Дата утверждения.
Дата пересмотра.
Таблетки дазебувир натрия Инструкция по применению
Пожалуйста, внимательно прочитайте инструкцию и используйте под руководством врача
Для лекарств, используемых в сочетании с данным продуктом, пожалуйста, обратитесь к соответствующим инструкциям к препарату
Предупреждение: риск реактивации вируса гепатита В у пациентов с коинфекцией ВГС и ВГВ
Четкое подтверждение текущей или предыдущей инфекции вируса гепатита В (HBV) путем тестирования у всех пациентов до начала лечения данным препаратом + обипариб. Сообщалось о реактивации ВГВ у пациентов с коинфекцией ВГС/ВГВ, которые не получали противовирусную терапию против ВГВ, когда они получали или закончили прямую противовирусную терапию против ВГС. В некоторых случаях наблюдались фульминантный гепатит, печеночная недостаточность и смерть. Лечение ВГС и последующее наблюдение после лечения должны контролироваться на предмет эпизодов гепатита и реактивации ВГВ у пациентов с коинфекцией ВГС/ВГВ. Начните соответствующее ведение пациентов, инфицированных ВГВ, в соответствии с клиническими показаниями (см. [Меры предосторожности]). Название препарата]
Общее название: Дазебувир натрия таблетки
Торговое название: Exviera® Эксвиера®
Английское название: Dasabuvir Sodium Tablets
Ханьюй пиньинь: Дасайбувейна Пьян
Ингредиенты
Основным ингредиентом данного продукта является: дасабувир натрий
Химическое название: Натрия N-{6-[3-терт-бутил-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2H)-ил)-2-метоксифенил]нафталин-2-ил}метансульфонамид моногидрат
Химическая структурная формула.
Молекулярная формула: C26H26N3O5S-Na-H2O (соль, гидрат).
C26H27N3O5S (свободная кислота, безводная)
Молекулярная масса: 533,57 (соль, гидрат)
493,57 (свободная кислота, безводная)
【Свойства】.
Этот продукт представляет собой овальную бежевую таблетку с пленочным покрытием и гравировкой «AV2» на одной стороне, которая после удаления пленочного покрытия становится белой.
Показания к применению
Этот препарат используется в комбинации с другими препаратами для лечения хронического гепатита С (ХГС) у взрослых (см. [Дозировка], [Меры предосторожности], [Фармакология и токсикология] и [Клинические исследования]).
Активность в зависимости от генотипа вируса гепатита С (ВГС) см. в разделах [Меры предосторожности], [Фармакология и токсикология] и [Клинические исследования].
Спецификация
250 мг
Дозировка]
Данный препарат следует применять под наблюдением врача, имеющего опыт лечения хронического гепатита С.
Дозировка
Рекомендуемая доза этого продукта составляет 250 мг два раза в день (одна доза утром и одна вечером).
Данный препарат следует использовать не самостоятельно для лечения ВГС, а в комбинации с другими препаратами, применяемыми для лечения ВГС. (см. [Клинические исследования]). Смотрите инструкции для других лекарств, используемых в сочетании с этим препаратом.
В таблице 1 приведены рекомендуемые комбинации препаратов и циклы лечения для этой комбинированной схемы.
Таблица 1. Рекомендуемые комбинированные препараты и циклы лечения для каждой популяции пациентов
Популяция пациентов Лечебный препарат* Период лечения Генотип 1b.
Без цирроза или с компенсированным циррозом Бенадрил + Обипариб 12 недель генотип 1a.
без цирроза печени Бенадрил + Обипариб + Рибавирин* 12-недельная терапия генотипа 1a.
компенсированный цирроз печени Бенадрил + Обипариб + Рибавирин* в течение 24 недель (см. [Клинические исследования]) *Примечание: Пациенты с неизвестным субтипом генотипа 1 или смешанным субтипом генотипа 1 должны следовать режиму дозирования генотипа 1а. Пропущенные дозы
Если доза данного препарата пропущена, назначенную дозу можно принять в течение 6 часов после запланированного времени приема пропущенной дозы. Если с момента регулярного приема препарата прошло более 6 часов, пропущенную дозу не следует заменять, а пациент должен принять следующую дозу в запланированное время приема. Пациенты должны быть проинформированы о том, что не следует принимать двойные дозы.
Особые группы населения
Коинфекция ВИЧ-1
Следуйте рекомендациям по дозировке, приведенным в таблице 1. Рекомендации по дозировке противовирусных препаратов для ВИЧ см. в разделах [Меры предосторожности] и [Лекарственное взаимодействие], а дополнительную информацию см. в разделах [Нежелательные реакции] и [Клинические исследования].
Реципиенты печеночных трансплантатов
Данный препарат + обипариб + рибавирин рекомендуется для лечения реципиентов трансплантата печени в течение 24 недель. Рекомендуется более низкая начальная доза рибавирина. В исследованиях после трансплантации печени рибавирин назначался по индивидуальной схеме, при этом большинство испытуемых получали дозу 600-800 мг в день (см. [Клинические исследования]). Рекомендации по дозировке ингибиторов кальцийрегулируемой фосфатазы см. в разделе [Лекарственное взаимодействие].
Гериатрические пациенты
У пожилых пациентов корректировка назначенной дозы не требуется (см. [Фармакокинетика]).
Почечная недостаточность
Не требуется корректировка дозы у пациентов с легким, умеренным или тяжелым нарушением функции почек или у пациентов с конечной стадией болезни почек, находящихся на диализе (см. [Фармакокинетика]). Пациенты, которым требуется рибавирин, должны ознакомиться с информацией о применении рибавирина у пациентов с почечной недостаточностью в инструкции к рибавирину.
Печеночная недостаточность
Легкая печеночная недостаточность (класс А по Чайлд-Пью)
Пациентам не нужно корректировать дозу вводимого препарата. Комбинированная схема Рибавирин + Обипариб противопоказана пациентам с комбинированной умеренной печеночной недостаточностью (Child-Pugh B) или тяжелой печеночной недостаточностью (Child-Pugh C), или пациентам с предшествующей историей такой недостаточности (см. [Противопоказания], [Меры предосторожности] и [Фармакокинетика]).
Использование в педиатрии
Нет данных об эффективности и безопасности данного продукта для применения у несовершеннолетних в возрасте до 18 лет.
Способ применения
Принимайте таблетки через рот. Пациенту следует дать указание проглотить таблетку целиком (т.е. пациент не должен разжевывать, ломать или растворять таблетку). Для максимального усвоения препарата, без учета содержания жиров и калорий, данный продукт следует принимать с пищей. (См. [Фармакокинетика]).
[Неблагоприятные реакции].
Безопасность Резюме глобальных исследований
В глобальном исследовании резюме по безопасности основано на объединенных данных клинических исследований фазы 2 и фазы 3, в которых приняли участие более 2600 человек, получавших лечение данным препаратом + обипариб +/- рибавирин.
Наиболее часто сообщалось о побочных реакциях (более чем у 20% субъектов) у субъектов, получавших данный препарат + обипариб + рибавирин, были недомогание и тошнота. 0,2% (5/2 044) субъектов навсегда прекратили лечение из-за побочных реакций. 4,8% (99/2 044) субъектов снизили дозу рибавирина из-за побочных реакций.
Частота типичных побочных явлений, связанных с рибавирином (например, тошнота, бессонница, анемия), была низкой у пациентов, получавших данный препарат + олбипариб (без рибавирина), и ни один пациент (0/588) не прекратил лечение из-за побочных реакций.
Профиль безопасности комбинации данного препарата + обипариб у лиц с компенсированным циррозом был аналогичен профилю безопасности у лиц без цирроза (за исключением повышенной частоты транзиторной гипербилирубинемии при сочетании с рибавирином).
Список побочных реакций
Побочные реакции, перечисленные в таблице 2, — это те побочные реакции, которые причинно связаны с комбинацией данного препарата + обипариб +/- рибавирин и для которых существует по крайней мере разумная вероятность причинной связи с исследуемым препаратом. Большинство побочных реакций, возникших во время лечения комбинированным препаратом Бенадрил + Обипариб, были 1 степени тяжести, как показано в таблице 2.
В приведенной ниже таблице перечислены побочные реакции по классификации системных органов и частоте возникновения. Частота определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 до <1/10), редко (≥1/1 000 до <1/100), редко (≥1/10 000 ~ <1/1 000) или крайне редко (<1/10 000).
Таблица 2. Неблагоприятные лекарственные реакции, возникающие при комбинации Бенадрил + Обипариб +/- рибавирин
Частота Бенадрил +Обипариб
+ рибавирин*
N = 2 044 Бенадрил + олбипариб
N = 588 Анемия распространена при гематологических и лимфоцитарных расстройствах Бессонница очень распространена при психических расстройствах Тошнота очень распространена при желудочно-кишечных расстройствах
Нарушения кожи и подкожной клетчатки очень часто Прурит часто Прурит редко Ангионевротический отек Ангионевротический отек Системные нарушения и различные реакции в месте введения очень часто Летаргия, утомляемость *В набор данных включены все субъекты, инфицированные генотипом 1, участвующие в испытаниях фазы 2 и фазы 3, включая субъектов с циррозом печени.
Примечание: аномальные лабораторные показатели см. в таблице 3.
Избранные описания побочных реакций
Аномальные значения лабораторных показателей
Изменения отдельных лабораторных параметров показаны в таблице 3. Для краткости они представлены в таблице рядом, однако не следует проводить прямых сравнений между испытаниями с разным дизайном.
Таблица 3. Отдельные лабораторные аномальные значения, присутствующие на момент лечения
Лабораторные параметры SAPPHIRE I и IIPEARL II, III и IVTURQUOISE II
(Субъекты с циррозом) Бенадрил + Обипариб + Рибавирин
12 недель
N = 770
n (%) Бенадрил + Обипариб
12 недель
N = 509
n (%) Бенадрил + Обипариб + Рибавирин
12 недель или 24 недели
N = 380
n (%) ALT >5-20 x ULN*
(Grade 3) 6/765 (0,8%) 1/509 (0,2%) 4/380 (1,1%) >20 x ULN
(Класс 4) 3/765 (0,4%) 0 2/380 (0,5%) Гемоглобин <100-80 г/л (Класс 2) 41/765 (5,4%) 0 30/380 (7,9%) <80-65 г/л (Класс 3) 1/765 (0,1%) 0 3/380 (0,8%) <65 г/л (Класс 4) 0 0 1/ 380 (0,3%) Общий билирубин >3-10 × ULN (класс 3) 19/765 (2,5%) 2/509 (0,4%) 37/380 (9,7%) >10 × ULN (класс 4) 1/765 (0,1%) 0 0 *ULN: верхняя граница нормы для каждого лабораторного теста Повышенный уровень АЛТ в сыворотке крови
В объединенном анализе клинических исследований, в которых принимали данный препарат + обипариб +/- рибавирин, у 1% испытуемых после начала приема препарата уровень АЛТ в сыворотке крови превышал верхнюю границу нормы (ULN) более чем в 5 раз. Из-за 26% случаев повышения АЛТ у женщин, принимающих сопутствующие этинилэстрадиолсодержащие препараты, комбинация этих препаратов с данным препаратом + обипариб противопоказана. При лечении другими типами эстрогенов, обычно используемыми в заместительной гормональной терапии (например, эстрадиол и конъюгированные эстрогены), повышения АЛТ не наблюдалось. Повышение АЛТ обычно было бессимптомным и обычно происходило в течение первых 4 недель лечения (среднее время 20 дней, диапазон: 8-57 дней), при этом большинство событий разрешалось при продолжении лечения. Два пациента прекратили прием препарата + обипариб из-за повышения уровня АЛТ, включая одного пациента, принимавшего этинилэстрадиол. Три пациента прекратили лечение препаратом + альбипариб на 1-7 дней, включая одного пациента, получавшего этинилэстрадиол. Подавляющее большинство случаев повышения уровня АЛТ были преходящими и, по мнению специалистов, были связаны с приемом лекарств. Повышение уровня АЛТ обычно не связано с повышением уровня билирубина. Цирроз печени не является фактором риска повышения АЛТ (см. [Меры предосторожности]).
Повышенный билирубин в сыворотке крови
Преходящее повышение билирубина в сыворотке крови (в основном непрямого билирубина) наблюдалось у пациентов, получавших данный препарат + обипариб + рибавирин, что связано с ингибированием белка транспорта билирубина OATP1B1/1B3 паритапревиром и гемолизом, вызванным рибавирином. Повышение билирубина происходило после начала лечения, достигало пика на 1-й неделе исследования и обычно восстанавливалось при продолжении лечения. Повышение билирубина не было связано с повышением трансаминаз. Частота повышения непрямого билирубина была ниже у пациентов, не получавших комбинированную терапию рибавирином.
Реципиенты трансплантата печени
Общий профиль безопасности реципиентов трансплантата печени, инфицированных ВГС (кроме получающих иммуносупрессивную терапию), получавших данный препарат + обипариб + рибавирин, был аналогичен профилю безопасности субъектов, получавших данный препарат + обипариб + рибавирин в фазе 3 исследования, хотя частота некоторых нежелательных явлений увеличилась. 10 субъектов (29,4%) имели по крайней мере один постбазовый уровень гемоглобина ниже 10 г/дл10. /У 34 человек (29,4%) доза рибавирина была скорректирована из-за падения гемоглобина, а у 2,9% (1/34) доза рибавирина была приостановлена. Пяти испытуемым потребовался эритропоэтин, и они получали начальную дозу рибавирина 1000-1200 мг в день. Ни одному испытуемому не проводилось переливание крови.
Пациенты с коинфекцией ВИЧ/ВГС
Общий профиль безопасности у пациентов с коинфекцией ВГС/ВИЧ-1 был аналогичен таковому у пациентов, инфицированных только ВГС. У 17 (27,0%) пациентов наблюдалось преходящее повышение общего билирубина до >3 x ULN (в основном непрямой билирубин); 15 из этих пациентов получали лечение атазанавиром. Из тех, у кого развилась гипербилирубинемия, ни у одного пациента не наблюдалось повышение трансаминаз.
Кожные реакции
В ходе исследований PEARL-II, PEARL-III и PEARL-IV сообщалось о случаях, связанных с сыпью, у пациентов, получавших данный препарат + обипариб (7%) и данный препарат + обипариб в сочетании с рибавирином (10%). В SAPPHIRE-I и SAPPHIRE-II кожные реакции были зарегистрированы у 16% испытуемых, получавших данный препарат + обипариб в сочетании с рибавирином, и у 9% испытуемых в группе плацебо. В исследовании TURQUOISE-II о кожных реакциях сообщили 18% и 24% испытуемых, принимавших 12 или 24 недели данный препарат + обипариб в сочетании с рибавирином, соответственно. Большинство событий были легкой степени тяжести. Серьезных событий или тяжелых кожных реакций, таких как синдром Стивенса-Джонсона (ССД), токсический некролитический эпидермолизный буллез (ТЭН), многоформная эритема (МЭ) или лекарственная сыпь с эозинофилией и системными симптомами (ДРЕСС), не наблюдалось.
Сообщается о постмаркетинговых побочных реакциях
Гепатобилиарная системная болезнь: сообщалось о печеночной дисфункции и печеночной недостаточности у пациентов, получавших данный препарат + обипариб +/- рибавирин (см. [Меры предосторожности]). Частота этих событий неизвестна.
Резюме по безопасности клинических испытаний фазы 3 в Азии
Результаты безопасности клинического исследования фазы 3 в Азии были аналогичны результатам глобального исследования.
Педиатрическая дозировка
Нет данных о безопасности применения данного продукта у несовершеннолетних в возрасте до 18 лет.
Противопоказания]
Противопоказан пациентам с повышенной чувствительностью к сырью или вспомогательным веществам (см. раздел [Состав] Информация о сырье).
