Обзор
Аутосомно-рецессивное заболевание, при котором мутация в гене приводит к нарушению метаболизма меди с множественными повреждениями органов и тканей, такими как непроизвольный тремор конечностей, трудности с кормлением и задержка моторного развития, обусловленные мутацией в гене ATP7B. Лечение в основном фармакологическое, может дополняться диетой с низким содержанием меди, а при необходимости и хирургическим вмешательством.
Определение
Гепатомегалия, известная также как болезнь Вильсона, представляет собой аутосомно-рецессивное заболевание, при котором вследствие мутации в гене ATP7B нарушается метаболизм меди, что приводит к отложению ионов меди в различных тканях и органах, приводящему к развитию соответствующих повреждений.
Патогенез
Распространенность гепатомегалии в мире составляет от 1/2600 до 1/30 000, т.е. примерно 1 на 2600-30 000 человек, а частота носительства (частота носительства гена ATP7B в популяции) — около 1,11%, т.е. примерно 1 из 90 человек является носителем гена, вызывающего заболевание.
Заболевание может начаться в любом возрасте, наиболее часто встречается у детей и подростков, с высокой частотой встречаемости в возрасте от 5 до 35 лет.
Причины
Причины
Гепатомегалия — аутосомно-рецессивное заболевание, основной причиной которого является мутация в гене ATP7B.
Причинный ген ATP7B расположен на длинном плече хромосомы 13 (13q14.3).
Патогенез
Ген ATP7B экспрессируется в основном в печени, а продукт его экспрессии — медьтранспортирующая АТФаза Р-типа (фермент ATP7B) — участвует в транспорте ионов меди в гепатоцитах.
Мутации в гене ATP7B могут приводить к дефектам или потере функции фермента ATP7B, в результате чего нарушается желчевыделение ионов меди, и большое количество ионов меди депонируется в таких тканях и органах, как печень, мозг, почки, кости и суставы, роговица, формируя внепеченочную токсичность меди, что приводит к повреждению множества органов и тканей и развитию соответствующих симптомов.
Симптомы
Основные симптомы
Нейропсихиатрические симптомы
Наблюдаются преимущественно у пациентов в возрасте 10-30 лет, основные проявления следующие.
Дистония
На ранних стадиях дистония поражает только одну часть тела, причем наиболее часто встречается орофациальная дистония, которая проявляется невнятной речью (дизартрией), затрудненным глотанием и непроизвольным слюнотечением.
По мере прогрессирования заболевания дистония может постепенно переходить в генерализованную, вызывая генерализованную торсионную дистонию, проявляющуюся резкими и непроизвольными скручивающими движениями туловища и конечностей.
Тремор
Тремор возникает при удержании определенного положения или во время движения, причем наиболее часто встречается крупный и нерегулярный тремор, также может наблюдаться мелкий тремор с меньшей амплитудой, реже встречается статический пилюльно-растирательный тремор. В жизни часто встречаются следующие проявления.
Непроизвольное дрожание обеих верхних конечностей при прямом положении верхних конечностей.
Непроизвольные вертикальные «кивки головой» и горизонтальные «покачивания головой».
Явный тремор при выполнении повседневных действий, таких как наливание воды, прием пищи, завязывание шнурков.
Ригидность конечностей и брадикинезия
У некоторых пациентов может наблюдаться ригидность конечностей, например, невозможность выпрямить руку сразу после сжатия кулака, и для расслабления необходимо повторить несколько раз.
Задержка или уменьшение объема движений и медленная ходьба.
Затруднения при письме, слишком мелкий шрифт.
Психические отклонения в поведении
У пациентов подросткового возраста, как правило, отмечается снижение способности к обучению, изменения личности, перепады настроения, раздражительность и даже сексуальные импульсы.
У пожилых пациентов чаще всего наблюдаются различные галлюцинации и бред, безразличие к окружающим вещам и людям, детские или странные движения, депрессивное состояние, а в тяжелых случаях — суицидальное поведение.
Симптомы поражения печени
В основном это заболевание наблюдается у младенцев и детей, причем у большинства из них оно начинается в возрасте 10-13 лет.
У них часто наблюдаются неспецифические симптомы хронического заболевания печени, такие как потеря аппетита, тошнота, утомляемость, вздутие живота, генерализованные отеки, желтуха (пожелтение кожи и белков глаз, углубление цвета мочи) и т.д. У небольшого числа детей может наблюдаться внезапное начало острого поражения печени.
У небольшого числа детей может внезапно развиться острая печеночная недостаточность, которая сопровождается крайней усталостью, тяжелыми желудочно-кишечными симптомами — анорексией, вздутием живота, тошнотой и рвотой, прогрессирующим углублением желтухи, кровоизлияниями или петехиями по всему телу в течение короткого периода времени.
Глазные симптомы
При достаточном освещении у некоторых пациентов по краю роговицы можно увидеть желто-зеленое или желто-серое пигментное кольцо, получившее клиническое название «роговичное кольцо K-F».
