При распространенном немелкоклеточном раке легкого рекомендуется комбинированное лечение на основе химиотерапии, которое может продлить выживаемость и улучшить показатели выживаемости. Однако нынешняя эффективность, достигаемая химиотерапией, хотя и улучшилась по сравнению с прошлым, имеет ограниченное улучшение выживаемости и является спорной с точки зрения фармакоэкономики, при этом облегчение симптомов ограничено, а эффективность комбинированной таргетной терапии приостановлена. Клинические онкологи должны быть должным образом проинформированы и руководствоваться доказательной медициной для проведения стандартизированной химиотерапии, одновременно уделяя внимание индивидуализированной химиотерапии и ожидая новых прорывов в химиотерапии распространенного немелкоклеточного рака легкого.
1. общая информация о распространенном немелкоклеточном раке легкого
Лечение немелкоклеточного рака легких (НМРЛ) является всемирной проблемой. Около 80% пациентов с диагностированным НМРЛ имеют прогрессирующее поражение, а шансы на излечение прогрессирующего НМРЛ невелики. Парадигмой лечения распространенного немелкоклеточного рака легкого по-прежнему остается мультидисциплинарное лечение, то есть плановое и рациональное применение доступных методов терапии, основанных на физическом состоянии пациента, патологическом типе, степени инвазии и прогрессирования, с целью значительного увеличения частоты излечения и улучшения качества жизни пациента.
Подавляющее большинство пациентов с распространенным немелкоклеточным раком легкого нуждаются в комбинированной химиотерапии. За последние 20 лет были разработаны и применены новые препараты, которые, как было замечено, благотворно влияют на выживаемость, а то, что было достигнуто на сегодняшний день, все еще является лишь паллиативом.
2. консенсус и современное состояние химиотерапии при распространенном немелкоклеточном раке легкого
В конце 1980-х годов пять новых эффективных препаратов — винкристин, паклитаксел, доксорубицин, гемцитабин и иринотекан — были доказаны в ходе клинических испытаний и составили схему химиотерапии третьего поколения в комбинации с платиной, которая широко используется в клинике для пациентов с поведенческим статусом (PS) 2 балла и менее. Было проведено несколько рандомизированных контролируемых исследований этих новых препаратов, результаты которых подтвердили, что схемы третьего поколения улучшают показатели медианы выживаемости и 1-летней выживаемости по сравнению с лучшим поддерживающим лечением, а также улучшают симптомы у 60-70% пациентов. Между схемами химиотерапии третьего поколения нет существенных различий в эффективности или побочных эффектах, а схемы с двумя препаратами превосходят схемы с одним или тремя препаратами.
Разница между платиновыми и неплатиновыми схемами лечения незначительна, при этом неплатиновые схемы, по-видимому, менее токсичны. Эффективными препаратами химиотерапии второй линии являются доксорубицин и пеметрексед. Комбинация химиотерапии с таргетными агентами еще не изучена, а таргетные агенты сами по себе подходят для пациентов с определенными характеристиками. Циклы химиотерапии необходимо рассматривать в контексте эффективности, баллов PS и токсических эффектов, и обычно они составляют 4-6 циклов. В настоящее время мета-анализ показал, что выживаемость пациентов с распространенным немелкоклеточным раком легкого может быть продлена с помощью комбинированной химиотерапии, которая улучшает медиану выживаемости на 6-8 недель и увеличивает 1-летнюю выживаемость на 10% по сравнению с лучшим поддерживающим лечением. Однако этот результат в настоящее время трудно сравнить с эффективностью химиотерапии при распространенном колоректальном раке и раке молочной железы.