Комбинированная схема приема данного препарата + обипариб противопоказана пациентам с комбинированным умеренным печеночным нарушением (Child-Pugh B) и тяжелым печеночным нарушением (Child-Pugh C), или пациентам, имеющим в прошлом историю, связанную с вышеперечисленным (см. [Фармакокинетика]).
Препараты, содержащие этинилэстрадиол, например, большинство комбинированных оральных контрацептивов или вагинальных противозачаточных колец, противопоказаны (см. [Меры предосторожности] и [Лекарственное взаимодействие]).
При использовании в комбинации с умеренно или сильнодействующим индуктором ферментов данный препарат может снизить концентрацию дазебувира в плазме крови и, следовательно, его эффективность (см. [Лекарственное взаимодействие]). Примерами запрещенных индукторов являются следующие.
Индукторы ферментов.
Карбамазепин, Фенитоин, Фенобарбитал
Эфавиренз, невирапин, этравирин
Энзалутамид
Митотан
Рифампицин
Зверобой (онихомицеты)
Препараты, являющиеся мощными ингибиторами CYP2C8, могут повышать плазменные концентрации дазебувира, поэтому эти препараты не следует применять в комбинации с данным препаратом (см. [Лекарственное взаимодействие]). Примерами запрещенных ингибиторов CYP2C8 являются следующие.
Ингибиторы CYP2C8.
Гемфибезил
Этот препарат следует использовать в комбинации с обипарибом. Противопоказания к применению в комбинации с обипарибом см. во вкладыше к препарату.
Если данный препарат + обипариб используется в комбинации с рибавирином, противопоказания к рибавирину также относятся к этой комбинированной схеме. О противопоказаниях к рибавирину читайте в инструкции к рибавирину.
[Меры предосторожности].
Общие меры предосторожности
Данный препарат не рекомендуется использовать самостоятельно и должен применяться в комбинации с другими препаратами для лечения инфекции вируса гепатита С (см. [ДОЗА И ПРИМЕНЕНИЕ] и [КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ]).
Риск печеночной декомпенсации и печеночной недостаточности у пациентов с циррозом печени
Имеются постмаркетинговые сообщения о печеночной декомпенсации и печеночной недостаточности, включая необходимость трансплантации печени или летальный исход, у пациентов, получавших данный препарат + обипариб +/- рибавирин. У большинства пациентов, у которых развились эти серьезные последствия, прогрессирующий или декомпенсированный цирроз был диагностирован до начала лечения. Хотя трудно определить причинно-следственную связь между возникновением этого события и тем, что пациент находится на продвинутой стадии заболевания печени, потенциальный риск нельзя исключить.
Комбинированная схема приема данного препарата + обипариб противопоказана пациентам с комбинированным умеренным печеночным нарушением (Child-Pugh B) и тяжелым печеночным нарушением (Child-Pugh C), или с предыдущим анамнезом, связанным с вышеперечисленным (см. [Дозировка], [Нежелательные реакции] и [Фармакокинетика]).
Для пациентов с циррозом печени.
Следите за клиническими признаками и симптомами печеночной декомпенсации (например, асцит, печеночная энцефалопатия, варикозное кровотечение).
Лабораторные исследования функции печени, включая прямой билирубин, следует проводить на начальном этапе, в течение первых 4 недель лечения и позже, если есть клинические показания.
включая прямой билирубин.
Немедленно прекратите лечение при наличии признаков печеночной декомпенсации.
повышение АЛТ
В клинических исследованиях данного препарата + обипариб +/- рибавирин примерно у 1% испытуемых (35/3039) наблюдалось преходящее повышение уровня АЛТ более чем в 5 раз выше верхней границы нормы. Повышение АЛТ обычно бессимптомно, происходит в течение первых 4 недель лечения, не связано с повышением билирубина и снижается в течение примерно 2 недель после продолжения терапии данным препаратом + обипариб +/- рибавирин.
Повышение АЛТ значительно чаще (6/25 человек) наблюдалось в подгруппе людей, принимавших этинилэстрадиолсодержащие препараты (например, комбинированные пероральные противозачаточные таблетки или вагинальные противозачаточные кольца) (см. раздел [Противопоказания]). В отличие от этого, частота повышения АЛТ у испытуемых, получавших другие виды эстрогена (обычно используемые в заместительной гормональной терапии, т.е.: пероральный и местный эстроген против комбинированного эстрогена), была аналогична той, которая наблюдалась у испытуемых, не использующих препараты эстрогена (частота повышения АЛТ составляла приблизительно 1% в каждой группе).
Пациентки, принимающие препараты, содержащие этинилэстрадиол (т.е. в основном комбинированные пероральные контрацептивы или вагинальные противозачаточные кольца), должны быть переведены на альтернативный метод контрацепции (например, только прогестины или негормональные методы контрацепции) до начала приема комбинации Benadryl + Obiparib (см. [Противопоказания] и [Лекарственное взаимодействие]).
Хотя повышение АЛТ вследствие комбинации данного препарата и обипариба обычно не имеет клинических симптомов, пациенты должны быть проинструктированы о необходимости следить за ранними признаками воспаления печени (например, недомогание, слабость, потеря аппетита, тошнота и рвота) и за более поздними признаками (например, желтуха и обесцвечивание фекалий) и при появлении таких признаков немедленно обратиться к врачу. Пациентам без цирроза печени не нужно соблюдать регулярный контроль ферментов печени для пациентов с циррозом (см. выше). Раннее прекращение лечения может привести к развитию лекарственной устойчивости, однако влияние на последующее лечение неизвестно.
Беременность и применение в комбинации с рибавирином
См. раздел [Применение у беременных и кормящих женщин].
При использовании данного препарата в комбинации с рибавирином женщины с детородным потенциалом или женщины-партнеры пациента мужского пола должны использовать эффективные средства контрацепции. Для получения дополнительной информации см. раздел [Для беременных и кормящих женщин] и инструкцию к препарату Рибавирин.
Комбинация с такролимусом, сиролимусом и эверолимусом
Из-за ингибирующего действия ритонавира на CYP3A комбинация данного препарата и обипариба с системно вводимыми такролимусом, сиролимусом или эверолимусом повышает уровень иммуносупрессивных средств в крови (см. [Лекарственное взаимодействие]). Серьезные и/или угрожающие жизни события наблюдались при применении данного препарата и комбинации олбипариба с системно вводимым такролимусом; аналогичный риск ожидается при применении сиролимуса и эверолимуса.
Комбинации такролимуса или сиролимуса с данным препаратом + обипариб следует избегать, если только терапевтическая польза не перевешивает потенциальный риск. Следует соблюдать осторожность при сочетании такролимуса или сиролимуса с данным препаратом и обипарибом; рекомендации по дозировке и методам контроля см. в разделе [Лекарственное взаимодействие]. Комбинация с эверолимусом не рекомендуется из-за отсутствия соответствующих спецификаций для корректировки дозы.
После и в течение всего периода комбинированного приема препарата + альбипариб следует контролировать концентрацию такролимуса или сиролимуса в цельной крови и при необходимости корректировать дозу и/или частоту приема. Пациенты должны часто наблюдаться на предмет изменений функции почек или нежелательных явлений, связанных с такролимусом или сиролимусом. Дополнительные инструкции по дозированию и мониторингу см. во вкладыше к препарату такролимус или сиролимус.
Генотип-специфическая активность
Схемы дозирования для различных генотипов ВГС см. в разделе [Дозировка], а вирусологическую и клиническую активность различных генотипов — в разделе [Фармакология и токсикология].
Информация об эффективности данного препарата отсутствует, за исключением лечения пациентов, инфицированных генотипом 1. Поэтому его не следует использовать для лечения пациентов, инфицированных негенотипами.
Комбинации с другими прямыми противовирусными препаратами против ВГС
Безопасность и эффективность данного препарата + обипариб +/- рибавирин были продемонстрированы. Комбинация данного препарата с другими прямыми противовирусными средствами не предусмотрена и поэтому не рекомендуется.
Отступление
Эффективность данного препарата не была продемонстрирована у пациентов, ранее получавших лечение данным препаратом, или у пациентов, у которых, как ожидается, может развиться перекрестная резистентность к данному препарату.
Комбинация со статинами
Розувастатин
Ожидается, что комбинация с данным препаратом + Обипариб приведет к более чем 3-кратному увеличению воздействия розувастатина. Если во время лечения необходимо использовать комбинацию розувастатина, максимальная доза розувастатина должна быть скорректирована до 5 мг/сут (см. [Лекарственное взаимодействие], таблица 4).
Питавастатин и флувастатин
Взаимодействие данного препарата с питавастатином и флувастатином неизвестно. Теоретически можно ожидать, что комбинация с этим препаратом + обипариб приведет к увеличению воздействия питавастатина и флувастатина. Во время лечения данным препаратом + отипариб рекомендуется приостановить прием питавастатина/флувастатина. Если во время лечения необходимо принимать статины, перейдите на более низкую дозу правастатина/ресвастатина (см. [Лекарственное взаимодействие], таблица 4).
Лечение пациентов с коинфекцией ВИЧ
Для пациентов с коинфекцией ВИЧ с резистентностью к ПИ, не получающих антиретровирусную терапию, рекомендуется лечение комбинацией данного препарата + обипариб. Пациенты, получающие антиретровирусную терапию и не достигшие вирусологической супрессии, не должны получать этот препарат. Лекарственные взаимодействия должны быть тщательно рассмотрены в популяции коинфицированных ВИЧ. (Подробности см. в разделе [Лекарственное взаимодействие], таблица 4).
Атазанавир можно принимать одновременно с этим препаратом + обипариб в комбинации. Важно отметить, что атазанавир назначается без дополнительного добавления ритонавира, поскольку 100 мг ритонавира содержится в одноразовой суточной дозе орипипариба. Эта комбинированная схема лечения сопряжена с повышенным риском развития гипербилирубинемии (включая пожелтение склер), особенно если в составе схемы лечения гепатита С используется рибавирин.
Дарунавир (в дозе 800 мг/день) для пациентов без панрезистентности к ПИ (у которых низкая экспозиционная доза) может назначаться одновременно с данным препаратом в комбинации с обипарибом. Важно отметить, что дополнительное применение ритонавира при применении дарунавира запрещено, так как 100 мг ритонавира содержится в однократном ежедневном приеме омбипариба.
Совместное назначение ингибиторов протеазы ВИЧ, кроме атазанавира и дарунавира, запрещено, см. вкладыш к препарату Обипариб.
Воздействие ралтегравира значительно увеличивается (в 2 раза). Не было выявлено никаких особых проблем с безопасностью при использовании этой комбинированной схемы лечения у ограниченного числа пациентов, получавших лечение в течение 12-24 недель.
При сочетании рилпивирина с данным препаратом + обипариб наблюдается значительное увеличение (в 3 раза) экспозиции рилпивирина, возможно, связанное с удлинением интервала QT. При добавлении ингибиторов протеазы ВИЧ (атазанавир, дарунавир) воздействие рилпивирина может еще больше увеличиться, поэтому такая комбинация не рекомендуется. Рилпивирин следует применять с осторожностью и проводить повторный мониторинг ЭКГ.
Совместное назначение других NNRTI, кроме рилпивирина (эфавиренз, этравирин и невирапин), противопоказано (см. [Противопоказания]).
Реактивация вируса гепатита В
Во время или после лечения прямыми противовирусными препаратами были зарегистрированы случаи реактивации вируса гепатита В (ВГВ), в некоторых случаях со смертельным исходом. Все пациенты должны быть обследованы на наличие ВГВ до начала лечения. Лица с коинфекцией ВГВ/ВГС подвержены риску реактивации ВГВ и поэтому должны находиться под наблюдением и вестись в соответствии с действующими клиническими рекомендациями.
Педиатрическое дозирование
Нет данных о безопасности и эффективности данного продукта при лечении несовершеннолетних в возрасте до 18 лет.
Лактоза
Данный продукт содержит лактозу. Его не следует применять у пациентов с редкими генетическими нарушениями, такими как непереносимость галактозы, дефицит лактазы Лаппа или глюкозо-галактозная мальабсорбция.
Влияние на способность управлять автомобилем и работать с приборами
Пациенты должны быть проинформированы о том, что при совместном применении данного препарата, обипариба и рибавирина отмечалась слабость (см. [Неблагоприятные реакции]).
Применение у беременных и кормящих женщин].
Контрацепция для женщин детородного возраста/мужчин и женщин
При использовании данного препарата в сочетании с рибавирином пациентки женского пола и женщины-партнеры пациентов мужского пола должны принимать активные меры, чтобы избежать зачатия. Рибавирин вызывает значительный тератогенный и/или эмбриотоксический эффект у всех видов животных. Поэтому рибавирин противопоказан беременным женщинам и пациентам мужского пола, чьи половые партнеры беременны. Более подробную информацию можно найти во вкладыше к препарату Рибавирин.
Женщины-пациентки: Женщины, имеющие детородный потенциал, не должны получать лечение рибавирином, если они не используют эффективную контрацепцию во время и в течение 4 месяцев после завершения лечения рибавирином.
Пациенты мужского пола и их партнерши: Пациенты мужского пола и их партнерши детородного возраста должны использовать эффективную контрацепцию во время и в течение 7 месяцев после окончания лечения рибавирином.
Комбинация этинилэстрадиола с данным препаратом запрещена (см. [Противопоказания]). Более подробную информацию о конкретных гормональных контрацептивах см. в разделах [Противопоказания] и [Меры предосторожности].
Беременность
Данные о применении этого продукта у женщин во время беременности крайне ограничены. Исследования на животных не показали прямой или косвенной репродуктивной токсичности (см. [Фармакологическая токсикология]). В качестве меры предосторожности лучше избегать использования этого продукта во время беременности.
Рибавирин должен быть противопоказан при беременности, если он используется в комбинации с данным препаратом + обипариб (см. вкладыш к препарату для рибавирина).
Лактация
Неизвестно, выделяются ли дазебувир и его метаболиты через человеческое молоко. Имеющиеся фармакокинетические данные на животных указывают на то, что дазебувир и его метаболиты могут быть обнаружены в грудном молоке (см. [Фармакология и токсикология]). Данный препарат может вызывать побочные реакции у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, и решение о прекращении грудного вскармливания или прекращении лечения основывается на важности лечения для матери. Пациенты, получающие комбинированную терапию рибавирином, должны также ознакомиться с инструкцией по применению рибавирина.
Фертильность
Нет данных о влиянии этого продукта на фертильность у людей. В исследованиях на животных не было отмечено негативного влияния на фертильность. (См. [Фармакология и токсикология]).
Использование в педиатрии]
Нет данных о безопасности и эффективности данного продукта для применения у несовершеннолетних в возрасте до 18 лет.
Гериатрическое использование
Для гериатрических пациентов коррекции дозы не требуется.
Лекарственное взаимодействие
Этот препарат должен использоваться в сочетании с Обипарибом. Взаимодействие может возникнуть при совместном применении этих двух препаратов. (См. [Фармакокинетика]). Поэтому при комбинированном применении лекарств необходимо учитывать взаимодействие между соединениями.
Фармакодинамические взаимодействия
Комбинация с индукторами ферментов может повысить риск развития побочных реакций и повышения АЛТ (см. табл. 4).
Комбинация с этинилэстрадиолом может повысить риск повышения АЛТ (см. [Противопоказания] и [Меры предосторожности]). Запрещенные индукторы ферментов см. в разделе [Противопоказания].
Фармакокинетические взаимодействия
Потенциальное влияние данного препарата на фармакокинетику других лекарств
В исследованиях лекарственного взаимодействия in vivo оценивался чистый эффект комбинированной терапии (включая ритонавир). В последующих разделах описаны конкретные белки-транспортеры и метаболические ферменты, на которые влияет комбинация этого препарата с обипарибом. Потенциальные взаимодействия с другими препаратами и рекомендации по дозировке приведены в таблице 4.
