплатина и 16,5 месяца для схемы гемцитабина/цисплатина. 2, химиотерапия в сочетании с таргетной терапией Эффективность химиотерапии первой линии при распространенном NSCLC достигла плато, и самой простой мерой для дальнейшего повышения эффективности является таргетная комбинированная химиотерапия. В последние годы во многих клинических исследованиях изучалась эффективность таргетных препаратов в сочетании с химиотерапией, большинство из которых закончились неудачей, и только бевацизумаб и цетуксимаб оказались успешными. В исследовании ASCO 2009 года также были представлены результаты нескольких исследований комбинированной химиотерапии с применением таргетных препаратов. Безопасность бевацизумаба в комбинации с двумя препаратами была подтверждена исследованием I фазы AVAIL и исследованием большой выборки SAIL. Gandara и др. исследовали безопасность цетуксимаба + бевацизумаба в комбинации с паклитакселом/карбоплатином в первой линии лечения распространенного ННХЛ. Всего в группу было включено 110 пациентов, 104 были оценены по токсичности и 95 — по эффективности. 51 пациент достиг частичной ремиссии, 22 — стабильной, общий уровень контроля заболевания составил 77%. Медиана наблюдения составила 15 месяцев, выживаемость без прогрессирования — 7 месяцев, в 18 случаях сохранялась выживаемость без прогрессирования; OS составила 14 месяцев, а 1-летняя выживаемость — 57%.Bonomi et al. сообщили о I фазе исследования цетуксимаба + бривазумаба в комбинации с паклитакселом/карбоплатином для первой линии лечения распространенного НСКЛК. В группе А было проведено 6 циклов химиотерапии, в группе В — 3 цикла. Первичной конечной точкой исследования была PFS. Частота объективной ремиссии была одинаковой в обеих группах — 31% в группе А и 30% в группе В. Результаты показали, что PFS составила 6,0 месяцев в группе А и 4,2 месяца в группе В, при HRO 57. Вопрос о том, как отобрать пациентов, которые могут эффективно получать цетуксимаб в комбинации с химиотерапией, привлек большое внимание. В 2009 году на ASCO три исследования изучали биомаркеры, предсказывающие клиническую эффективность цетуксимаба, и все они показали, что мутации KRAS не влияют на эффективность цетуксимаба. o’Byrne и др. проанализировали 554 мутации KRAS в образцах опухолей из популяции исследования FLEX. Не было выявлено существенной разницы в эффективности цетуксимаба между подгруппами с мутациями KRAS и дикого типа. Единственным клиническим маркером, предсказывающим эффективность цетуксимаба, была сыпь в течение 3 недель после начала лечения, причем у пациентов с сыпью OS увеличивалась более чем в 1 раз по сравнению с пациентами без сыпи. Результаты FAST-ACT, рандомизированного двойного слепого контролируемого исследования I фазы эрлотиниба в сочетании с химиотерапией в качестве последовательного лечения первой линии у азиатских пациентов с IV стадией NSCLC, показали медиану PFS 31,3 недели против 23,7 недели в группе перорального эрлотиниба по сравнению с пациентами в группе плацебо, с увеличением частоты объективной ремиссии опухоли и временной непрогрессирующей выгоды, но без статистической разницы, из чего мы можем видеть, что химиотерапия в сочетании с последовательным пероральным эрлотинибом может значительно продлить PFS пациентов. 3. Поддерживающая терапия Продвинутый NSCLC достиг плато не только при химиотерапии первой линии, но и при химиотерапии второй линии. Эффективность политен паклитаксела и пеметрекседа при применении во второй линии схожа: частота объективной ремиссии <10%, PFS около 3 месяцев и OS 6-7 месяцев. В исследовании JMEN сравнивалась эффективность и безопасность пеметрекседа с плацебо при НСКЛ IV стадии, который не прогрессировал после 4 циклов индукционной химиотерапии платиносодержащими препаратами, и в группе поддерживающей терапии пеметрексед показал значительное улучшение PFS и OS. PFS и OS были значительно улучшены в группе поддерживающей терапии пеметрексом, что позволяет предположить, что пеметрексед в качестве поддерживающей терапии может значительно продлить выживаемость пациентов, которые получают пользу от химиотерапии первой линии, с хорошим профилем безопасности. Кроме того, было показано, что эффективность пеметрекседа зависит от гистологического типа опухоли и что пациенты с другими типами опухолей, кроме крупноклеточной и сквамозной карциномы, могут извлечь из него пользу.Fidias et al. сообщили об эффективности и безопасности немедленного лечения доксорубицином второй линии у пациентов, рандомизированных на химиотерапию первой линии и достигших ремиссии или стабилизации заболевания, и обнаружили, что раннее применение доксорубицина принесло пациентам больше пользы, чем позднее применение доксорубицина: медиана PSF увеличилась с 2,7 месяцев до 5,7 месяцев в группе применения второй линии, а OS увеличилась с 9,7 месяцев до 12,3 месяцев без дополнительных побочных эффектов. Дальнейший анализ данных показал, что больше пациентов в группе поддержания смогли получить лечение, в то время как около 1/3 пациентов из группы отсроченного лечения не смогли получить лечение по различным причинам, и не было значительной разницы в OS между группой поддержания и пациентами в группе отсроченного лечения, которые фактически получили лечение, которая была схожей. Однако нельзя отрицать, что поддерживающая терапия позволяет лечить больше пациентов, и именно по этой причине поддерживающая терапия привлекает больше внимания. 