3. путаница в отношении химиотерапии при распространенном немелкоклеточном раке легкого
3.1 Сравнение с платиносодержащими схемами второго поколения: Ряд рандомизированных исследований подтвердил, что ни одна из схем третьего поколения не показала более низких показателей выживаемости, чем старые схемы. В 2000 году Бономи и др. сообщили о III фазе исследования режима ЭР, контролируемого паклитакселом + цисплатином, в котором приняли участие 599 пациентов с медианой выживаемости 9,9 месяцев против 7,6 месяцев и 1-летней выживаемостью 38,9% против 31,8%. Розелл сообщил о медиане выживаемости 8,7 месяцев против 7,2 месяцев в клиническом исследовании III фазы гемцитабина + цисплатин-контролируемого режима EP, в котором участвовал 751 пациент. Как видно, существенного улучшения медианы выживаемости или 1-летней выживаемости по сравнению с платиносодержащими схемами второго поколения не произошло.
3.2 Химиотерапия плюс лучший поддерживающий уход (BSC) против лучшего поддерживающего ухода: Spiro и др. сообщили о результатах рандомизированного контролируемого исследования 725 случаев NSCLC, медиана выживаемости составила 8,0 месяцев для пациентов, получавших химиотерапию, и 5,7 месяцев для пациентов без химиотерапии, разница составила 9 недель, но у 5% пациентов в группе химиотерапии были случаи смерти, связанные с лечением. Считается, что такая эффективность вряд ли дает пациенту надежду. Когда врач представляет пациенту эффективность химиотерапии, пациент информирован о результате и может только предполагать, что «лечить или не лечить» не имеет большого значения, хотя врач считает, что существует статистическая разница. Поэтому важно уважать желания и идеи пациента до начала лечения.
3.3 Сообщения об эффективности химиотерапии третьего поколения варьируются: в нескольких группах сотрудничества имеются некоторые различия в сообщениях об эффективности схем химиотерапии третьего поколения при распространенном немелкоклеточном раке легкого. swog 9509 [8] сообщил об эффективном показателе (RR) 25%, медиане выживаемости (MST) 8,6 месяцев, 1-летней выживаемости 38% и 2-летней выживаемости 15% у 206 пациентов, получавших паклитаксел + карбоплатин, в то время как 202 пациента, получавших паклитаксел + карбоплатин, получили химиотерапию третьего поколения. ECOG1594 [9] сообщает, что при использовании паклитаксела + цисплатина RR составил 21%, MST 7,8 месяцев, 1-летняя выживаемость 31% и 2-летняя выживаемость 10% у 303 пациентов, а при использовании гемцитабина + цисплатина RR составил 22%, MST 8,1 месяцев у 301 пациента. 1-летняя выживаемость 36% и 2-летняя выживаемость 13%, 304 пациента на доксорубицине + цисплатин RR 17%, MST 7,4 месяца, 1-летняя выживаемость 31% и 2-летняя выживаемость 11%, 299 пациентов на паклитакселе + карбоплатин RR 17%, MST 8,2 месяца, 1-летняя выживаемость 35% и 2-летняя выживаемость 11%. TAX326 сообщил о 408 пациентах на доксорубицине Паклитаксел + цисплатин RR 32%, MST 11,3 месяца.
1-летняя выживаемость составила 46%, а 2-летняя — 21%, 406 пациентов получали доксорубицин + карбоплатин RR24%, MST 9,1 месяцев, 1-летняя выживаемость 38% и 2-летняя выживаемость 18%, 404 пациента получали винкристин + цисплатин RR25%, MST 10,1 месяцев, 1-летняя выживаемость 41% и 2-летняя выживаемость 14%. В противоположность этому, Kubota и др. сообщили о 145 пациентах, получавших паклитаксел + карбоплатин RR21%, MST 7,8 месяцев, 1-летняя выживаемость 51%, 146 пациентах, получавших гемцитабин + цисплатин RR21%, MST 7,4 месяцев, 1-летняя выживаемость 60%. 145 пациентов, получавших винкристин + цисплатин RR17%, MST 7,8 месяцев, 1-летняя выживаемость 48%, 145 пациентов применяли эретикен + цисплатин RR 15%, MST 8,1 месяца, 1-летняя выживаемость 59%.