Препараты, метаболизируемые CYP3A4
Подробные сведения о продукте см. во вкладыше к продукту (см. таблицу 4).
Препараты, транспортируемые через семейство OATP
Подробную информацию о субстратах OATP1B1, OATP1B3 и OATP2B1 см. во вкладыше к препарату Обипариб (см. таблицу 4).
Препараты, транспортируемые через BCRP
In vivo дазебувир является ингибитором BCRP. Комбинация данного препарата + обипариб с препаратами, являющимися субстратами BCRP, может привести к повышению концентрации в плазме этих субстратов белков-транспортеров и может потребовать корректировки дозы/клинического мониторинга. К таким препаратам относятся салазосульфапиридин, иматиниб и некоторые статины (см. таблицу 4). Рекомендации, касающиеся субстрата BCRP ризулвастатина, который был оценен в исследованиях лекарственного взаимодействия, представлены в таблице 4.
Препараты, транспортируемые через P-gp в кишечнике
Хотя дазебувир является ингибитором P-gp in vitro, не наблюдалось значительных изменений воздействия субстрата P-gp (дигоксина) при сочетании этого препарата с обипарибом. Невозможно исключить, что системная экспозиция дабигатраната увеличивается при приеме данного препарата из-за ингибирования P-gp в кишечнике.
Препараты, метаболизирующиеся путем глюкуронидации
Дазебувир является ингибитором UGT1A1 in vivo. Комбинация дазебувира с препаратами, метаболизирующимися преимущественно UGT1A1, приводит к повышению концентрации таких препаратов в плазме крови; для препаратов с узким терапевтическим индексом (например, левотироксин) рекомендуется рутинный клинический мониторинг. Конкретные рекомендации для ралтегравира и бупренорфина, которые были оценены в исследованиях лекарственного взаимодействия, приведены в таблице 4. Было установлено, что дазебувир, который достигает соответствующих концентраций in vivo, также ингибирует UGT1A4, UGT1A6 и кишечный UGT2B7 in vitro.
Препараты, метаболизируемые CYP2C19
Комбинация с данным препаратом + обипариб может снизить воздействие препаратов, метаболизируемых CYP2C19 (например, лансопразол, эзомепразол, S-мефентермин), и может потребовать корректировки дозы/клинического мониторинга приема. Субстраты CYP2C19, которые были оценены в исследованиях лекарственного взаимодействия, включают омепразол и циталопрам (см. таблицу 4).
Препараты, метаболизируемые CYP2C9
Комбинация данного препарата + обипариб не влияет на воздействие субстратов CYP2C9 (варфарин). Корректировка дозы при приеме других субстратов CYP2C9 (НПВС, например, ибупрофен; гипогликемические средства, например, глимепирид, глипизид) не предполагается.
Препараты, метаболизируемые CYP2D6 или CYP1A2
Комбинация данного препарата + обипариб не влияет на воздействие субстратов CYP2D6 /CYP1A2 (дулоксетин). Воздействие циклобензаприна (субстрата CYP1A2) снижается при совместном применении с этим препаратом. Для других субстратов CYP1A2 (например, ципрофлоксацина, ципрофлоксацина, теофиллина и кофеина) может потребоваться клинический мониторинг и корректировка назначенной дозы. Корректировка дозы при приеме субстратов CYP2D6 (например, дезипрамина, метопролола и декстрометорфана) не предполагается.
Препараты, выводимые через почки посредством белков-транспортеров
Отсутствие взаимодействия с тенофовиром (субстрат OAT1) может указывать на то, что дазебувир вряд ли ингибирует белок-транспортер органических анионов (OAT1) in vivo. Исследования in vitro показали, что в клинически значимых концентрациях дазебувир не является ингибитором белка-транспортера органических катионов (OCT2), белка-транспортера органических анионов (OAT3) или белков оттока лекарств и токсинов (MATE1 и MATE2K).
Поэтому не ожидается, что он повлияет на препараты, которые выводятся преимущественно через эти белки-транспортеры в почках (см. [Фармакокинетика]).
Потенциальное влияние других препаратов на фармакокинетику дазебувира
Препараты, ингибирующие CYP2C8
Комбинация дазебувира с препаратами, которые ингибируют CYP2C8 (например, терифлуномид, деферазирокс), может повысить концентрацию дазебувира в плазме крови. Комбинация мощных ингибиторов CYP2C8 с дазебувиром натрия противопоказана (см. [Противопоказания] и таблицу 4).
Индукторы ферментов
Ожидается, что сочетание дазебувира и умеренно мощного препарата-индуктора фермента приведет к снижению концентрации дазебувира в плазме крови и, следовательно, к снижению эффективности дазебувира. Противопоказанные индукторы ферментов перечислены в разделе [Противопоказания] и в таблице 4.
Дазебувир является субстратом для P-gp и BCRP, а in vitro основной метаболит дазебувира, M1, является субстратом для OCT1. Ожидается, что ингибирование P-gp и BCRP не приведет к клинически значимому увеличению экспозиции дазебувира (Таблица 4).
Основной метаболит дазебувира, M1, был количественно определен во всех исследованиях лекарственного взаимодействия. Изменения в экспозиции метаболитов в целом соответствовали тем, которые наблюдались для дазебувира, за исключением исследований с ингибиторами CYP2C8 (гемфибезил, который снизил экспозицию метаболитов до 95%) и индукторами CYP3A (карбамазепин, который снизил экспозицию метаболитов до 39%).
Пациенты, получающие лечение антагонистами витамина К
Поскольку во время лечения данным препаратом + обипариб могут возникнуть изменения в функции печени, рекомендуется тщательный контроль протромбинового времени (INR) пациентов.
Исследования лекарственного взаимодействия
Рекомендации по сочетанию Benadryl + Obiparib с несколькими препаратами приведены в таблице 4.
Во время лечения пациента препаратом Бенадрил + Обипариб следует рассмотреть возможность корректировки дозы сопутствующего препарата или проведения соответствующего клинического мониторинга, если пациент получает или начинает получать другие препараты, с которыми возможно лекарственное взаимодействие (Таблица 4).
Если требуется корректировка дозы сопутствующего препарата из-за комбинации с Benadryl+Obiparib, дозу сопутствующего препарата следует скорректировать после завершения приема Benadryl+Obiparib.
Средние отношения наименьших квадратов (90% доверительные интервалы) для влияния на концентрацию Бенадрил+Обипариб и сопутствующих препаратов представлены в таблице 4.
Направление изменения экспозиции (Cmax и AUC) для паритапревира, омбитасвира, дазебувира и сопутствующих препаратов указано стрелками (↑ = повышение более чем на 20%, ↓ = снижение более чем на 20%, ↔ = отсутствие изменений или изменение менее чем на 20%).
Эта таблица не является полным списком. Этот препарат используется в сочетании с Обипарибом. Взаимодействие с омбитасвиром/паритапревиром/ритонавиром можно найти во вкладыше к препарату омбипариб.
Таблица 4. Взаимодействие между данным препаратом + Обипариб и другими препаратами
Препарат/возможный механизм взаимодействия Комбинированный эффект препарата Cmax AUC Cmin Клинический обзор Аминосалициловая кислота салазосульфапиридин
Механизм: ингибирование BCRP паритапревиром, ритонавиром и дасабувиром Этот продукт + омбипариб не изучался и ожидается.
↑ салазосульфапиридин
С осторожностью сочетайте салазосульфапиридин с этим препаратом + обипариб. Антиаритмический препарат дигоксин
0,5 мг в виде разовой дозы
Механизм: дасебувир, паритапревир и ритонавир ингибируют P-gp Этот продукт + Обипариб ↔ Дигоксин 1.15
(1.04-1.27) 1.16 (1.09-1.23) 1.01
(0,97-1,05) Хотя корректировка дозы дигоксина не требуется, рекомендуется соответствующий мониторинг сывороточных концентраций дигоксина. ↔ Дасебувир 0,99
(0.92-1.07) 0.97
(0.91-1.02) 0.99
(0,92-1,07) ↔ Обетасвир
1.03
(0.97-1.10)1.00
(0.98-1.03) 0.99
(0,96-1,02) ↔ Паритапревир 0,92
(0.80-1.06) 0.94
(0.81-1.08) 0.92
(0,82-1,02) Антибиотики (системные) Сульфаметоксазол, меперидин
800/160 мг
Дважды в день
Механизм: ингибирование метотрексатом CYP2C8 может привести к увеличению воздействия дазебувира Бенадрил + Обипариб ↑ Сульфаметоксазол 1,21 (1,15-1,28) 1,17 (1,14-1,20) 1,15 (1,10-1,20) Корректировка дозы при лечении Бенадрилом + Обипарибом не требуется ↑ Метотрексат 1,17 (1,12-1,22) 1,22 (1,18-1,26) 1,25 (1,19-1,31) ↑ Дасабувир 1,15 (1,02-1,31) 1,33 (1,23-1,44) NA ↔ Обетасвир 0,88 (0,83-0,94) 0,85 (0,80-0,90) NA ↓ Паритапревир 0,78(0,61-1,01)0,87(0,72-1,06)NA противораковый препарат энзалутамид
Митотан
Механизм: энзалутамид или митотан индуцируют CYP3A4 Этот продукт + обипариб не изучался и ожидается, что.
↓ дазебувир
↓ омбитасвир
↓ Паритапревир запрещен в комбинации (см. [Противопоказания]) Иматиниб
Механизм: ингибирование BCRP паритапревиром, ритонавиром и дазебувиром Данный препарат + омбипариб Не изучено, ожидается.
к содержанию ↑ Иматиниб рекомендован для клинического мониторинга, иматиниб назначается при более низкой дозе антикоагулянтного препарата варфарин
5 мг однократная доза + другой антагонист витамина К Бенадрил + Обипариб
↔ R-варфарин 1,05
(0.95-1.17) 0.88
(0.81-0.95) 0.94
(0,84-1,05) Хотя изменения фармакокинетики варфарина не ожидается, рекомендуется контролировать МНО в сочетании со всеми антагонистами витамина К, поскольку при лечении данным препаратом + обипарибом могут возникнуть изменения функции печени. ↔ S-варфарин 0,96
(0.85-1.08) 0.88
(0.81-0.96) 0.95
(0,88-1,02) ↔ Дазебувир 0,97
(0.89-1.06) 0.98
(0.91-1.06)1.03
(0,94-1,13) ↔ Обетасвир 0,94
(0.89-1.00) 0.96
(0.93-1.00) 0.98
(0,95-1,02) ↔ Паритапревир 0,98
(0.82-1.18)1.07
(0.89-1.27) 0.96
(0,85-1,09) Дабигатранат
Механизм: ингибирование кишечного P-gp паритапревиром и ритонавиром Этот продукт + обипариб не исследовался и ожидается, что.
↑ дабигатранат Данный препарат + обипариб могут повысить концентрацию дабигатраната в плазме крови. Используйте с осторожностью. Противосудорожные препараты Карбамазепин
200 мг один раз в день, затем 200 мг два раза в день
Механизм: Карбамазепин индуцирует CYP3A4 Бенадрил + Обикапариб ↔ Карбамазепин 1.10
(1.07-1.14) 1.17
(1.13-1.22)1.35
(1.27-1.45) Комбинации запрещены
(см. [Противопоказания]) ↓ Карбамазепин 10, 11-эпоксид 0,84
(0.82-0.87) 0.75
(0.73-0.77) 0.57
(0,54-0,61) ↓ Дасебувир 0,45
(0.41-0.50) 0.30
(0,27-0,33) NA ↓ Обетасвир 0,69
(0.61-0.78) 0.69
(0,64-0,74) NA ↓ Паритапревир 0,34
(0.25-0.48) 0.30
(0,23-0,38) NA фенобарбитал
Механизм: фенобарбитал индуцирует CYP3A4 Этот продукт + обипариб не изучался и ожидается, что.
↓ дазебувир
↓ паритапревир
↓ Обетавир запрещен в комбинации (см. [Противопоказания])
Фенитоин
Механизм: фенитоин индуцирует CYP3A4 данный препарат + обипариб не изучен, ожидается.
↓ дасабувир
↓ паритапревир
↓ омбитасвир запрещен в комбинации
(см. [Противопоказания])
S-мефентермин
Механизм: ритонавир индуцирует CYP2C19 Этот продукт + омбипариб не изучался и ожидается, что.
↓ S-мефентрон может потребовать клинического наблюдения и корректировки дозы принимаемого s-мефентрона. Антидепрессант Эсциталопрам
10 мг в одной дозе этого препарата + альбипариб ↔ эсциталопрам 1,00
(0.96-1.05) 0.87
(0,80-0,95) NA Корректировка дозы эсциталопрама не требуется. ↑ S-деметилциталопрам 1.15
(1.10-1.21) 1.36
(1,03-1,80) NA ↔ Дазебувир 1,10
(0.95-1.27)1.01
(0.93-1.10) 0.89
(0,79-1,00) ↔ Обетасвир 1,09
(1.01-1.18)1.02
(1.00-1.05) 0.97
(0,92-1,02) ↔ Паритапревир 1,12
(0.88-1.43) 0.98
(0.85-1.14) 0.71
(0,56-0,89) Дулоксетин
60 мг, разовая доза данного препарата + Обипариб
↓ Дулоксетин 0,79
(0.67-0.94) 0.75
(0,67-0,83) NA Коррекция дозы дулоксетина не требуется
Корректировка дозы препарата + обипариб не требуется. ↔ Дазебувир 0,94
(0.81-1.09) 0.92
(0.81-1.04) 0.88
(0,76-1,01) ↔ Обетасвир 0,98
(0.88-1.08)1.00
(0.95-1.06)1.01
(0,96-1,06) ↓ Паритапревир 0,79
(0.53-1.16) 0.83
(0.62-1.10) 0.77
(0,65-0,91) Противогрибковый кетоконазол, 400 мг один раз в день
Механизм: ингибирование CYP3A4/P-gp кетоконазолом и обипарибом Данный препарат + обипариб
↑ Кетоконазол 1.15
(1.09-1.21) 2.17
(2,05-2,29) NA запрещено в комбинации (см. вкладыш к препарату обипариб)
↑ Дазебувир 1.16
(1.03-1.32) 1.42
(1,26-1,59) NA ↔ Обетасвир 0,98
(0.90-1.06) 1.17
(1,11-1,24) NA ↑ Паритапревир 1,37
(1.11-1.69) 1.98
(1,63-2,42) NA Липидоснижающий препарат гемфибезил
600 мг дважды в день
Механизм: увеличение воздействия дазебувира вследствие ингибирования CYP2C8; увеличение воздействия паритапревира может быть вызвано ингибированием гефиберзилом OATP1B1 данный препарат + обипариб ↑ дазебувир 2.01
(1.71-2.38) 11.25
(9,05-13,99) NA Комбинация запрещена (см. [противопоказания])
↑ Паритапревир 1,21 (0,94-1,57) 1,38
(1,18-1,61) NA Препарат против разветвленной палочки рифампицин
Механизм: Рифампицин индуцирует CYP3A4/CYP2C8 Этот продукт + Обипариб не изучен, ожидается.