4. Гистологический тип и эффективность В предыдущих клинических исследованиях рак легких обычно делится на две категории: мелкоклеточный рак легких и немелкоклеточный рак легких (NSCLC), и для обеих категорий применяются различные режимы химиотерапии и стратегии лечения. Однако публикация результатов рандомизированного клинического исследования III фазы JMDB позволяет предположить, что отныне, по крайней мере, гистологические типы НМРЛК следует разделять на сквамозные и несквамозные карциномы; пациентов с несквамозными карциномами можно лечить с помощью схем химиотерапии первой линии пеметрексед/цисплатин. схем химиотерапии первой линии цисплатин, в то время как при использовании других стандартных схем химиотерапии первой линии разницы в эффективности по типу ткани не наблюдалось. В исследовании JMDB 11,8 месяцев для несквамозного рака было значительно больше, чем 10,4 месяца в группе гемцитабина. Результаты исследования восточноазиатской популяции были аналогичными: OS составила 22,2 месяца, что было лучше, чем 17,5 месяцев в группе гемцитабина/цисплатина. IPASS - рандомизированное контролируемое клиническое исследование III фазы, сравнивающее эффективность и безопасность паклитаксела/карбоплатина с гефитинибом в первой линии лечения азиатских пациентов с некурящей или менее курящей аденокарциномой легких, с первичной конечной точкой PSF. Объективная частота ремиссии опухоли была значительно выше. Далее, анализ молекулярных маркеров показал, что генотип EGFR является основным фактором, влияющим на эффективность гефитиниба. У пациентов с мутацией PSF с гефитинибом была значительно длиннее, чем при химиотерапии, в то время как у пациентов с диким типом EGFR эффективность монотерапии гефитинибом была значительно ниже, чем химиотерапии, с эффективностью, подобной плацебо, и медианой PFS всего около 8 недель, в то время как эффективность химиотерапии не зависела от генотипа EGFR. Поэтому химиотерапия должна быть предпочтительной для пациентов с EGFR дикого типа. Не следует отбирать пациентов для лечения гефитинибом в первой линии только на основании клинических характеристик, поскольку около 40% этой высокоселективной популяции пациентов все еще имеют опухоли с EGFR дикого типа. С молекулярной точки зрения мы можем разделить NSCLC как минимум на мутантный тип EGFR, дикий тип EGFR, неизвестный тип EGFR, а неизвестный генотип EGFR следует лечить в соответствии с диким типом EGFR. 6.Индивидуализация химиотерапии Выходом из химиотерапии в будущем должна стать индивидуализация. Ответ на химиотерапию широко варьируется среди пациентов и различных типов ткани NSCLC. Около 1/3 пациентов могут получить ремиссию опухоли при текущей химиотерапии, около 1/3 пациентов получают стабилизацию заболевания, и еще 1/3 пациентов получают прогрессирование. Эта вариабельность не может быть объяснена такими факторами, как гистологический тип, функциональное состояние органов, возраст и пол. Известно, что молекулярные маркеры первой линии предсказывают эффективность химиотерапии, и современные исследования сосредоточены на генах репарации ДНК, онкогенах, онкогенах и генетических характеристиках пациентов. ERCCL является лимитирующим ферментом, который играет важную роль в распознавании и эксцизии ДНК-аддуктов, индуцированных платиной, а также в репарации сшивок ДНК и рекомбинации. В исследовании корреляции между ERCCL и эффективностью химиотерапии эффективность группы с низкой экспрессией мРНК ERCCL при применении доцетаксела + карбоплатин была значительно выше, чем у группы с высокой экспрессией в контрольной группе, что позволяет предположить, что высокая экспрессия ERCCL связана с резистентностью к платине, и поэтому специфические режимы химиотерапии должны подбираться в зависимости от экспрессии ERCCL. Было показано, что экспрессия RRMI, субъединицы нуклеотидной редуктазы, являющейся мишенью действия гемцитабина, также связана с эффективностью гемцитабина, поэтому в проспективном клиническом исследовании I фазы пациенты были разделены на группы с высокой и низкой экспрессией RRMI, которые далее были разделены на группы с высокой и низкой экспрессией ERCCL, и были выбраны режимы химиотерапии в соответствии с характеристиками молекулярных маркеров I фазы; RRMI высокая экспрессия ERCCL высокая экспрессия группа. Группа RRMI с высокой экспрессией ERCCL с низкой экспрессией, группа RRMI с низкой экспрессией ERCCL с высокой экспрессией и группа RRMI с высокой экспрессией ERCCL с высокой экспрессией. Результаты показали медиану OS 13,3 месяца, PER 6,6 месяца и эффективность заболевания 42%, что привело к более существенному повышению эффективности исследования по сравнению с историческим контролем. Это также свидетельствует о том, что возможно выбрать режимы химиотерапии для первой линии лечения распространенного NSCLC на основе 1 или 2 уровней экспрессии генов и может еще больше повысить эффективность. Резюме В заключение следует отметить, что химиотерапия первой линии при распространенном NSCLC в последние годы достигла значительного прогресса, а комплаентность, переносимость и эффективность химиотерапии улучшились по сравнению со схемами предыдущего поколения. Поддерживающая терапия пеметрекседом показала лучшую переносимость и улучшила выживаемость, а пеметрексед в сочетании с платиной стал стандартной схемой химиотерапии первой линии для распространенного NSCLC с лучшим профилем безопасности и значительным увеличением общей выживаемости у пациентов с несквамозным раком. Комбинированная целевая терапия является направлением развития химиотерапии для дальнейшего повышения эффективности лечения NSCLC, и бевацизумаб и цетуксимаб в сочетании с химиотерапией значительно улучшили общую выживаемость. Генетическое тестирование будет постепенно направлять клиническое лечение.