Как можно объяснить эти различия в многоцентровых клинических наблюдениях? С одной стороны, действительно существуют некоторые различия в интенсивности дозы препарата и интервалах между циклами в определенных схемах; с другой стороны, они указывают на высокую гетерогенность опухоли при распространенном немелкоклеточном раке легкого. Поэтому стоит подумать, можно ли использовать комплексную оценку и некоторые тесты для прогнозирования показаний и эффективности химиотерапии до ее назначения, а также для рационального отбора пациентов с целью индивидуализации лечения.
3.4 Эффективность химиотерапии второй линии: Shepherd и др. сравнили химиотерапию с БСК у пациентов, не прошедших первую линию платиносодержащих схем с использованием доксорубицина, показав, что 1-летняя выживаемость составила 29% против 12%, а MST — 7 месяцев против 4,6 месяцев, причем обе группы доксорубицина превосходили группу БСК. Монотерапия доксорубицином при распространенном НЗХЛ, не прошедшем химиотерапию на основе платины, была одобрена Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США в 1999 году и в настоящее время считается золотым стандартом химиотерапии второй линии при НЗХЛ. Пеметрексед 500 мг/м2 и 288 пациентов получали доксорубицин 75 мг/м2 до прогрессирования или непереносимой токсичности и запроса на отмену препарата.
Эффективность пеметрекседа по сравнению с доксорубицином составила 9,1% против 8,8%, медиана выживаемости составила 8,3 месяца против 7,9 месяца, статистической разницы не было, а медиана выживаемости без прогрессирования заболевания и 1-летней выживаемости составила 2,9 месяца и 29,7%. Однако по количеству токсических реакций группа доксорубицина была выше. 2004 г. Управление по контролю за продуктами и лекарствами США одобрило пеметрексед для химиотерапии второй линии при НСКЛК. Терапия второй линии используется у пациентов, которые не смогли пройти первую линию платиносодержащих схем, и в настоящее время показатель эффективности составляет, по сути, менее 10%, а большинство эффективных случаев — это те, которые были эффективны при терапии первой линии. Медиана выживаемости составляет около 8 месяцев, в то время как медиана выживаемости при лечении первой линии также составляет около 8 месяцев. Значение лечения второй линии в улучшении выживаемости сомнительно, и нет контролируемых исследований химиотерапии второй линии в сравнении с BSC в большом количестве случаев.
3.5 Ограничения химиотерапии в сочетании с таргетной терапией: Внедрение таргетной терапии с гефитинибом (Gefitinib) вызвало доверие среди клиницистов. Однако результаты испытания ISEL привели людей в замешательство, значимость препарата для улучшения выживаемости была в значительной степени сведена на нет, наблюдения в подгруппах оказались благоприятными только для определенных групп населения на Востоке, и в этом году Управление по контролю за продуктами и лекарствами США резко ограничило показания к применению препарата. Результаты монотерапии эрлотинибом (Erlotinib), по-видимому, лучше, чем у гефитиниба, но комбинированная химиотерапия остается неоптимальной: исследование TRIBUTE показало, что эрлотиниб в сочетании с режимом паклитаксел + карбоплатин не улучшил общую выживаемость у пациентов с нелеченым прогрессирующим немелкоклеточным раком легкого по сравнению с паклитакселом + карбоплатином.