↓ дазебувир
↓ омбитасвир
↓ Паритапревир запрещен в комбинации (см. [Противопоказания]) Бигуанидный пероральный гипогликемический препарат Метформин
500 мг, разовая доза данного препарата + обипариб
↓ Метформин 0,77 (0,71-0,83) 0,90 (0,84-0,97) NA Корректировка дозы метформина, принимаемого в комбинации с данным препаратом + обипариб, не требуется. ↔ Дасебувир 0,83 (0,74-0,93) 0,86 (0,78-0,94) 0,95 (0,84-1,07) ↔ Обетивир 0,92 (0,87-0,98) 1,01 (0,97-1,05) 1,01 (0,98-1,04) ↓ Паритапревир 0,63 (0,44-0,91) 0,80 (0,61-… 1.03)1.22(1.13-1.31)Блокатор кальциевых каналов амлодипин
5 мг, разовая доза
Механизм: ритонавир ингибирует CYP3A4 Данный препарат + обипариб ↑ амлодипин 1.26
(1.11-1.44) 2.57
(2,31-2,86) NA Доза амлодипина должна быть снижена на 50%, а пациенты должны находиться под наблюдением для определения клинической эффективности. ↔ Дазебувир 1.05
(0.97-1.14) 1.01
(0,96-1,06) 0,95 (0,89-1,01) ↔ Обетасвир 1,00
(0.95-1.06)1.00
(0,97-1,04) 1,00 (0,97-1,04) ↓ Паритапревир 0,77
(0.64-0.94) 0.78
(0,68-0,88) 0,88 (0,80-0,95) Контрацептивы этинилэстрадиол/норгестрел
0,035/0,25 мг один раз в день
Механизм: возможно, потому что паритапревир, омбитасвир
и дасабувир ингибируют UGT этот продукт + Обипариб ↔ Этинилэстрадиол 1.16
(0.90-1.50) 1.06
(0.96-1.17)1.12
(0,94-1,33) Противопоказаны оральные контрацептивы, содержащие этинилэстрадиол (см. [Противопоказания]) Метаболиты норэтиндрона ↑ Этинилэстрадиол 2,26
(1.91-2.67) 2.54
(2.09-3.09) 2.93
(2,39-3,57) ↑ Норэтиндрон 2,01
(1.77-2.29) 2.60
(2.30-2.95) 3.11
(2,51-3,85) ↓ Дасебувир 0,51
(0.22-1.18) 0.48
(0,23-1,02) 0,53 (0,30-0,95) ↔ Обетасвир 1,05
(0.81-1.35) 0.97
(0,81-1,15) 1,00 (0,88- 1,12) ↓ Паритапревир 0,70
(0.40-1.21) 0.66
(0,42-1,04) 0,87 (0,67-1,14) Норэтиндрон (препарат, содержащий только прогестаген)
0,35 мг один раз в день Данный препарат + Обипариб ↔ норэтиндрон 0,83
(0.69-1.01) 0.91
(0.76-1.09) 0.85
(0,64-1,13) Корректировка дозы норэтиндрона или препарата Бенадрил + Обипариб не требуется. ↔ Дасебувир 1.01
(0.90-1.14) 0.96
(0.85-1.09) 0.95
(0,80-1,13)↔ Обетасвир 1,00
(0.93-1.08) 0.99
(0.94-1.04) 0.97
(0,90-1,03) ↑ Паритапревир 1,24
(0.95-1.62) 1.23
(0,96-1,57) 1,43 (1,13-1,80) Диуретик фуросемид
20 мг, разовая доза
Механизм: возможно, потому что паритапревир, омбитасвир
и дасабувир ингибируют UGT1A1 Этот препарат + Обипариб ↑ Фуросемид 1,42
(1.17-1.72) 1.08
(1,00-1,17) NA Наблюдение за пациентами с целью определения клинической эффективности; может потребоваться снижение дозы фуросемида до 50%.
Корректировка дозы, вводимой при приеме препарата + обипариб, не требуется. ↔ Дасебувир 1.12
(0.96-1.31) 1.09
(0,96-1,23) 1,06 (0,98-1,14) ↔ Обетасвир 1,14
(1.03-1.26)1.07
(1,01-1,12) 1,12 (1,08-1,16) ↔ Паритапревир 0,93
(0.63-1.36) 0.92
(0,70-1,21) 1,26 (1,16-1,38) ВГС Противовирусный препарат софосбувир
400 мг один раз в день
Механизм: ингибирование BCRP и P-gp паритапревиром, ритонавиром и дасабувиром Данный препарат + омбипариб ↑ софосбувир 1,61
(1.38-1.88) 2.12
(1,91-2,37) NA Не требуется корректировка дозы софосбувира при использовании в комбинации с данным препаратом + обипариб ↑ GS-3310071.02
(0.90-1.16)1.27
(1,14-1,42)NA↔ Дазебувир 1,09
(0.98-1.22)1.02
(0.95-1.10)0.85
(0,76-0,95)↔ Обетасвир 0,93
(0.84-1.03)0.93
(0.87-0.99)0.92
(0,88-0,96)↔ Паритапревир 0,81
(0.65-1.01) 0.85
(0.71-1.01) 0.82
(0,67-1,01) китайская трава зверобой
(Onchocarpus)
Механизм: Guan Ye Lian Cao индуцирует CYP3A4 Этот продукт + Obiparib не исследовался и ожидается, что.
↓ дазебувир
↓ омбитасвир
↓ Паритапревир запрещен в комбинации
(см. [Противопоказания]) Противовирусные препараты против ВИЧ: ингибиторы протеазы
Краткое описание, предназначенное для лечения пациентов с коинфекцией ВИЧ (включая обсуждение различных антиретровирусных схем, которые могут быть использованы), см. в разделе [Меры предосторожности] (Лечение пациентов с коинфекцией ВИЧ) и во вкладыше к препарату Обипариб. Атазанавир
300 мг один раз в день (одновременный прием)
Механизм: Увеличение воздействия паритапревира может быть связано с ингибированием OATPs атазанавиром Бенадрил + Обипариб ↔ атазанавир 0,91
(0.84-0.99) 1.01
(0.93-1.10) 0.90
(0,81-1,01) Рекомендуемая доза атазанавира составляет 300 мг при сочетании с данным препаратом + омпипариб (не в сочетании с ритонавиром). Атазанавир необходимо принимать одновременно с этим препаратом + обипариб. Доза ритонавира в составе обипариба может усиливать фармакокинетику атазанавира.
Нет необходимости корректировать дозу препарата + обипариб.
Комбинация атазанавира с данным препаратом + обипариб повышала уровень билирубина, особенно при использовании рибавирина в составе схемы лечения гепатита С, см. раздел [Меры предосторожности] и [Неблагоприятные реакции]. ↔ Дасебувир 0,83
(0.71-0.96) 0.82
(0.71-0.94) 0.79
(0,66-0,94) ↓ Обетавир 0,77
(0.70-0.85) 0.83
(0.74-0.94) 0.89
(0,78-1,02) ↑ Паритапревир 1,46
(1.06-1.99) 1.94
(1.34-2.81) 3.26
(2,06-5,16) Атазанавир/ритонавир
300/100 мг один раз в день
(вечерняя доза)
Механизм: Увеличение воздействия паритапревира может быть связано с ингибированием OATP1B1/B3 и CYP3A атазанавиром и ингибированием CYP3A дополнительными дозами ритонавира Бенадрил + Обипариб ↔ Атазанавир 1.02
(0.92-1.13) 1.19
(1.11-1.28) 1.68
(1,44-1,95) ↔ Дасабувир 0,81
(0.73-0.91) 0.81
(0.71-0.92) 0.80
(0,65-0,98) ↔ Обетасвир 0,83
(0.72-0.96) 0.90
(0.78-1.02)1.00
(0,89-1,13) ↑ Паритапревир 2,19
(1.61-2.98) 3.16
(2.40-4.17) 11.95
(8,94-15,98) Дарунавир
800 мг один раз в день (одновременное дозирование)
Механизм: неизвестен Данный препарат + Обипариб ↓ Дарунавир 0,92
(0.87-0.98) 0.76
(0.71-0.82) 0.52
(0,47-0,58) Рекомендуемая доза дарунавира составляет 800 мг один раз в день (без дополнительного совместного приема ритонавира) при одновременном приеме дарунавира с данным препаратом + омбипариб, поскольку ритонавир-содержащая доза усиливает фармакокинетику дарунавира.
Этот режим можно использовать при отсутствии распространенной резистентности к ИП (т.е. при отсутствии РАМ, связанной с дарунавиром), см. раздел [Меры предосторожности].
Комбинация дарунавира с данным препаратом + обипариб не рекомендуется для назначения пациентам с широкой резистентностью к ПИ.
Корректировка дозы препарата + обипариб не требуется. ↔ Дазельбовир 1.10
(0.88-1.370.94
(0.78-1.14) 0.90
(0,76-1,06) ↔ Обетасвир 0,86
(0.77-0.95) 0.86
(0.79-0.94) 0.87
(0,82-0,92) ↑ Паритапревир 1,54
(1.14-2.09) 1.29
(1.04-1.61) 1.30
(1,09-1,54) Дарунавир/ритонавир
600/100 мг дважды в день
Механизм: неизвестен данный препарат + Обипариб ↔ Дарунавир 0,87
(0.79-0.96) 0.80
(0.74-0.86) 0.57
(0,48-0,67) ↓ Дасабувир 0,84
(0.67-1.05) 0.73
(0.62-0.86) 0.54
(0,49-0,61) ↓ Обетасвир 0,76
(0.65-0.88) 0.73
(0.66-0.80) 0.73
(0,64-0,83) ↓ Паритапревир 0,70
(0.43-1.12) 0.59
(0.44-0.79) 0.83
(0,69-1,01) Дарунавир/ритонавир
800/100 мг один раз в день
(вводится на ночь)
Механизм: неизвестен
Этот препарат + Обипариб ↑ Дарунавир 0,79
(0.70-0.90) 1.34
(1.25-1.43) 0.54
(0,48-0,62) ↓ Дасабувир 0,75
(0.64-0.88) 0.72
(0.64-0.82) 0.65
(0,58-0,72) ↔ Обетасвир 0,87
(0.82-0.93) 0.87
(0.81-0.93) 0.87
(0,80-0,95) ↓ Паритапревир 0,70
(0.50-0.99) 0.81
(0.60-1.09) 1.59
(1,23-2,05) Лопинавир / ритонавир
400/100 мг дважды в день1
Механизм: Увеличение воздействия паритапревира может быть связано с ингибированием лопинавиром белка-транспортера CYP3A/экзоцитоза и действием высоких доз ритонавира Бенадрил + Обипариб ↔ Лопинавир 0,87
(0.76-0.99) 0.94
(0.81-1.10) 1.15
(0,93-1,42) Комбинация лопинавира/ритонавира в дозе 400 мг/100 мг дважды в день или 800 мг/200 мг один раз в день с данным препаратом + омбипариб запрещена из-за повышенной экспозиции к паритапревиру (см. вкладыш к препарату омбипариб). ↔ Дасебувир 0,99
(0.75-1.31) 0.93
(0.75-1.15) 0.68
(0,57-0,80) ↔ Обетасвир 1,14
(1.01-1.28) 1.17
(1.07-1.28)1.24
(1,14-1,34) ↑ Паритапревир 2,04
(1.30-3.20) 2.17
(1.63-2.89) 2.36
(1,00-5,55) Противовирусные препараты против ВИЧ: ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы рилпивирин 2
25 мг один раз в день утром во время еды.
Механизм: Ритонавир ингибирует CYP3A
Этот препарат + Обипариб ↑ Рилпивирин 2,55
(2.08-3.12) 3.25
(2.80-3.77) 3.62
(3.12-4.21) Комбинация бенадрил + обипариб и рилпивирин (один раз в день) должна использоваться только у пациентов с известным отсутствием удлинения интервала QT и не должна использоваться в комбинации с другими препаратами, которые могут вызвать удлинение интервала QT. При комбинированном применении необходим повторный мониторинг ЭКГ, см. раздел [Меры предосторожности].
Корректировка дозы препарата + обипариб не требуется. ↔ Дасебувир 1.18
(1.02-1.37) 1.17
(0.99-1.38) 1.10
(0,89-1,37) ↔ Обетасвир 1,11
(1.02-1.20)1.09
(1.04-1.14)1.05
(1,01-1,08) ↑ Паритапревир
1.30
(0.94-1.81) 1.23
(0.93-1.64) 0.95
(0,84-1,07) Эфавиренз/эмтрицитабин/тенофовир дизопроксил
600/300/200 мг один раз в день
Механизм: Возможная индукция ферментов печени эфавирензом Данный препарат + Обипариб Схема на основе эфавиренза (индуктора ферментов) в сочетании с паритапревиром/ритонавиром + данным препаратом привела к повышению уровня АЛТ и, следовательно, к досрочному прекращению исследования. Комбинация с эфавиренз-содержащими схемами запрещена (см. [Противопоказания]) Невирапин
Этравирин
Этот препарат + обипариб не изучался и не ожидается.
↓ дазебувир
↓ омбитасвир
↓ Паритапревир противопоказан (см. [Противопоказания]) Противовирусные препараты против ВИЧ: ингибитор переноса нити интегразы долутегравир
50 мг один раз в день
Механизм: вероятно, вследствие ингибирования UGT1A1 паритапревиром, дасабувиром и омбитасвиром и ингибирования CYP3A4 ритонавиром Данный продукт + омбипариб ↑ дортелавир 1.22
(1,15-1,29) 1,38 (1,30-1,47) 1,36 (1,19-1,55) При использовании в комбинации с данным препаратом + омбипариб корректировка дозы приема дотилапревира не требуется. ↔ Дасабувир 1,01 (0,92-1,11) 0,98 (0,92-1,05) 0,92 (0,85-0,99) ↔ Обетасвир 0,96 (0,89-1,03) 0,95 (0,90-1,00) 0,92 (0,87-0,98) ↔ Паритапревир 0,89 (0,69-1,14) 0,84 (0,67-… (1,04) 0,66 (0,59-0,75) Ральтегравир
400 мг дважды в день
Механизм: ингибирование UGT1A1 паритапревиром, омбитасвиром и дасабувиром Данный препарат + омбипариб ↑ ралтегравир
2.33
(1.66-3.27) 2.34
(1.70-3.24) 2.00
(1,17-3,42) Корректировка для ралтегравира не требуется
(1,17-3,42) Корректировка дозы ралтегравира или данного препарата + обипариб не требуется.
Клинически значимых изменений воздействия дасабувира, паритапревира или омбитасвира при приеме комбинации препаратов не наблюдалось (на основании сравнения с историческими данными). Противовирусные препараты против ВИЧ: нуклеозидный ингибитор абакавир/ламивудин
600/300 мг один раз в день Бенадрил + Обипариб ↔ Абакавир 0,87 (0,78-0,98) 0,94 (0,90-0,99) NA В комбинации с Бенадрилом + Обипарибом не требуется корректировка дозы принимаемого абакавира/ламивудина. ↓ Ламивудин 0,78 (0,72-0,84) 0,88 (0,82-0,93) 1,29 (1,05-1,58) ↔ Дазебувир 0,94 (0,86-1,03) 0,91 (0,86-0,96) 0,95 (0,88-1,02) ↔ Обетавир 0,82 (0,76-0,89) 0,91 (0,87-… 0,95) 0,92 (0,88-0,96) ↔ Паритапревир 0,84 (0,69-1,02) 0,82 (0,70-0,97) 0,73 (0,63-0,85) Эмтрицитабин/Тенофовир
200 мг/300 мг этого препарата один раз в день + Обипариб ↔ Эмтрицитабин 1,05
(1.00-1.12) 1.07
(1.00-1.14) 1.09
(1,01-1,17) Корректировка для эмтрицитабина/тенофовира не требуется
и дозу, вводимую с этим препаратом + обипариб. ↔ Тенофовир 1,07
(0.93-1.24) 1.13
(1.07-1.20)1.24
(1,13-1,36) ↔ Дасебувир
0.85
(0.74-0.98) 0.85
(0.75-0.96) 0.85
(0,73-0,98) ↔ Обетасвир 0,89
(0.81-0.97) 0.99
(0.93-1.05) 0.97
(0,90-1,04) ↓ Паритапревир
0.68
(0.42-1.11) 0.84
(0.59-1.17) 1.06
(0,83-1,35) Ингибитор HMG CoA редуктазы сульвастатин, 5 мг один раз в день
Механизм: ингибирование OATP1B паритапревиром; ингибирование BCRP дасабувиром, паритапревиром и ритонавиром Этот препарат + обипариб ↑ Розувастатин 7.13
(5.11-9.96) 2.59
(2.09-3.21) 0.59
(0,51-0,69) Максимальная суточная доза розувастатина должна составлять 5 мг (см. [Меры предосторожности]).
