I. Предисловие
Печень обладает мощной синтетической, накопительной, выделительной и метаболической способностью, и при нарушении функции печени наблюдаются различной степени изменения показателей ее функциональной оценки. В настоящее время оценка функции печени подразделяется на статические и динамические тесты. Статические тесты включают такие показатели, как альбумин и факторы коагуляции для синтеза, трансаминазы для целостности гепатоцитов, билирубин для секреции и щелочная фосфатаза и глутамилтранспептидаза для холестаза. Динамические тесты включают тест на клиренс индоцианинового зеленого (ICG), тест на моноэтилглицинофталид ксиленамина (MEGX) и дыхательный тест на аминопирин (ABT). В настоящее время чаще всего проводятся статические испытания.
Индикаторы статических испытаний
Альбумин вырабатывается печенью, и его уровень отражает синтетическую функцию клеток печени. Однако из-за длительного периода полураспада (21 день) изменения в острой функции печени часто не отражаются на нем, а его уровень легко зависит от лечения и других факторов и не отражает фактический уровень в организме. Протромбин — это белок, синтезируемый в печени, и его активность является чувствительным отражением функции гепатоцитов. При повреждении гепатоцитов нарушение поступления, связывания и выделения билирубина гепатоцитами может привести к повышению уровня билирубина в крови. По мере увеличения степени повреждения печени билирубин имеет тенденцию к прогрессивному увеличению, а активность протромбина прогрессивно снижается. Сывороточный преальбумин — это гликопротеин, синтезируемый печенью и являющийся типом белка быстрого превращения сыворотки крови с коротким периодом полураспада, составляющим примерно 1,9 дня. Это более чувствительный и точный показатель, чем альбумин, билирубин и Y-глобулин. При повреждении паренхимы печени печень синтезирует меньше холинэстеразы и выделяет меньше холинэстеразы в кровь, поэтому измерение холинэстеразы в сыворотке крови помогает оценить синтетическую функцию печени. При остром гепатите повреждение гепатоцитов незначительное, структура печеночных долек не нарушена, поэтому значительного снижения активности холинэстеразы в это время не происходит. При хроническом гепатите и циррозе снижение активности холинэстеразы более значительное. Если снижение сохраняется, это свидетельствует о плохом прогнозе и значительно ниже при печеночной недостаточности. Холинэстераза примерно параллельна снижению сывороточного альбумина и более чувствительна, чем альбумин, к изменениям в болезни, причем холинэстераза быстро повышается по мере улучшения состояния, а альбумин восстанавливается медленнее. Из-за широкого диапазона референсных значений холинэстеразы, у многих пациентов с острым гепатитом ее уровень не обязательно ниже нижней границы нормальных референсных значений, но существует тенденция к постепенному повышению холинэстеразы по мере лечения. Поэтому, как и в случае с другими маркерами печени, постоянное наблюдение за изменениями уровня холинэстеразы имеет большее значение в прогностической оценке заболевания печени.
III. Показатели динамического теста
Тест на клиренс индоцианинового зеленого (ICG), ICG — это нетоксичный пигмент с инфракрасным поглощением и единственный одобренный FDA внутривенный индоцианиновый краситель. После внутривенного введения он быстро связывается с белками в крови, избирательно поглощается гепатоцитами и постепенно выводится в желчь в свободной форме, а затем выводится с фекалиями, без кишечной или печеночной циркуляции и без почечной экскреции. Скорость удержания МКГ (1CGR15) или скорость клиренса МКГ (ICG K) обычно измеряется через 15 минут, а использование оптического датчика позволяет непрерывно измерять концентрацию МКГ в организме, находясь вне его. Это единственный в мире метод, позволяющий проводить динамическое исследование функции печени в режиме реального времени у постели больного. Клиренс ICG полезен в качестве раннего и своевременного теста функции печени в пересаженной печени после трансплантации печени. Клиренс ICG в плазме крови значительно снижается при отсутствии изменений в некоторых рутинных тестах, что позволяет быстро диагностировать заболевание. Общепринято, что самое раннее значительное изменение функции печени после трансплантации живой печени происходит на 24-м часу после операции, и что пороговое значение ICG K в этот момент для прогнозирования хорошего или плохого исхода составляет 0,18/мин, выше которого у пациентов с трансплантацией хороший прогноз со 100% выживаемостью в течение двух лет, и ниже которого прогнозируется высокая частота дисфункции печени трансплантата. Прогноз для цирротических пациентов с ICG R15 более 60% крайне неблагоприятный, 80% умирают в течение 3 месяцев, а для пациентов с ICG R15 от 35% до 45% смертность в течение 3 месяцев составляет всего 15%. Основными факторами, влияющими на клиренс Icc, являются эффективный печеночный кровоток, степень проходимости желчных путей и количество функционирующих гепатоцитов, поэтому важно исключить это влияние при проведении теста на клиренс ICG.