Результаты рандомизированных контролируемых исследований гефитиниба или эрлотиниба в комбинации с химиотерапией были отрицательными, и не было получено результатов, свидетельствующих о том, что эта комбинация может быть эффективной, однако наличие в фенотипе мутаций EGFR, пол, курение и порядок введения препарата могут повлиять на эффективность, до проведения будущих углубленных исследований. rosell et al. оценивали лечение первой линии винкристин + цисплатин в комбинации с цетуксимабом (Cetuximab). EGFR-экспрессирующий NSCLC. В программу было включено 86 пациентов, 92% из которых находились на IV стадии. Показатель эффективности был на 31,7% выше, чем в контрольной группе на 20%, но не был статистически значимым, при этом не было статистической разницы во времени до прогрессирования заболевания — 4,7 месяца против 4,2 месяца и медиане выживаемости — 8,3 месяца против 7,0 месяцев. Что касается токсических реакций, то слабость и недомогание чаще встречались в группе с добавлением цетуксола, а частота инфекций и угреподобной сыпи была выше, в то время как в отношении желудочно-кишечной токсичности и лейкопении существенной разницы не было.
Этот вывод не поддерживает дальнейшее исследование III фазы химиотерапии в сочетании с цетуксолом. На ежегодной встрече ASCO 2005 года были представлены только положительные результаты по комбинации таргетной терапии с химиотерапией. Пациенты, включенные в программу, были несквамозными, стадиями IIIB и IV NSCLC с плевральным выпотом, и паклитаксел + карбоплатин в комбинации с бевацизумабом (торговое название Авастин) сравнивались с комбинацией только карбоплатин + паклитаксел. Результаты были статистически лучше с точки зрения эффективности в группе комбинации бевацизумаба — 27% против 10%, выживаемости без прогрессирования и МСТ в группе комбинации бевацизумаба — 6,4 месяца против 4,5 месяца и 12,5 месяца против 10,2 месяца, соответственно. Нейтропения и тромбозы были выше в группе бевацизумаба, но частота кровотечений и смертность, связанная с лечением, была выше в группе бевацизумаба, в общей сложности пять смертей были связаны с кровотечениями. Этот результат имел значение только для пациентов с несквамозной карциномой, а пациенты с сквамозной карциномой были исключены из показаний.
3.6 Облегчение симптомов: Было меньше сообщений об облегчении симптомов при химиотерапии при распространенном немелкоклеточном раке легкого, улучшение наблюдалось примерно у 60-70% пациентов. Общие симптомы распространенного немелкоклеточного рака легких включают кашель, кровохарканье, одышку, боль в груди и легочную инфекцию, являющиеся прямым следствием опухоли. К ним также относятся боли в костях, одышка и боли в животе, вызванные метастатическими поражениями. В целом, контроль над опухолью и симптомы протекают параллельно. Эффективность химиотерапии неудовлетворительна, и еще предстоит выяснить, можно ли получить пользу от симптоматического облегчения. Облегчение симптомов, связанных с вызванным опухолью ателектазом легких и плевральным выпотом, также является фактором собственной компенсации организма и не может рассматриваться как эффект химиотерапии.
3.7 Фармакоэкономика: Современные химиотерапевтические препараты третьего поколения для лечения немелкоклеточного рака легких стоят дорого, часто десятки тысяч долларов за цикл, но эффективность их неудовлетворительна, поэтому необходимо учитывать фармакоэкономические аспекты. На заседании ASCO в 2005 году были представлены результаты рандомизированного сравнения 445 случаев первичного NSCLC с неплатиновой схемой лечения тамсулозин + гемцитабин против платиносодержащей схемы гемцитабин + карбоплатин. выживаемость 10 месяцев против 10,5 месяцев. К неплатиновым схемам лечения с более низкой токсичностью ответа, т.е. к комбинациям класса люкс, нужно относиться более осторожно и ориентироваться на фармакоэкономические принципы.