Нет необходимости в корректировке дозы препарата + Обипариб. ↔ Дасебувир
1.07
(0.92-1.24) 1.08
(0.92-1.26) 1.15
(1,05-1,25) ↔ Обетасвир 0,92
(0.82-1.04) 0.89
(0.83-0.95) 0.88
(0,83-0,94) ↑ Паритапревир
1.59
(1.13-2.23) 1.52
(1.23-1.90) 1.43
(1,22-1,68) Правастатин
10 мг один раз в день
Механизм: Паритапревир ингибирует OATP1B1 данный препарат + Обипариб ↑ Правастатин 1.37
(1.11-1.69) 1.82
(1,60-2,08) NA 50% снижение дозы правастатина
Корректировка дозы препарата + олбипариб не требуется. ↔ Дасебувир
1.00
(0.87-1.14) 0.96
(0.85-1.09) 1.03
(0,91-1,15) ↔ Обетасвир 0,95
(0.89-1.02) 0.94
(0.89-0.99) 0.94
(0,89-0,99) ↔ Паритапревир 0,96
(0.69-1.32)1.13
(0.92-1.38)1.39
(1,21-1,59) Флувастатин
Механизм: ингибирование OATP1B/BCRP под действием паритапревира
Питавастатин
Механизм.
Паритапревир ингибирует OATP1B. данный препарат + Обипариб не изучался, ожидается.
↑ Флувастатин
↑ Питавастатин
↔ Дасебувир
↔ Обетасвир
↔ Паритапревир
Не рекомендуется принимать в комбинации с флувастатином и питавастатином (см. [Меры предосторожности]).
В период лечения рекомендуется временно прекратить прием флувастатина и питавастатина. Если в период лечения требуется терапия статинами, может потребоваться переход на более низкую дозу правастатина или резолвастатина.
Нет необходимости в корректировке дозы препарата + Обипариб. Иммунодепрессант циклоспорин
30 мг один раз в день3
Механизм: Эффект на циклоспорин может быть обусловлен ингибированием ритонавиром CYP3A4. Увеличение воздействия паритапревира может быть обусловлено ингибированием циклоспорином OATP/BCRP/P-gp Benadryl + Obiparib ↑ Cyclosporine1.01
(0.85-1.20) 5.82
(4.73-7.14) 15.8
(13.8-18.09) При начале приема циклоспорина в комбинации с данным препаратом + обипариб, вводите одну пятую часть общей дозы циклоспорина один раз в день и одну дозу обипариба, контролируя концентрацию циклоспорина и при необходимости корректируя дозу и/или частоту приема.
Корректировка дозы препарата + обипариб не требуется. ↓ Дазебувир
0.66
(0.58-0.75) 0.70
(0.65-0.76) 0.76
(0,71-0,82) ↔ Обетасвир
0.99
(0.92-1.07)1.08
(1.05-1.11)1.15
(1,08-1,23) ↑ Паритапревир
1.44
(1.16-1.78) 1.72
(1.49-1.99) 1.85
(1,58-2,18) Эверолимус
0,75 мг разовая доза
Механизм: влияние на эверолимус, поскольку ритонавир ингибирует CYP3A4 Данный препарат + обипариб ↑ эверолимус 4,74
(4.29-5.25) 27.12
(24.5-30.1) 16.1
(14,5-17,9) 44 Не рекомендуется сочетать данный препарат + обипариб с эверолимусом, так как комбинация приводит к значительному увеличению воздействия эверолимуса, а подходящих характеристик для корректировки дозы нет (см. [Меры предосторожности]. ↔ Дасебувир 1.03
(0.90-1.18) 1.08
(0.98-1.20) 1.14
(1,05-1,23) ↔ Обетасвир 0,99
(0.95-1.03)1.02
(0.99-1.05)1.02
(0,99-1,06) ↔ Паритапревир 1,22
(1.03-1.43) 1.26
(1.07-1.49)1.06
(0,97-1,16) Сиролимус
0,5 мг разовая доза 5
Механизм: влияние на сиролимус, поскольку ритонавир ингибирует CYP3A4 Этот продукт + обипариб ↑ сиролимус 6.40
(5.34-7.68) 38.0
(31.5-45.8) 19.6
(16,7-22,9)6 Комбинация сиролимуса с данным препаратом + обипариб не рекомендуется, если только польза от лечения не перевешивает риск (см. [Меры предосторожности]). Если сиролимус используется в комбинации с данным препаратом + обипариб, сиролимус назначается по 0,2 мг два раза в неделю (каждые 3 или 4 дня, назначается в одни и те же два дня недели). Уровень сиролимуса в крови пациентов следует контролировать каждые 4-7 дней до тех пор, пока 3 последовательные концентрации в корыте не покажут устойчивую концентрацию сиролимуса. При необходимости скорректируйте дозу и/или частоту приема сиролимуса.
Дозу и частоту дозирования сиролимуса, назначенную до начала лечения обипарибом, следует повторно назначить через 5 дней после окончания лечения данным препаратом + обипариб, а концентрацию сиролимуса в крови следует регулярно контролировать. ↔ Дасебувир 1.04
(0.89-1.22) 1.07
(0.95-1.22) 1.13
(1,01-1,25) ↔ Обетасвир 1,03
(0.93-1.15)1.02
(0.96-1.09)1.05
(0,98-1,12) ↔ Паритапревир 1,18
(0.91-1.54)1.19
(0.97-1.46)1.16
(1,00-1,34) Такролимус
2 мг в разовой дозе7
Механизм: влияние на такролимус, поскольку ритонавир ингибирует CYP3A4 Данный препарат + обипариб ↑ такролимус 3,99
(3.21-4.97) 57.1
(45.5-71.7) 16.6
(13.0-21.2) Комбинация такролимуса с данным препаратом + обипариб не рекомендуется, если только польза от лечения не перевешивает риск (см. [Меры предосторожности]).
Если такролимус используется в комбинации с данным препаратом + обипариб, такролимус не следует вводить в тот же день, когда начато применение данного препарата + обипариб. На следующий день после начала лечения данным препаратом + альбипариб следует снова назначить сниженную дозу такролимуса в зависимости от уровня такролимуса в крови. Рекомендуемая доза такролимуса составляет 0,5 мг каждые 7 дней.
Уровень такролимуса в крови следует контролировать после начала приема комбинации с данным препаратом + альбипариб и в течение всего периода комбинированного дозирования, а дозу и/или частоту приема следует корректировать по мере необходимости. После окончания лечения препаратом Benadryl + Obiparib следует назначить соответствующую дозу и частоту дозирования в зависимости от уровня такролимуса в крови. ↔ Дасебувир
0.85
(0.73-0.98) 0.90
(0.80-1.02) 1.01
(0,91-1,11) ↔ Обетасвир 0,93
(0.88-0.99) 0.94
(0.89-0.98) 0.94
(0,91-0,96) ↓ Паритапревир
0.57
(0.42-0.78) 0.66
(0.54-0.81) 0.73
(0,66-0,80) Хелатор ионов железа Деферасирокс Бенадрил + Обипариб Не изучено, ожидается.
↑ Дазебувир Делалокс может увеличить воздействие дазебувира и должен использоваться с осторожностью. Препараты, используемые для лечения рассеянного склероза Терифлуномид Данный препарат + Обипариб Не изучался, ожидается.
↑ Дазебувир Терифлуномид может увеличить воздействие дазебувира и должен использоваться с осторожностью. Опиоиды Метадон
20-120 мг один раз в день 8 Бенадрил + Обипариб ↔ R-метадон 1.04
(0.98-1.11) 1.05
(0.98-1.11) 0.94
(0,87-1,01) Корректировка дозы метадона и Benadryl + Obiparib не требуется. ↔ S-метадон 0,99
(0.91-1.08) 0.99
(0.89-1.09) 0.86
(0,76-0,96) ↔ Омбитасвир/паритапревир и дазебувир
(на основе сравнительного анализа перекрестных исследований) Бупренорфин/налоксон
4-24 мг/1-6 мг один раз в день8
Механизм: ритонавир ингибирует CYP3A4, паритапревир, омбитасвир и дазебувир ингибируют UGT Этот продукт + омбипариб ↑ бупренорфин2.18
(1.78-2.68) 2.07
(1.78-2.40) 3.12
(2,29-4,27) Не требуется корректировка дозы при приеме бупренорфина/налоксона и данного препарата + обипариба ↑ Норэтиндрон 2.07
(1.42-3.01) 1.84
(1.30-2.60) 2.10
(1,49-2,97) ↑ Налоксон 1,18
(0.81-1.73) 1.28
(0,92-1,79) NA ↔ Обетавир/паритапревир и дазебувир
(на основе результатов сравнительного анализа кросс-секционных исследований) Миорелаксант карипридол
250 мг
Разовая доза
Механизм: ритонавир индуцирует CYP2A19 Этот продукт + омбипариб ↓ калипридол 0,54
(0,47-0,63) 0,62 (0,55-0,70) NA Корректировка дозы вводимого калипридола не требуется; при наличии клинических показаний доза может быть увеличена. ↔ Дасебувир 0,96 (0,91-1,01) 1,02 (0,97-1,07) 1,00 (0,92-1,10) ↔ Обетавир 0,98 (0,92-1,04) 0,95 (0,92-0,97) 0,96 (0,92-0,99) ↔ Паритапревир 0,88 (0,75-1,03) 0,96 (0,85-… 1.08)1.14(1.02-1.27)Cyclobenzaprine
5 мг
Разовая доза
Механизм: снижение может быть связано с индукцией CYP1A2 ритонавиром Этот препарат + обипариб ↓ циклобензаприн 0,68
(0,61-0,75) 0,60 (0,53-0,68) NA Корректировка дозы циклобензаприна не требуется; доза может быть увеличена при наличии клинических показаний. ↔ Дасабувир 0,98 (0,90-1,07) 1,01 (0,96-1,06) 1,13 (1,07-1,18) ↔ Обетасвир 0,98 (0,92-1,04) 1,00 (0,97-1,03) 1,01 (0,98-1,04) ↔ Паритапревир 1,14 (0,99-1,32) 1,13 (1,00-… 1.28)1.13(1.01-1.25)Наркотический анальгетик ацетаминофен (дайте фиксированную дозу гидрокодона/ацетаминофена)
300 мг, однократный прием этого препарата + Обипариб ↔ Ацетаминофен
Ацетаминофен 1,02
(0.89-1.18) 1.17
(1,09-1,26) NA При применении в комбинации с данным препаратом и олпипарибом коррекции дозы приема ацетаминофена не требуется. ↔ Дасабувир 1,13 (1,01-1,26) 1,12 (1,05-1,19) 1,16 (1,08-1,25) ↔ Обетивир 1,01 (0,93-1,10) 0,97 (0,93-1,02) 0,93 (0,90-0,97) ↔ Паритапревир 1,01 (0,80-1,27) 1,03 (0,89-… 1,18)1,10 (0,97-1,26)Гидрокодон (дайте фиксированную дозу гидрокодона/ацетаминофена)
5 мг, разовая доза
Механизм: ритонавир ингибирует CYP3A4 Данный препарат + обипариб ↑ гидрокодон 1.27
(1.14-1.40) 1.90
(1,72-2,10) NA При использовании в комбинации с Бенадрилом + Обипарибом дозу принимаемого гидрокодона следует уменьшить на 50% и проводить клинический контроль. Изменения для омбитасвира, паритапревира и дазебувира такие же, как и для ацетаминофена, как описано выше. Ингибитор протонной помпы омепразол
40 мг один раз в день
Механизм: ритонавир индуцирует CYP2C19. данный препарат + обипариб ↓ омепразол 0,62
(0.48-0.80) 0.62
(0,51-0,75) NA При наличии клинических показаний можно назначать более высокие дозы омепразола.
Не требуется корректировка дозы, применяемой при приеме препарата + Obiparib. ↔ Дасебувир 1.13
(1.03-1.25) 1.08
(0.98-1.20) 1.05
(0,93-1,19) ↔ Обетавир 1,02
(0.95-1.09)1.05
(0.98-1.12)1.04
(0,98-1,11) ↔ Паритапревир 1,19
(1.04-1.36)1.18
(1.03-1.37) 0.92
(0,76-1,12) Эзомепразол
Лансопразол
Механизм: Ритонавир индуцирует CYP2C19.
Этот препарат + обипариб не изучался и не ожидается.
↓ Эзомепразол, лансопразол Более высокие дозы эзомепразола/лансопразола могут быть назначены при наличии клинических показаний. Седативное/гипнотическое средство золпидем
5 мг, разовая доза этого препарата + обипариб ↔ золпидем
0.94
(0.76-1.16) 0.95
(0,74-1,23) NA Корректировка дозировки золпидема не требуется.
Корректировка дозы, назначаемой при приеме данного препарата + обипариб, не требуется. ↔ Дасебувир
0.93
(0.84-1.03) 0.95
(0.84-1.08) 0.92
(0,83-1,01) ↔ Обетасвир 1,07
(1.00-1.15)1.03
(1.00-1.07)1.04
(1,00-1,08) ↓ Паритапревир
0.63
(0.46-0.86) 0.68
(0.55-0.85) 1.23
(1,10-1,38) Диазепам
2 мг
Разовая доза
Механизм: ритонавир ингибирует CYP2C19 Данный препарат + обипариб
↓ диазепам 1.18
(1.07-1.30) 0.78
(0,73-0,82) NA Корректировка дозировки диазепама не требуется; дозировка может быть увеличена при наличии клинических показаний ↓ Деметилдиазепам 1.10
(1.03-1.19) 0.56
(0,45-0,70) NA ↔ Дасабувир 1,05 (0,98-1,13) 1,01 (0,94-1,08) 1,05 (0,98-1,12) ↔ Обетасвир 1,00 (0,93-1,08) 0,98 (0,93-1,03) 0,93 (0,88-0,98) ↔ Паритапревир 0,95 (0,77-… 1,18)0,91 (0,78-1,07)0,92 (0,82-1,03)Алпразолам
0,5 мг, разовая доза
Механизм: ритонавир ингибирует CYP3A4 Данный препарат + обипариб ↑ алпразолам 1.09
(1.03-1.15) 1.34
(1,15-1,55) NA Рекомендуется клиническое наблюдение за пациентами. В зависимости от клинического ответа можно рассмотреть возможность снижения дозы алпразолама.
Корректировка дозы, вводимой при приеме препарата + обипариб, не требуется. ↔ Дасебувир
0.93
(0.83-1.04) 0.98
(0.87-1.11) 1.00
(0,87-1,15)↔ Обетасвир 0,98
(0.93-1.04) 1.00
(0.96-1.04) 0.98
(0,93-1,04) ↔ Паритапревир
0.91
(0.64-1.31) 0.96
(0.73-1.27)1.12
(1,02-1,23) Гормон щитовидной железы левотироксин
Механизм: ингибирование UGT1A1 паритапревиром, омбитасвиром и дасабувиром Этот продукт + омбипариб не исследовался и ожидается, что.
↑ При использовании левотироксина в комбинации с левотироксином требуется клинический контроль и корректировка дозы. Лопинавир/ритонавир (вечерняя дозировка) 800/200 мг один раз в день может использоваться в комбинации с данным препаратом + обипариб. Влияние на ДАА и лопинавир Cmax, AUC было аналогично тому, что наблюдалось при приеме лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг дважды в день и данного препарата + обипариб в комбинации.