Тест MEGX — это метод, основанный на внутрипеченочном преобразовании лидокаина в MEGX, которое связано с ферментом P450 цитохромом P450 (CPY), который приводит к последовательному окислительному N-дегидроксилированию лидокаина до MEGX в печени. из-за действия CYP3A4 могут возникать взаимодействия между лидокаином и другими веществами или лекарствами. Например, антибиотики или антидепрессанты могут подавлять образование MEGX путем ингибирования действия изоферментов CYP, и, кроме того, другие препараты могут индуцировать действие CYP3A4, тем самым способствуя производству MEGX. Примечательно, что средние значения MEGX различались между полами (67 нг/мл у мужчин и 49 нг/м1 у женщин). У женщин, принимающих противозачаточные таблетки, это значение может снижаться до 25 нг/м1. В заключение следует отметить, что все вещества, влияющие на действие CYP3A4, могут повлиять на результаты анализа MEGX. Кроме того, количественное определение концентрации MEGX в сыворотке крови требует использования иммуноанализа, ВЭЖХ или газовой хроматографии, и поэтому не может быть выполнено у постели больного.
14C аминопирин Аминопирин метаболизируется в основном в микросомах гепатоцитов, через систему изоферментов цитохрома P450, с незначительным выведением в исходной форме. Этот тест занимает много времени, обычно несколько часов, требует специального лабораторного оборудования и может быть радиоактивным, поэтому его нелегко проводить в общих палатах. На выдыхание 14c (определение радиоактивного элемента) может влиять сочетание факторов, включая моторику желудочно-кишечного тракта или базальную скорость метаболизма. В связи с ограниченностью клинических результатов необходимы дальнейшие исследования таких аспектов, как надежность оценки функции печени.
IV. Общепринятые модели оценки функции печени
Использование одного показателя функции печени для оценки ее прогноза ограничено, и более ценным будет комбинированное применение нескольких показателей. Конкретные методы подсчета баллов и оценок приведены в таблице 1.
Таблица 1 Оценка и градация CTP
Переменные 1 2 3
Градация печеночной энцефалопатии Нет 1-2 3-4
Асцит Нет Умеренный или может контролироваться диуретиками Умеренный или выше, с диуретиками или без них
Контроль диуретиков Диуретик
Альбумин (г/л) >35 28-35 < 28
Продленное протромбиновое время (сек) <4 или 4-6 >6
ВР 1,7-2,3 1,7 >2,3
Билирубин <2 раза 2-3 раза >3 раза
Билирубин (холестатический) <4x 4-10x >10x
A: 5-6 баллов, B: 7-9 баллов C: 10-15 баллов
Балльная система CTP является хорошим показателем резервной функции печени и поэтому широко используется для оценки прогноза портальной хирургии, прогноза пациентов с циррозом, оценки функции печени перед лобэктомией и предоперационного прогнозирования цирротических пациентов, подвергающихся операции по непеченочным причинам. Однако в ходе его применения выяснилось, что сам CTP имеет определенные недостатки: (i) он в основном применяется к пациентам с циррозом, а баллы по двум из пяти показателей — асцит и печеночная энцефалопатия — подвержены влиянию субъективных факторов и лечения и трудно поддаются стандартизации; (ii) он не может различать значимость аномальных и значительно аномальных лабораторных показателей (например, общее количество билирубин 3 мг и 30 мг у пациентов с одинаковым результатом); ③ объективные показатели, такие как альбумин и протромбиновое время, также могут иметь ошибки в разных лабораториях, особенно ПТ, на который влияет множество факторов, таких как различные источники тканевого протромбина, инструментарий и операционные методы, что делает результаты теста сильно различающимися внутри и между лабораториями; ④ оценки слишком концентрированы, с разницей всего в 8 баллов между самой низкой и самой высокой оценкой. Многие пациенты имеют различные состояния с одинаковым баллом: и наоборот, пациенты с одинаковым баллом имеют разную степень тяжести; ⑤ всем показателям придается одинаковый вес, т.