4. Outlook
4.1 Стандартизированное лечение под руководством доказательной медицины
Доказательная медицина делает акцент на сочетании доказательств, опыта и пациентов. Ссылка на лучшие современные медицинские данные, основанные на доказательствах, и их применение рационально при проведении химиотерапии первой, второй или третьей линии при распространенном немелкоклеточном раке легкого с четкой целью продления выживаемости, облегчения симптомов и улучшения качества жизни. В частности, произвольное продление циклов химиотерапии не рекомендуется для пациентов с распространенным NSCLC и должно рассматриваться в контексте истории болезни, эффективности, функции органов, оценки PS и токсических эффектов. 2003 Sorenson сообщил о многоцентровом, рандомизированном, проспективном исследовании, сравнивающем влияние 3 и 6 циклов карбоплатин + винкристин на общую выживаемость и качество жизни пациентов, получивших 6 циклов химиотерапии. были значительно более миелосупрессивными 2-3 степени, чем в контрольной группе, но 1-летняя выживаемость была одинаковой в обеих группах — 25%, а медиана выживаемости составила 28 и 32 месяца при 3 и 6 циклах химиотерапии соответственно, что может быть использовано для идентификации.
4.2 Индивидуальное лечение
Предпочтение отдается индивидуальному лечению, основанному на данных доказательной медицины. По мере накопления знаний клиницисты получат доступ к молекулярной биологии опухоли каждого пациента, и с помощью этой информации врачи смогут проводить скрининг и предоставлять пациентам индивидуальное, более рациональное и менее токсичное лечение еще до того, как они его получат. Также можно отобрать некоторых пациентов для химиотерапии с целью сохранения функции, продления выживаемости и улучшения качества жизни, при этом не следует исключать химиотерапию для пациентов с оценкой PS более 2 баллов и пожилых пациентов.
Итальянское многоцентровое рандомизированное клиническое исследование показало, что применение одноагентного винкристина по сравнению с лучшим поддерживающим лечением у пациентов старше 70 лет увеличило 1-летнюю выживаемость примерно в 3 раза, при значительном увеличении МСТ (28 недель против 21 недели) и значительном улучшении качества жизни, что дает основу для индивидуального подхода к лечению. Однако вопрос о том, как проводить скрининг этой группы пациентов и на каком уровне, станет актуальной темой для будущих исследований.
4.3 Появление новых препаратов и новых мишеней для новых цитотоксических препаратов с неперекрестной резистентностью, как ожидается, будет иметь потенциал для значимых промежуточных достижений. В настоящее время ведутся терапевтические исследования по 3 аспектам — антиангиогенез, противоопухолевые пути пролиферации и усиление апоптоза, такие как ингибиторы фарнезилтрансферазы Jansen C111577 и SCH66336, усилитель апоптоза Ad-p53 и ингибитор протеинкиназы С UCN-01. Ожидается, что появятся новые цели и будут проведены ранние клинические испытания.
4.4 Использовать преимущества ТКМ и комбинированной китайской и западной медицины
Китайская медицина делает упор на целостную концепцию, лечение на основе доказательной медицины и качество жизни. Для пациентов с распространенным немелкоклеточным раком легкого, который в настоящее время неизлечим, эта концепция сосредоточения внимания на качестве жизни и индивидуализированной диагностике и лечении особенно важна. Китайская медицина в сочетании с традиционной китайской и западной медициной является уникальным средством улучшения качества жизни пациентов, выживания при опухолях и облегчения симптомов на поздних стадиях, а применение китайской медицины во время химиотерапии может снизить токсичность и повысить эффективность, защитить иммунную функцию организма и позволить пациентам успешно пройти химиотерапию. В лечении китайской медициной все еще существуют недостатки, такие как нестандартизированные и унифицированные критерии оценки эффективности, плохая воспроизводимость и необоснованный дизайн испытаний, которые также необходимо постепенно улучшать и изучать в будущем.
На 36-й конференции Американского общества клинической онкологии (ASCO) в 2000 году доктор Бейлс отметил, что десятилетия исследований показали, что лечение опухолей перешло от относительно неспецифической цитотоксической терапии к более целенаправленному лечению, обычно не для искоренения болезни, а для контроля ее прогрессирования в долгосрочной перспективе. Впереди еще долгий путь.