В исследовании рилпивирин принимался вечером и во время еды, а этот препарат + обипариб — через 4 часа после ужина. Влияние на экспозицию рилпивирина было аналогичным тому, которое наблюдалось при приеме рилпивирина с пищей в первой половине дня и одновременно с этим препаратом + обипариб.
100 мг циклоспорина отдельно или 30 мг циклоспорина и данный препарат + обипариб в комбинации. Между циклоспорином и данным препаратом + обипарибом в стандартных дозах существует лекарственное взаимодействие.
C12: уровни в крови через 12 часов после однократного приема эверолимуса.
2 мг сиролимуса отдельно или 0,5 мг сиролимуса в комбинации с этим препаратом + обипариб. Существует лекарственное взаимодействие между сиролимусом и данным препаратом + обипарибом в стандартных дозах.
C24: Уровень в крови через 24 часа после однократного приема циклоспорина, такролимуса или сиролимуса.
2 мг такролимуса отдельно или 2 мг такролимуса в комбинации с этим препаратом + обипариб. Между такролимусом и данным препаратом + обипарибом в стандартных дозах существует лекарственное взаимодействие.
Параметры калибровки дозы были зарегистрированы для метадона, бупренорфина и налоксона.
Примечание: Ниже приведены дозы каждого препарата в комбинированной схеме приема данного препарата + омбипариб: омбитасвир 25 мг, паритапревир 150 мг, ритонавир 100 мг (один раз в день) и дазебувир (400 мг два раза в день или 250 мг два раза в день). Экспозиции были одинаковыми для таблеток дазебувира 400 мг и 250 мг. Этот препарат + омбипариб многократно принимался в исследованиях лекарственного взаимодействия, за исключением исследований с карбамазепином, гемфибезилом, кетоконазолом и и сульфаметоксазолом/метоксазолом. Педиатрическое дозирование
Исследования лекарственного взаимодействия проводились только у взрослых.
Передозировка наркотиков]
Наибольшая разовая доза, введенная здоровым людям, составила 2 г. Никаких побочных реакций или клинически значимых отклонений в лабораторных тестах, связанных с исследуемым препаратом, не наблюдалось. В случае передозировки рекомендуется наблюдение за пациентами на предмет признаков или симптомов побочных реакций и немедленное симптоматическое лечение.
[Клинические исследования].
Клиническая эффективность и безопасность
За рубежом были проведены следующие клинические исследования
В семи исследованиях фазы 3 (включая два только у пациентов с компенсированным циррозом [класс А по Чайлд-Пью]) оценивалась эффективность и безопасность комбинации данного препарата + обипариб +/- рибавирин у более чем 2360 пациентов с генотипом 1 хронического гепатита С, как показано в таблице 5.
Таблица 5. Завершение фазы 3 глобальных многоцентровых исследований с использованием данного препарата + обипариб +/- рибавирин (RBV)
Количество пациентов, получивших лечение в исследовании Генотип ВГС
(GT) Резюме плана исследования Первичное исследование без цирроза печени SAPPHIRE I 631 GT1 Группа A: бенадрил + обипариб + рибавирин
Группа B: Плацебо PEARL III 419 GT1b Группа A: Данный препарат + Обипариб + Рибавирин
Группа B: Бенадрил + Обипариб
PEARL IV 305 GT1a Группа A: данный препарат + обипариб + рибавирин
Группа В: данный препарат + олбипариб
Лечение ПЭГилированным интерфероном + рибавирином, без цирроза печени SAPPHIRE II 394 GT1 Группа A: данный препарат + обипариб + рибавирин
Группа B: Плацебо PEARL II
(Открытый) 179 GT1b Группа A: данный препарат + обипариб + рибавирин
Группа B: Этот препарат + обипариб первичный и пегилированный интерферон + рибавирин транс, с компенсированным циррозом TURQUOISE II (открытый) 380 GT1 Группа A: Этот препарат + обипариб + рибавирин (12 недель)
Группа B: Бенадрил + Обипариб + Рибавирин (24 недели) TURQUOISE III (открытая) 60 GT1b Бенадрил + Обипариб (12 недель) Во всех 7 клинических исследованиях Бенадрил назначался в дозе 250 мг дважды в день, а Обипариб — в дозе 25 мг/150 мг/100 мг один раз в день. Для пациентов, получающих рибавирин, доза рибавирина составляет 1000 мг в день для пациентов с весом менее 75 кг и 1200 мг в день для пациентов с весом равным или более 75 кг.
Устойчивый вирусологический ответ (УВО), определяемый как необнаруживаемая или не поддающаяся количественному определению РНК ВГС через 12 недель после окончания лечения (УВО12), был первичной конечной точкой для оценки частоты излечения ВГС в исследованиях фазы 3. Период лечения фиксирован для каждого исследования и не зависит от уровня РНК ВГС пациента (не требуется руководство по лечению в зависимости от ответа). Во время клинических испытаний РНК ВГС измеряется с помощью анализа COBAS TaqMan HCV (версия 2.0), который основан на системе High Pure. Нижний предел количественного определения (LLOQ) системы High Pure составляет 25 МЕ/мл.
Клинические испытания на взрослых пациентах первичной медицинской помощи
SAPPHIRE-I — генотип 1, первичное лечение
Исследование SAPPHIRE-I было рандомизированным глобальным многоцентровым двойным слепым плацебо-контролируемым исследованием, в котором принял участие 631 взрослый пациент с первичной терапией хронической инфекции вируса гепатита С генотипа 1 (без цирроза). Этот препарат + обипариб лечили в течение 12 недель в сочетании с рибавирином. Пациенты, отнесенные к контрольной группе плацебо, получали 12 недель лечения плацебо, а затем 12 недель открытого лечения препаратом Бенадрил + Обипариб + Рибавирин.
Средний возраст пациентов, прошедших лечение (N=631), составил 52 года (диапазон: 18-70 лет); 54,5% пациентов были мужчинами; 5,4% были чернокожими; 16,2% имели индекс массы тела не менее 30 кг/м2; 15,2% имели в анамнезе депрессию или биполярное расстройство; 69,3% имели генотип IL28B не-CC; 79,1% имели исходное значение уровень РНК ВГС не менее 800 000 МЕ/мл; 15,4% пациентов имели фиброз в зоне слияния (F2) и 8,7% — мостовидный фиброз (F3); 67,7% были инфицированы ВГС генотипа 1a; 32,3% были инфицированы ВГС генотипа 1b.
Показатели ответа SVR12 у пациентов с первичным лечением инфекции генотипа 1, получавших данный препарат + обипариб + рибавирин в течение 12 недель в исследовании SAPPHIRE-I, представлены в таблице 6.
Таблица 6. SVR12 у пациентов с генотипом 1, прошедших прайминг в исследовании SAPPHIRE-I
Результат лечения Бенадрил + Обипариб + Рибавирин в течение 12 недель n/N % 95% CI Общая частота SVR12 456/473 96,4 94,7, 98,1 HCV генотип 1a 308/322 95,7 93,4, 97,9 HCV генотип 1b 148/151 98,0 95,8, 100,0 Пациенты без SVR12 VFa1/473 во время лечения 0,2 Рецидив7/463 1,5 Otherb9/473 1,9 Необходимо подтвердить наличие у пациента рецидива РНК ВГС ≥ 25 МЕ/мл после достижения РНК ВГС < 25 МЕ/мл во время лечения, подтвердить, что уровень РНК ВГС увеличился на 1 log10 МЕ/мл по сравнению с надиром, или что РНК ВГС сохраняется по крайней мере после 6 недель лечения ≥ 25 МЕ/мл после как минимум 6 недель лечения
Другие исходы включают раннее прекращение лечения не по причине вирусологической недостаточности (отсутствие значения теста на РНК ВГС в рамках временного окна SVR12).
Ни у одного пациента с инфекцией ВГС генотипа 1b не было вирусологической неудачи во время лечения, а у 1 пациента с инфекцией ВГС генотипа 1b произошел рецидив.
PEARL-III — генотип 1b, первичное лечение
Исследование PEARL-III было рандомизированным, глобальным, многоцентровым, двойным слепым, контролируемым исследованием, в котором приняли участие 419 взрослых пациентов с первичной терапией хронической инфекции вируса гепатита С генотипа 1b (без цирроза). Пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1 для получения лечения данным препаратом + обипариб +/- рибавирин в течение 12 недель.
Средний возраст пациентов (N=419) составил 50 лет (диапазон: 19-70 лет); 45,8% — мужчины; 4,8% — чернокожие; 16,5% имели индекс массы тела не менее 30 кг/м2; 9,3% страдали депрессией или биполярным расстройством; 79,0% имели генотип IL28B не-CC; 73,3% имели исходный уровень ВГС. уровень РНК не менее 800 000 МЕ/мл; у 20,3% пациентов был кондуитный фиброз (F2) и у 10,0% — мостовидный фиброз (F3).
Показатели ответа SVR12 у пациентов с первичным лечением инфекции генотипа 1b, получавших данный препарат + обипариб +/- рибавирин в течение 12 недель в исследовании PEARL III, представлены в таблице 7. В этом исследовании частота ответа SVR12 при лечении данным препаратом + обипариб (не в комбинации с рибавирином) (100%) была такой же, как и при лечении данным препаратом + обипариб + рибавирин (99,5%).
Таблица 7. SVR12 у пациентов с генотипом 1b, получавших первое лечение в исследовании PEARL III
Результат лечения Бенадрил + Обипариб в течение 12 недель + Рибавирин- Рибавирин n/N % 95% CI n/N % 95% CI Показатель SVR12 209/210 99,5 98,6, 100,0 209/209 100 98,2, 100,0 Результат у пациентов без SVR12 VF1/210 на лечении 0,5 0/209 0 Рецидив 0/ 210 0 0/209 0 Прочие 0/210 0 0/209 0
Генотип 1a, первичное лечение
PEARL-IV — это рандомизированное глобальное многоцентровое двойное слепое контролируемое клиническое исследование, в котором приняли участие 305 взрослых пациентов с хронической инфекцией вируса гепатита С генотипа 1а (без цирроза), прошедших первичное лечение. Пациенты были рандомизированы в соотношении 1:2 для получения лечения данным препаратом + обипариб +/- рибавирин в течение 12 недель.
Средний возраст пациентов (N=305) составил 54 года (диапазон: 19-70 лет); 65,2% — мужчины; 11,8% — чернокожие; 19,7% имели индекс массы тела не менее 30 кг/м2; 20,7% — депрессию или биполярное расстройство; 69,2% — генотип IL28B не-CC; 86,6% — исходный уровень заболеваемости. Уровень РНК ВГС был не менее 800 000 МЕ/мл; 18,4% пациентов имели фиброз конфлюентной зоны (F2) и 17,7% — мостовидный фиброз (F3).
Показатели ответа SVR12 у пациентов с первичной инфекцией генотипа 1a, получавших данный препарат + обипариб +/- рибавирин в течение 12 недель в исследовании PEARL IV, представлены в таблице 8. Показатель ответа SVR12 у пациентов, получавших данный препарат + обипариб, не уступал показателю у пациентов, получавших данный препарат + обипариб + рибавирин.
Таблица 8. SVR12 у пациентов с генотипом 1а, получавших первое лечение в исследовании PEARL IV
Результат лечения Бенадрил + обипариб в течение 12 недель + рибавирин-рибавирин n/N % 95% CI n/N % 95% CI Показатель SVR12 97/100 97,0 93,7, 100,0 185/205 90,2 86,2, 94,3 Результат у пациентов без SVR12 VF1/100 на лечении 1,0 6/205 2,9 Рецидив 1/ 98 1,0 10/194 5,2 Другое 1/100 1,0 4/205 2,0 Клиническое исследование пегилированного интерферона + рибавирин у взрослых, прошедших лечение
SAPPHIRE-II — пациенты с генотипом 1, получавшие пегилированный интерферон + рибавирин
SAPPHIRE-II — рандомизированное, глобальное, многоцентровое, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование 394 пациентов с генотипом 1 хронической инфекции вируса гепатита С (без цирроза), которые ранее получали пегифн/РБВ и не достигли SVR. 12 недель лечения данным препаратом + комбинацией обипариб + рибавирин. Пациенты, случайно включенные в контрольную группу плацебо, сначала получали плацебо в течение 12 недель, а затем 12 недель лечения комбинацией Бенадрил + Обипариб + Рибавирин.
Средний возраст пациентов (N=394) составил 54 года (диапазон: 19-71 год); 49,0% не ответили на предыдущее лечение пегИФН/РБВ; 21,8% частично ответили на предыдущее лечение пегИФН/РБВ; 29,2% были пациентами с рецидивом после предыдущего лечения пегИФН/РБВ; 57,6% были мужчинами. 8,1% пациентов были чернокожими; 19,8% имели индекс массы тела не менее 30 кг/м2; 20,6% имели в анамнезе депрессию или биполярное расстройство; 89,6% имели генотип IL28B не-CC; 87,1% имели исходный уровень РНК ВГС не менее 800 000 МЕ/мл; 17,8% имели фиброз конфлюентной зоны (F2), и У 14,5% пациентов был мостовидный фиброз (F3); 58,4% пациентов были инфицированы HCV генотипа 1a; 41,4% были инфицированы HCV генотипа 1b.
Показатели ответа SVR12 у пациентов с инфекцией генотипа 1, получавших данный препарат + обипариб + рибавирин в течение 12 недель в исследовании SAPPHIRE-II, представлены в таблице 9.
Таблица 9. SVR12 у пациентов с генотипом 1, получавших пегилированный интерферон + рибавирин в исследовании SAPPHIRE-II
Результат лечения Бенадрил + Обипариб + Рибавирин
12 недель лечения п/п % 95% ДИ общий показатель SVR12 286/297 96,3 94,1, 98,4 ВГС генотипа 1a 166/173 96,0 93,0, 98,9 Предыдущее лечение пегИФН/РБВ неответчики 83/87 95,4 91,0, 99,8 Предыдущее лечение пегИФН/РБВ частичные ответчики 36/36 100 100,0, 100,0 Пациенты с рецидивом на предыдущем лечении пегИФН/РБВ 47/50 94,0 87,4, 100,0 Генотип ВГС 1b 119/123 96,7 93,6, 99,9 Неответчики на предыдущее лечение пегИФН/РБВ 56/59 94,9 89,3, 100,0 Пациенты с рецидивом на предыдущем лечении пегИФН/РБВ 28/28 100,0 Пациенты с рецидивом на предыдущем лечении пегИФН/РБВ 28/28 100,0 Частичные ответчики 28/28 100 100,0, 100,0 Пациенты с рецидивом на предыдущей терапии пегИФН/РБВ 35/36 97,2 91,9, 100,0 Результат не получен для пациентов с SVR12 VF во время лечения 0/297 0 Рецидив 7/293 2,4 Другое 4/297 1,3 Нет пациентов с ВГС генотипа 1b с вирусологической неудачей на терапии У 2 пациентов с инфекцией HCV генотипа 1b развились рецидивы.
PEARL-II — генотип 1b, пегилированный интерферон в сочетании с рибавирином через лечение
PEARL-II — это рандомизированное глобальное многоцентровое открытое исследование, в котором приняли участие 179 взрослых пациентов с хронической инфекцией вируса гепатита С генотипа 1b (без цирроза), ранее получавших терапию пегифн/РБВ. Пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1 для получения данного препарата + обипариб +/- рибавирин в течение 12 недель.