е. считается, что они имеют одинаковую степень прогностического влияния, например, альбумин 34 г/л и печеночная энцефалопатия II степени равны 2 баллам, тогда как в клинической практике клиническое значение, обозначаемое этими двумя показателями, сильно отличается. Несмотря на очевидные недостатки CTP и существенные различия в выборе индекса с моделью болезни печени в конечной стадии, которая будет описана позже, несколько сравнительных исследований показали, что балл CTP является одной из лучших систем для оценки функции печени и определения прогноза.
За рубежом острая печеночная недостаточность в основном вызывается наркотиками, алкоголем и другими гепатотоксичными веществами, особенно ацетаминофеном (парацетамолом). Для того чтобы определить, нуждается ли пациент с печеночной недостаточностью в экстренной трансплантации печени, Королевский колледж врачей Эдинбургского университета в Великобритании предложил критерии экстренной трансплантации печени (см. табл. 2), которые широко используются и приняты в западных странах. Он делит пациентов на две части в зависимости от этиологии: вызванные ацетаминофеном и не вызванные ацетаминофеном. Если отдельные показатели соответствуют критериям, например, PH < 7,3 или H+ > 50, или PT > 100с (INR > 6,5), пациенту необходима срочная трансплантация печени для спасения жизни. Если пациент получает лечение N-ацетилцистеином (NAC), специфическим антидотом ацетаминофена, то критерии могут быть смягчены до 7.25. Если состояние еще не настолько тяжелое, чтобы это оправдать, пациент оценивается в соответствии с критериями в нижней части таблицы. Очевидно, что при острой печеночной недостаточности этот критерий имеет широкое применение, однако для нашей популяции пациентов с преимущественно хроническим тяжелым гепатитом область его применения невелика.
Таблица 2 Критерии Королевского колледжа, Эдинбургский университет, Великобритания
Вызванные ацетаминофеном Не вызванные ацетаминофеном
PH артериальной крови <7,3 или H+ >50 Протромбиновое время >100 с (INR >6,5)
(PH <7,25, если лечение проводится с помощью NAC)
Или (ничего из вышеперечисленного)
При наличии всех 3 из нижеперечисленных
Любые 3 из следующих 5 условий
1. PT > 100 с
2. сывороточный креатинин >300 ммоль/л
3. печеночная энцефалопатия III-IV степени
1. неблагоприятная этиология (наркотики или гепатит не А не В)
2.Печеночная энцефалопатия (стадия III), которой предшествовала желтуха в течение более 7 дней
3, Возраст менее 10 лет или более 40 лет
4., PT > 50 секунд (INR > 3,5)
5., TBil>300umol/L
В 2000 году группа из клиники Майо4 предложила прогностическую модель для предсказания прогноза цирротических пациентов после TIPS (модель MayoTIPS), которая определила четыре показателя, являющихся хорошими предикторами выживаемости через 3 месяца после операции: сывороточный креатинин, билирубин, INR и этиология. 2001 год. Karnath и др. немного изменили формулу модели MayoTIPS, умножив каждый фактор на 10: R = 3,8*ln билирубина + 11,2*lnlNR + 9,6*ln креатинина + 6,4*причина (0 — билиарная или алкогольная, 1 — другая, билирубин и креатинин в мг). креатинин в мг/дл). В отличие от предыдущих эмпирических моделей, он рассчитывается с использованием метода натурального логарифма, что уменьшает влияние экстремальных данных и повышает точность. Точная оценка резервной функции печени у пациентов с конечной стадией заболевания печени облегчает клиницистам подбор индивидуальных планов лечения для своих пациентов, тем более что развитие технологии трансплантации печени в последние годы создало острую необходимость в точном, простом и объективном стандарте. По сравнению с классификацией CTP, оценка MELD имеет следующие преимущества: ① Все три показателя в оценке MELD основаны на объективных лабораторных тестах, без субъективных показателей, таких как асцит и печеночная энцефалопатия, и единственное, что требует искусственной интерпретации — это этиология. Однако исключение этиологии не оказало существенного влияния на прогностическую функцию оценки по шкале MELD. (ii) Показатель MELD является более точным в оценке конечной стадии заболевания печени. В баллах MELD нет «пола» или «потолка», что расширяет диапазон оценки заболевания, и баллы являются непрерывными, что позволяет лучше дифференцировать тяжесть заболевания. Три показателя, используемые в оценке MELD, не сильно отличаются в разных лабораториях, легко доступны и могут быть повторены. Оценка MELD получена с помощью статистических методов и взвешена в соответствии с важностью каждого параметра, что обеспечивает лучшее прогнозирование, в то время как классификация CTP основана на клиническом опыте. Однако существуют некоторые проблемы с MELD, главным образом в том, что: ① сывороточный креатинин зависит от многих факторов, например, при использовании диуретиков сывороточный креатинин может повышаться в краткосрочной перспективе, в то время как существенных изменений в самом заболевании печени может и не быть. ② Билирубин в сыворотке крови может колебаться под воздействием таких факторов, как голодание и системные инфекции, а МНО может удлиняться из-за мальабсорбции витамина К вследствие билиарного сладжа. ⑧ Хотя статистический анализ показывает, что такие осложнения цирротической портальной гипертензии, как асцит, разрыв варикозного кровотечения, спонтанный перитонит и печеночная энцефалопатия, не оказывают существенного влияния на оценку по шкале MELD в зависимости от суждения, клинические данные показывают, что все эти осложнения представляют непосредственный риск для жизни пациентов с циррозом и могут не соответствовать реальному прогнозу пациентов. Оценка по шкале MELD основана на данных европейской и американской популяции с алкогольной болезнью печени и вирусным гепатитом С Оценка по шкале MELD основана на преобладании алкогольной болезни печени и вирусного гепатита С в Европе и США, в то время как в Китае конечная стадия болезни печени представлена преимущественно вирусным гепатитом В. Поэтому вопрос о том, применима ли оценка по шкале MELD к Китаю и может ли она использоваться в качестве стандарта для трансплантации печени в Китае, требует дальнейшего подтверждения.
V. Резюме и перспективы
Вышеуказанные модели были разработаны на основе данных зарубежных случаев. Необходимо провести многоцентровое исследование для изучения применения зарубежных моделей в Китае и дальнейшей разработки системы оценки функции печени и прогноза, подходящей для китайских условий. Поскольку имеющиеся клинические и лабораторные тесты все еще недостаточны для точного предсказания прогноза, сохраняется необходимость поиска и оценки других биомаркеров, отражающих степень повреждения печени или способность гепатоцитов к регенерации в качестве прогностических показателей. Они включают удаление актина, высвобожденного из некротических гепатоцитов. Печеночная недостаточность возникает, когда большие блоки некротических гепатоцитов потребляют большое количество белка Gc на своей поверхности, а низкий уровень белка Gc связан с более тяжелым течением заболевания и худшим прогнозом. Некоторые недавние исследования показали определенные перспективы, обнаружив, что такие показатели, как сывороточный тропонин I, фосфат, лактат артериальной крови и растворимый CDl63 также связаны с прогнозом у пациентов с тяжелыми заболеваниями печени. Улучшение существующих моделей прогностической оценки зависит от постоянного открытия новых показателей с лучшей прогностической ценностью.