Средний возраст пациентов, прошедших лечение (N=179), составил 57 лет (диапазон: 26-70 лет); 35,2% пациентов ранее не принимали пегифнон/РБВ; 28,5% пациентов ранее принимали пегифнон/РБВ; 36,3% пациентов ранее принимали пегифнон/РБВ; 54,2% пациентов были мужчинами; 3,9% пациентов были мужчинами. 21,8% имели индекс массы тела не менее 30 кг/м2; 12,8% имели в анамнезе депрессию или биполярное расстройство; 90,5% имели генотип IL28B не-CC; 87,7% имели исходный уровень РНК ВГС не менее 800 000 МЕ/мл; 17,9% имели конфлюентный зональный фиброз (F2) и 14,0% имели мостовидный фиброз (F3).
Показатели ответа SVR12 у пациентов с инфекцией генотипа 1b, получавших данный препарат + обипариб +/- рибавирин в течение 12 недель в исследовании PEARL II, представлены в таблице 10. Это исследование показало, что частота ответа на комбинацию Бенадрил + Обипариб (без рибавирина) (100%) была аналогична комбинации Бенадрил + Обипариб + рибавирин (97,7%).
Таблица 10. СВР у пациентов с генотипом 1b, получавших пегилированный интерферон + рибавирин в исследовании PEARL II12
Результат лечения Бенадрил + Обипариб в течение 12 недель + Рибавирин-рибавирин n/N % 95% CIn/N % 95% CI Общая частота SVR12 86/88 97,794.6, 100.091/9110095.9, 100.0 Предыдущее лечение пегИФН/РБВ неответчики 30/31 96,890.6, 100.032/ 3210089.3, 100.0 предшествующее лечение пегИФН/РБВ частичные респондеры 24/25 96.088.3, 100.026/2610087.1, 100.0 предшествующее лечение пегИФН/РБВ пациенты с рецидивом 32/32 10089.3, 100.033/3310089.6, 100.0 не получено Исход у пациентов с SVR12 VF во время лечения 0/88 0 0/910 Рецидивы 0/88 0 0/910 Другое 2/88 2,3 0/910 Клинические исследования у пациентов с компенсированным циррозом печени
TURQUOISE-II — пациенты с компенсированным циррозом пегилированным интерфероном + рибавирином, получающие первичное лечение или лечение пегилированным интерфероном + рибавирин, генотип 1
Исследование TURQUOISE-II — это рандомизированное, глобальное, многоцентровое, открытое исследование, включающее всего 380 пациентов с инфекцией генотипа 1 при компенсированном циррозе (класс А по Чайлд-Пью), получающих первичную терапию или лечение пегифн/РБВ и не достигших SVR. Лечение данным препаратом + обипариб + рибавирин в течение 12 или 24 недель.
Средний возраст пролеченных пациентов (N=380) составил 58 лет (диапазон: 21-71 год); 42,1% пациентов были первичными пациентами; 36,1% пациентов ранее получали пегИФН/РБВ в качестве нереспондеров; 8,2% пациентов ранее получали пегИФН/РБВ в качестве частичных респондеров; 13,7% пациентов ранее получали пегИФН/РБВ в качестве пациентов с рецидивом. 70,3% пациентов были мужчинами; 3,2% были чернокожими; 28,4% имели индекс массы тела не менее 30 кг/м2; 14,7% имели уровень тромбоцитов менее 90 х 109/л; 49,7% имели уровень альбумина менее 40 г/л; 86,1% имели исходный уровень РНК ВГС не менее 800 000 МЕ/мл; 81,8% были IL28B не-CC генотипа; 24,7% имели в анамнезе депрессию или биполярное расстройство; 68,7% были инфицированы ВГС генотипа 1a; и 31,3% были инфицированы генотипом 1b.
Показатели ответа SVR12 у пациентов с инфекцией генотипа 1 в сочетании с компенсированным циррозом, получавших первичную терапию или лечение пегИФН/РБВ, представлены в таблице 11.
Таблица 11. SVR12 у пациентов с генотипом 1 с компенсированным циррозом, получавших первичную терапию или лечение пегифноном/РБВ
Результат лечения Бенадрил + Обипариб + Рибавирин 12 недель 24 недели n/N % CIan/N % CIa Общая частота SVR12 191/208 91,8 87,6, 96,1 166/172 96,5 93,4, 99,6 HCV генотип 1a 124/140 88,6 83,3, 93,8 115/121 95,0 91,2, 98,9 Первичные пациенты 59/64 92,2 53/56 94,6 Предыдущее лечение пегИФН/РБВ неответчики 40/50 80,0 39/42 92,9 Предыдущее лечение пегИФН/РБВ частичные ответчики 11/11 100 10/10 100 Предыдущее лечение пегИФН/РБВ рецидивы пациенты 14/15 93,3 13/13 100 Генотип ВГС 1b 67/68 98,5 95,7, 100 51/51 100 93,0, 100 Первичные пациенты 22/22 100 18/18 100 Предыдущее лечение пегИФН/РБВ неответчики 25/25 100 20/20 100 Предыдущее лечение пегИФН/РБВ частичные ответчики 6/7 85,7 3/3100 Пациенты с рецидивом на предшествующем лечении пегИФН/РБВ 14/14 100 10/10 100 Пациенты без результата SVR12 на лечении VF1/208 0,5 3/172 1,7 Рецидив 12/203 5,9 1/164 0,6 Другое 4/208 1,9 2/172 1,21 97,5% Доверительные интервалы используются для описания первичной конечной точки эффективности (общее количество SVR12); 95% доверительные интервалы использовались для описания других конечных точек эффективности (частота SVR12 у пациентов с генотипами ВГС 1a и 1b).
Частота рецидивов у пациентов с циррозом GT1a с различными исходными значениями лабораторных тестов представлена в таблице 12.
Таблица 12. Исследование TURQUOISE-II: частота рецидивов через 12 и 24 недели после отмены препарата у пациентов с генотипом 1a с компенсированным циррозом в зависимости от различных исходных значений лабораторных тестов
Бенадрил+Обипариб+Рибавирин
12-недельная группа лечения Бенадрил+Обипариб+Рибавирин
Количество пациентов с ответной реакцией в конце лечения в группе 24-недельного лечения135 113 До лечения, АФП* < 20 нг/мл, тромбоциты ≥ 90 x 109/л альбумин ≥ 35 г/л
Да (все три параметра выше) 1/87 (1%) 0/68 (0%)
Нет
(любой из вышеперечисленных параметров) 10/48 (21%) 1/45 (2%) *AFP= Пациенты, отвечающие трем исходным лабораторным показателям сывороточного альфа-фетопротеина (AFP< 20 нг/мл, тромбоциты ≥ 90 х 109/л, альбумин ≥ 35 г/л), имели сходную частоту рецидивов среди пациентов, получавших лечение в течение 12 или 24 недель.
TURQUOISE-III: клиническое исследование у пациентов с генотипом 1b с циррозом печени, получавших лечение данным препаратом не в комбинации с рибавирином
TURQUOISE-III — это открытое одноручное многоцентровое исследование фазы IIIb для оценки эффективности и безопасности 12-недельного лечения препаратом + обипариб (не в комбинации с рибавирином) у взрослых пациентов, инфицированных ВГС GT1b и получающих лечение пегИФН/РБВ, с сопутствующим компенсированным циррозом.
Шестьдесят пациентов были рандомизированы и получали лечение препаратом, и 60/60 (100%) пациентов достигли SVR.12 Основные характеристики пациентов приведены ниже.
Таблица 13 Основные демографические данные исследования TURQUOISE-III
Характеристика N = 60 Возраст, медиана (диапазон) Возраст 60,5 (26 ~ 78) Мужчины, n (%) 37 (61) Генотип IL28B не-CC, n (%) 50 (83) История предшествующего лечения ВГС: первичное лечение 27 (45) Лечение Peg-IFN + RBV, n (%) 33 (55) Базовый уровень альбумина, медиана (г/л) 40,0< 35, n (%) 10 (17) ≥ 35, n (%) 50 (83) Исходное количество тромбоцитов, медиана (×109/л) 132,0< 90, n (%) 13 (22) ≥ 90, n (%) 47 (78) Объединенный анализ клинических исследований
Стойкость реакции
В целом, 660 пациентов в клинических исследованиях фазы 2 и 3 были протестированы на РНК ВГС для оценки SVR12 и SVR24. У этих пациентов положительный прогностический коэффициент SVR12 для SVR24 составил 99,8%.
Объединенный анализ достоверности
В клиническом исследовании фазы 3 1075 пациентов с ВГС генотипа 1 (включая 181 пациента с компенсированным циррозом) получали лечение по рекомендованной схеме (см. [дозировка]). Показатели SVR для этих пациентов представлены в таблице 15.
Из пациентов, получавших лечение по рекомендованной схеме, 97% достигли СВР (97% из 181 пациента с компенсированным циррозом), при этом только у 0,5% наблюдался вирусологический прорыв, а у 1,2% — рецидив после прекращения лечения.
Таблица 14. Показатели SVR12 для различных групп пациентов, получавших рекомендованную схему лечения
Генотип ВГС 1b
Бенадрил+Обипариб ВГС генотип 1а
Бенадрил + Обипариб + Рибавирин Нет цирроза компенсированный цирроз Нет цирроза компенсированный цирроз Цикл лечения 12 недель 12 недель 12 недель 24 недели первичный 100% (210/210) 100% (27/27) 96% (403/420) 95% (53/56) лечение пегИФН + РБВ 100% (91/91) 100% (33/33) 96% (166/173) 95% (62/65) пациенты с рецидивом 100% (33/33) 100% (3/3) 94% (47/50) 100% (13/13) пациенты с частичным ответом 100% (26/26) 100% (5/5) 100% (36/36) 100% (10/10) пациенты без ответа 100% (32/32) 100% (7/7) 95% (83/87) 93% (39/42) Другие случаи неудачного лечения пегИФН/РБВ 0100% (18/18) + 00 Итого 100% (301/301) 100% (60/60) 96% (569/593) 95% (115/121) + неудачное лечение пегИФН/РБВ Другие состояния включают неподтвержденный неответ, рецидив/вирусологический прорыв или другие состояния, при которых лечение пегИФН не помогло.
Влияние корректировки дозы рибавирина на SVR
Во время лечения в клиническом исследовании фазы 3 91,5% пациентов не требовали корректировки дозы рибавирина. 8,5% пациентов потребовалась корректировка дозы рибавирина во время лечения, и их показатель SVR (98,5%) был сопоставим с показателем SVR пациентов, которые поддерживали начальную дозу рибавирина на протяжении всего периода лечения.
Клинические исследования у пациентов с коинфекцией ВГС генотипа 1/ВИЧ-1
Эффективность и безопасность комбинации этого препарата + обипариб + рибавирин оценивалась в открытом клиническом исследовании (TURQUOISE-I) у 63 пациентов с хроническим гепатитом С генотипа 1, коинфицированных ВИЧ-1, в течение 12 или 24 недель. Рекомендации по дозировке при коинфекции ВГС/ВИЧ-1 см. в разделе [ДОЗА]. Пациенты, получающие схемы антиретровирусной стабилизирующей терапии (АРТ) ВИЧ-1 (включая ритонавир в комбинации с атазанавиром или ралтегравиром, тенофовир + эмтрицитабин или схемы с ламивудином).
Рекомендуемые дозы при коинфекции ВГС/ВИЧ-1 приведены в разделе [Дозировка]. Пациенты, получающие антиретровирусную стабилизирующую терапию (АРТ) ВИЧ-1, включая базисные схемы лечения атазанавиром или ралтегравиром, потенцированным ритонавиром, в комбинации с тенофовиром + эмтрицитабином или ламивудином.
Средний возраст пациентов, прошедших лечение (N=63), составил 51 год (диапазон: 31-69 лет); 24% пациентов были чернокожими; 81% имели генотип IL28B не-CC; 19% имели комбинированный компенсированный цирроз; 67% проходили первичное лечение ВГС; 33% не прошли предыдущее лечение пегифн/РБВ; 89% были инфицированы ВГС генотипа 1a.
Показатели ответа SVR12 у пациентов с инфекцией ВГС генотипа 1 и коинфекцией ВИЧ-1 в исследовании TURQUOISE-I представлены в таблице 15.
Таблица 15. SVR12 у пациентов с коинфекцией ВИЧ-1 в исследовании TURQUOISE-I
Результат лечения Группа A
12 недель N = 31 Группа B
24 недели N = 32SVR12, n/N (%) [95% CI]
29/31 (93,5) [79,3, 98,2] 29/32 (90,6) [75,8, 96,8] Исходы пациентов без СВР12 Вирусологическая неудача во время лечения 0 1 Рецидив после прекращения лечения 1 2a Другое 1 0 На основании результатов анализов крови на начальном этапе и на момент вирусологической неудачи вирусологическая неудача считалась вероятной, связанной с реинфекцией
Показатели SVR12 у пациентов с коинфекцией ВГС/ВИЧ-1 в исследовании TURQUOISE-I соответствовали показателям SVR12 у пациентов только с инфекцией ВГС в исследовании фазы 3. 7/7 пациентов с генотипом 1b и 51/56 пациентов с генотипом 1a достигли SVR12. 5/6 пациентов с компенсированным циррозом в каждой группе достигли SVR12.
Клинические испытания у реципиентов трансплантата печени
В исследовании CORAL-1 эффективность и безопасность комбинации этого препарата + обипариб + рибавирин в течение 24 недель изучалась у 34 реципиентов печени, инфицированных ВГС генотипа 1, которые на момент начала исследования находились не менее 12 месяцев после трансплантации. Доза рибавирина определялась исследователем, при этом большинство пациентов получали начальную дозу 600-800 мг/день и дозу в конце лечения 600-800 мг/день.
Были включены 34 пациента (29 ВГС генотипа 1a, 5 ВГС генотипа 1b) со стадией фиброза F2 или менее по METAVIR, которые не получали анти-ВГС терапии после трансплантации. 33/34 пациента (97,1%) достигли SVR12 (96,6% ответ для пациентов генотипа 1a и 100% ответ для пациентов генотипа 1b). 1 HCV у пациента с генотипом 1а возник рецидив после прекращения приема препарата.
Клиническое исследование у пациентов, получающих длительную опиоидную заместительную терапию
Фаза 2, многоцентровое, открытое исследование с одной лечебной группой включало 38 пациентов, получавших первичный или пегИФН/РБВ, без цирроза генотипа 1, которые получали стабильные дозы метадона (N=19) или бупренорфина (+/- налоксон) (N=19) вместе с данным препаратом + обипарибри + рибавирин в течение 12 недель. Средний возраст пациентов, прошедших лечение, составил 51 год (диапазон: 26-64 года); 65,8% пациентов были мужчинами и 5,3% — чернокожими; большинство пациентов (86,8%) имели исходный уровень РНК ВГС не менее 800 000 МЕ/мл, большинство (84,2%) — генотип 1а; 68,4% — генотип IL28B не-CC. У 15,8% пациентов был кондуитный зональный фиброз (F2) и у 5,3% — мостовидный фиброз (F3); 94,7% никогда не получали анти-HCV лечение.
В целом, 37/38 пациентов (97,4%) получили SVR12. Ни у одного пациента не было вирусологической неудачи или рецидива во время лечения.
В Китае, Корее и Тайване были проведены следующие клинические испытания
Клинические испытания на пациентах без цирроза печени
Исследование ONYX I — генотип 1b, первичный интерферон или интерферон в сочетании с рибавирином у пациентов без цирроза печени
Дизайн испытания: рандомизированное, азиатское, многоцентровое, двойное слепое, плацебо-контролируемое
Схема лечения: 12 недель лечения данным препаратом + обипариб
Из 650 пациентов, включенных в программу, 410 (63,1%), 120 (18,5%) и 120 (18,5%) были из Китая, Кореи и Тайваня соответственно. Из пациентов, получавших противовирусную терапию в двойной слепой фазе, 184 были первичными пациентами и 141 — пролеченными. Средний возраст первичных пациентов составил 50 лет (диапазон: 18-71 год), 45,1% — мужчины; у большинства пациентов (79,9%) исходный уровень РНК ВГС был ≥ 800 000 МЕ/мл, а у 3,8% исходная стадия фиброза была ≥ F3.
Средний возраст пациентов, прошедших лечение, составил 51 год (диапазон: 21-68 лет), доля мужчин — 47,5%; 55,3% пациентов не ответили на предыдущее лечение ИФН/РБВ и 44,7% имели рецидив; 82,3% имели исходный уровень РНК ВГС ≥ 800 000 МЕ/мл и 5,0% имели исходную стадию фиброза ≥ F3.
≥ Результаты SVR пациентов представлены в таблице 16 (для общего числа пациентов в Китае и общего числа пациентов).
Таблица 16.
SVR12 и SVR24 у пациентов с генотипом 1b без цирроза печени
SVR12 и SVR24* Данный препарат + обипариб в течение 12 недель лечения Первичные пациенты Леченные пациенты n/N % 95% CI n/N % 95% CI Китай
Пациенты* 103/104 99,0 94,8, 99,8 101/101 100 96,3, 100,0 Все пациенты* 183/184 99,5 97,0, 99,9 141/141 100 97,4, 100,0 Недоступно SVR12 и SVR24 Исходы пациентов, присутствующих во время лечения VF1/184 0,5 0/141 0 * Результаты SVR12 и SVR24 были одинаковыми.
Примечание: тестирование РНК ВГС в клинических испытаниях проводилось с использованием метода COBAS® AmpliPrep/COBAS® TaqMan® HCV Test v. 2.0. Нижний предел количественного определения (LLOQ) составляет 15 МЕ/мл.
Клиническое исследование у пациентов с компенсированным циррозом печени
ONYX II-генотип 1b, первичный или получающий интерферон-рибавирин пациенты с компенсированным циррозом печени
Дизайн исследования: азиатское региональное, многоцентровое, открытое исследование
Схема лечения: данный препарат + обипариб + рибавирин (из расчета массы тела) в течение 12 недель
Из 104 включенных пациентов 63 (60,6%), 21 (20,2%) и 20 (19,2%) были из Китая, Кореи и Тайваня соответственно. Средний возраст пациентов составил 56 лет (диапазон: 24-69 лет), доля мужчин составила 38,5%. 42,3% пациентов были первичными пациентами, а доля пациентов, которые не ответили на предыдущее лечение ИФН/РБВ, рецидив после лечения и непереносимость предыдущего лечения ИФН/РБВ, составила 24,0%, 27,9% и 5,8% соответственно. 72,1% пациентов имели исходный уровень РНК ВГС ≥ Результаты SVR для пациентов представлены в таблице 17 (для общего числа пациентов в Китае и общего числа пациентов).
Таблица 17: Исследование ONYX-II
SVR12 и SVR24 у пациентов с генотипом 1b с компенсированным циррозом печени
SVR12 и SVR24* Benadryl + Obiparib + Ribavirin
Лечение 12 недель п/п % 95% ДИ Китай
Пациенты 63/63 10094,3, 100,0 Все пациенты 104/104 100 96,4, 100,0 Результаты для SVR12 и SVR24 недоступны
VF0/104 0 * Результаты SVR12 и SVR24 были одинаковыми во время лечения.
Примечание: тестирование РНК ВГС в клинических испытаниях проводилось с использованием метода COBAS® AmpliPrep/COBAS® TaqMan® HCV Test v. 2.0. Нижний предел количественного определения (LLOQ) составляет 15 МЕ/мл.
Фармакология и токсикология
Фармакологическое действие
Дазебувир является ненуклеотидным ингибитором РНК-зависимой РНК-полимеразы, кодируемой геном NS5B вируса гепатита С, который необходим для репликации вирусного генома.
Дасебувир в комбинации с омбитасвиром, паритапревиром и ритонавиром содержит три компонента прямого противовирусного действия с четко определенными механизмами действия и не перекрывающейся резистентностью, действующих в нескольких точках жизненного цикла ВГС. Фармакологический профиль препарата Обипариб можно найти во вкладыше к препарату в разделе [Фармакологическая токсикология].
Противовирусная активность
В анализах клеточной культуры репликона ВГС EC50 дазебувира против штаммов генотипа 1a-H77 и 1b-Con1 составляла 7,7 нМ и 1,8 нМ, соответственно; активность дазебувира снижалась в 12-13 раз в присутствии 40% человеческой плазмы. В биохимических анализах дазебувир ингибировал полимеразы генотипов 1a и 1b со средней IC50 4,2 нМ (диапазон: от 2,2 до 10,7 нМ; n=7).
В анализах на культуре репликонных клеток ВГС метаболит дазебувира, M1, действовал на такие вирусные штаммы, как генотип 1a-H77 и генотип 1b-Con1, с EC50 39 нМ и 8 нМ, соответственно; активность M1 была ослаблена в 3-4 раза в присутствии 40% человеческой плазмы. Биохимические тесты показали, что дазебувир обладает пониженной активностью против полимеразы HS5B ВГС генотипов 2a, 2b, 3a и 4a (диапазон IC50: 900nM~>20 μM).
Токсикологические исследования
Генотоксичность.
Результаты теста Эймса на дазебувир, теста на хромосомные аберрации лимфоцитов периферической крови человека и микроядерного теста мыши были отрицательными.
Репродуктивная токсичность.
Дасебувир в дозах до 800 мг/кг/день не оказывал никакого влияния на жизнеспособность или фертильность крысиных эмбрионов-плодов, а воздействие на крыс примерно в 16 раз превышало человеческую клиническую дозу. Тератогенная или фетальная токсичность не наблюдалась у беременных крыс и кроликов при дозах до 800 мг/к/день и 400 мг/кг/день, соответственно, а воздействие на беременных крыс и кроликов было приблизительно в 24 и 6 раз больше клинической дозы для человека, соответственно.
В ходе испытания перинатальной токсичности на крысах при дозах до 800 мг/кг/день дазебувира не было отмечено никакого влияния препарата на поведение, воспроизводство или развитие потомства, а материнская экспозиция была приблизительно в 44 раза выше клинической дозы для человека.
В молоке кормящих крыс дазебувир был обнаружен в качестве основного компонента, и никаких эффектов на кормящих детенышей не наблюдалось. Период полувыведения в молоке крыс был немного короче, чем период полувыведения в плазме, а экспозиция в молоке была примерно в два раза выше, чем в плазме. Поскольку дазебувир является субстратом BCRP, его распределение в молоке может быть изменено, если этот белок-транспортер ингибируется или индуцируется другими совместно принимаемыми препаратами. Производные дазебувира практически не проходят через плаценту беременных крыс.
Канцерогенность.
В тестах на канцерогенность, проводимых в дозах до 2000 мг/кг/сутки и 800 мг/кг/сутки у мышей и крыс, соответственно, у трансгенных мышей в возрасте 6 месяцев и крыс в возрасте 2 лет, канцерогенность не наблюдалась. Воздействие на мышей и крыс в 19 раз превышало человеческую клиническую дозу в 500 мг.
[Фармакокинетика].
Фармакокинетика данного препарата + обипариб была оценена у здоровых взрослых людей и у людей с хроническим гепатитом С. В таблице 19 представлены средние значения Cmax и AUC для многократных доз, введенных здоровым добровольцам по 250 мг дважды в день в сочетании с 25 мг/150 мг/100 мг один раз в день с пищей.
Таблица 19. Геометрические средние значения Cmax и AUC после многократного приема 250 мг дважды в день в комбинации с 25 мг/150 мг/100 мг один раз в день с пищей у здоровых добровольцев
Cmax (нг/мл) (CV%) AUC (нг*час/мл) (CV%) Дазебувир 1030 (31) 6840 (32) Абсорбция
Дазебувир натрия всасывается после перорального приема со средним Tmax от 4 до 5 часов. Воздействие этого продукта увеличивается пропорционально увеличению дозы, и накопление практически не наблюдается. Фармакокинетика этого продукта достигла устойчивого состояния после 12 дней многократного приема вместе с омбипарибом (омбитасвир/паритапревир/ритонавир).
Влияние продуктов питания
Этот продукт следует принимать с пищей. Во всех клинических исследованиях этот препарат принимался с пищей.
Пища увеличивала экспозицию (AUC) этого препарата на 30% по сравнению с состоянием голодания. Увеличение воздействия было одинаковым независимо от типа пищи (например, с высоким содержанием жира против среднего) или содержания калорий (600 ккал против 1000 ккал). Для максимального усвоения препарата его следует принимать с пищей, независимо от содержания жиров и калорий.
Распространение
Дазебувир сильно связан с белками плазмы. У пациентов с нарушением функции почек или печени не наблюдается значительного изменения связывания с белками плазмы. Соотношение концентраций в цельной крови и плазме у человека составляет от 0,5 до 0,7, что указывает на то, что дазебувир преимущественно распределяется в плазме цельной крови. Диапазон концентраций составил от 0,05 до 5 мкг/мл, с 99,5% связыванием дазебувира с белками плазмы человека и 94,5% связыванием M1, основного метаболита дазебувира, с белками плазмы человека. отношение устойчивой экспозиции M1 к дазебувиру составило приблизительно 0,6. ожидается, что вклад M1 в эффективность будет аналогичен вкладу дазебувира, учитывая скорость связывания с белками и активность M1 in vitro против ВГС генотипа 1. Кроме того, M1 является субстратом для печеночного поглощения белков-транспортеров семейства OATP и OCT1; поэтому концентрация M1 в гепатоцитах и его вклад в эффективность могут быть выше, чем у дазебувира.
Биотрансформация
Дазебувир метаболизируется в основном под действием CYP2C8 и в меньшей степени под действием CYP3A. Когда 14C-дазебувир был введен людям в дозе 400 мг, прототип препарата дазебувир был основным компонентом связанной с лекарством радиоактивности в плазме крови человека (приблизительно 60%). В плазме крови человека было обнаружено в общей сложности семь метаболитов. Наиболее распространенным метаболитом в плазме был M1, на который приходилось 21% радиоактивности, связанной с препаратом, в циркуляции после приема одной дозы; M1 образовывался в основном в результате окислительного метаболизма под действием CYP2C8.
Очистка
При приеме дазебувира натрия в комбинации с омбипарибом (омбитасвир/паритапревир/ритонавир) средний период полувыведения препарата из плазмы составил приблизительно 6 ч. Радиоактивность, обнаруженная в кале и моче после приема 400 мг 14C-дазебувира, составила 94% и 2% соответственно. Пролекарство составило 26,2% от общей радиоактивности в фекалиях и 31,5% для М1. М1 выводился в основном путем прямой желчной экскреции, а часть выводилась путем UGT-опосредованного глюкуронидирования и окислительного метаболизма.
В клинически значимых концентрациях он не ингибирует белок-транспортер органических анионов (OAT1) in vivo и, как ожидается, не будет ингибировать белок-транспортер органических катионов (OCT2), белок-транспортер органических анионов (OAT3), белки-транспортеры эффлюкса множества лекарственных средств и токсичных соединений (MATE1 и MATE2K); следовательно, он не влияет на эти белки-транспортеры.
Особые группы населения
Пожилые люди
На основании данных популяционного фармакокинетического анализа в клинических исследованиях фазы 3, каждое увеличение или уменьшение возраста на 10 лет от 54 лет (средний возраст в исследованиях фазы 3) приводило к изменению воздействия дазебувира на <10%. Фармакокинетическая информация для пациентов старше 75 лет отсутствует.
Пол или вес
На основании данных популяционного фармакокинетического анализа в клиническом исследовании фазы 3 экспозиция дазебувира была на 14-30% выше у женщин, чем у мужчин, соответственно. Каждое изменение массы тела на 10 кг по сравнению с 76 кг (средний вес в исследовании фазы 3) приводило к изменению экспозиции дазебувира на <10%.
Этническая или расовая принадлежность
По результатам популяционного фармакокинетического анализа, проведенного в клиническом исследовании фазы 3, воздействие этого препарата было на 29%-39% выше у азиатских пациентов, чем у неазиатских.
Воздействие паритапревира, омбитасвира, дасабувира и ритонавира в комбинации с рибавирином или без него было проверено на 388 азиатских субъектах (с циррозом или без) с ВГС GT1 в фазе 3 клинических испытаний, включая Китай. После приема нескольких доз омбитасвира, паритапревира и ритонавира в сочетании с дасабувиром воздействие компонентов на китайских пациентов было сопоставимо с воздействием на западных пациентов.
Почечная недостаточность
Фармакокинетика омбитасвира 25 мг, паритапревира 150 мг и ритонавира 100 мг, принимаемых в комбинации с дасабувиром 400 мг или без него, оценивалась у субъектов с легким (CrCl: 60-89 мл/мин), умеренным (CrCl: 30-59 мл/мин) и тяжелым (CrCl: 15-29 мл/мин) нарушением функции почек.
AUC дазебувира была увеличена на 21%, 37% и 50% у пациентов с легким, умеренным и тяжелым нарушением функции почек, соответственно. Значения AUC дазебувира M1 были снижены на 6%, 10% и 13% соответственно.
Изменения экспозиции дазебувира у пациентов с легким, умеренным и тяжелым нарушением функции почек не были клинически значимыми. Клинические данные по пациентам с болезнью почек в конечной стадии, находящимся на диализе, ограничены, но изменение экспозиции в этой популяции пациентов также не было клинически значимым. Для применения у пациентов с легким, умеренным или тяжелым нарушением функции почек и конечной стадией почечного диализа коррекции дозы не требуется (см. [ДОЗА И ПРИМЕНЕНИЕ]).
Печеночная недостаточность
Фармакокинетика дазебувира 400 мг в комбинации с омбипарибом (омбитасвир 25 мг/паритапревир 200 мг/ритонавир 100 мг) оценивалась у субъектов с легкой (класс А по Чайлд-Пью), умеренной (класс В по Чайлд-Пью) и тяжелой (класс С по Чайлд-Пью) печеночной недостаточностью и сравнивалась с субъектами с нормальной функцией печени. .
AUC дазебувира увеличилась на 17 %, уменьшилась на 16 % и увеличилась на 325 % у субъектов с легкой, умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью, соответственно. AUC метаболита дазебувира M1 не изменилась, снизилась на 57% и увеличилась на 77% у пациентов с легкой, умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью соответственно. Не было обнаружено существенной разницы в связывании дазебувира и его метаболита M1 с белками плазмы у людей с нормальной функцией печени по сравнению с людьми с нормальной функцией печени. (См. [Дозировка], [Меры предосторожности] и [Неблагоприятные реакции]).
Использование в педиатрии
Фармакокинетика данного препарата в комбинации с обипарибом для лечения педиатрических пациентов не проводилась (см. [Дозировка]).
Хранение
Хранить в герметичной упаковке при температуре не выше 30°C.
Упаковка
Упакован в алюминиевый блистер из ПВХ/ПЭ/ПХТФЭ.
14 таблеток/коробка
Срок годности
36 месяцев
【Стандарт исполнения】.
Стандарт регистрации импортных препаратов: JX20160175
【Номер разрешения】
Регистрационное удостоверение на импортный препарат №.
[Производитель
Название компании: AbbVie AG.
Адрес: Neuhofstrasse 23, CH-6341 Baar, Швейцария.
Производственное предприятие: AbbVie Ireland NL B.V.
Манорхамилтон Роуд, Слайго, Ирландия.
Завод по производству упаковки: Abbvie Deutschland GmbH Co.
Кнолльштрассе, 67061, Людвигсхафен, Германия.
Внутренний контакт: Abbvie Pharmaceutical Trading (Shanghai) Co.
Контактный адрес: 17/F, Chong Hing Financial Centre, 288 West Nanjing Road, Шанхай
Почтовый индекс: 200003
Номер телефона: 021-62631300
Номер факса: 021-53079101