У небольшого числа пациентов могут наблюдаться симптомы, связанные с катарактой, такие как снижение остроты зрения, дефекты поля зрения, снижение темновой адаптации.
Другие симптомы
Помимо нейропсихиатрических симптомов, симптомов поражения печени и глазных симптомов, накопление ионов меди в других системах также может проявляться соответствующими функциональными отклонениями или повреждениями; общие симптомы следующие.
У большинства пациентов наблюдается пигментация кожи, особенно на лице и на разгибательной стороне обеих голеней.
Пенистая моча (белок в моче), боли в пояснице и гематурия как проявления поражения почек.
Симптомы остеопороза: периферические боли в костях и суставах, малый рост, горбатость, склонность к переломам.
У молодых пациенток могут наблюдаться нарушения менструального цикла, бесплодие и повторяющиеся выкидыши.
Консультация
Медицинский факультет
Неврология
При таких симптомах, как невнятная речь, затрудненное глотание, непроизвольное слюнотечение, непроизвольный тремор конечностей и т.д., рекомендуется своевременная консультация.
Педиатрия
Дети с вышеперечисленными симптомами могут также обратиться к педиатру.
Подготовка
Консультация: регистрация, подготовка информации, часто задаваемые вопросы
Советы для посещения
Дети могут быть не в состоянии точно описать свои симптомы. Родители могут помочь записать симптомы, которые они испытывают, чтобы дать врачу больше информации.
Список для подготовки
Список симптомов
Обратите особое внимание на время начала симптомов и особые симптомы.
Имеется ли непроизвольный тремор верхних конечностей?
Затруднено ли выполнение таких действий, как наливание воды, прием пищи, завязывание шнурков?
Есть ли скованность в конечностях?
Имеются ли какие-либо специфические изменения в психическом поведении, например раздражительность, плохая обучаемость и т.д.?
Контрольный список истории болезни
Имеется ли семейный анамнез гепатомегалии?
Контрольный список
Результаты анализов за последние 6 месяцев, которые можно принести в кабинет врача
Лабораторные исследования: обычный анализ крови, обычный анализ мочи, 24-часовой анализ мочи на медь, сывороточный медно-синий белок
Визуализационные исследования: УЗИ печени и селезенки, магнитно-резонансная томография печени, магнитно-резонансная томография головы
Список лекарств
Лекарства, использовавшиеся в течение последних 3 месяцев, если они имеются в коробках или упаковках, принесите их с собой в кабинет врача
Препараты, способствующие выведению меди с мочой: D-пеницилламин, димеркаптопропансульфонат натрия и др.
Препараты, блокирующие всасывание меди: сульфат цинка, глюконат цинка и др.
Диагностика
Диагноз ставится на основании
Медицинский анамнез
Семейный анамнез гепатомегалии.
Клинические симптомы
У пациентов часто наблюдаются невнятная речь, непроизвольное слюнотечение, ригидность конечностей, брадикинезия, изменения личности, потеря аппетита, тошнота, недомогание, вздутие живота.
При осмотре глаз врач использует боковой свет фонарика для облучения, и роговичное кольцо K-F будет видно невооруженным глазом; если его не видно, то для уточнения используется офтальмологическое исследование с помощью щелевой лампы. У некоторых пациентов могут наблюдаться такие симптомы, как снижение остроты зрения, дефекты поля зрения, снижение темновой адаптации.
Лабораторные исследования
Рутинные анализы крови и мочи
Помогают первоначально определить состояние прогрессирования заболевания.
Если цирроз сопровождается гиперспленизмом, в анализе крови может наблюдаться снижение количества тромбоцитов, лейкоцитов и/или эритроцитов.
В анализе мочи может наблюдаться микроскопическая гематурия, свидетельствующая о поражении почек.
Белок медно-синего цвета в сыворотке крови
Нормальные значения составляют 200-500 мг/л.
У пациентов с этим заболеванием белок медной сини в сыворотке крови обычно составляет <200 мг/л; если белок медной сини в сыворотке крови составляет <120 мг/л, следует отнестись к этому серьезно, и для постановки точного диагноза необходимо провести исследование гена ATP7B.
Медь в 24-часовой моче
При стандартном сборе мочи в течение 24 часов и нормальном клиренсе креатинина содержание меди в моче в течение 24 часов составляет <100 мкг у нормальных людей и ≥100 мкг у пациентов с гепатомегалией.
Детям с необъяснимым повышением уровня печеночных ферментов, например, при содержании меди в 24-часовой моче ≥40 мкг, для окончательной диагностики необходимо провести исследование гена ATP7B.
Особое внимание следует уделять предотвращению фекального загрязнения при сборе 24-часовой мочи у детей.
Функция печени и почек
Повышение уровня аминотрансфераз, билирубина и/или снижение уровня альбумина в сыворотке крови свидетельствует о нарушении функции печени.
При нарушении функции почек могут быть повышены креатинин и азот мочевины крови.
Визуализация
Ультразвуковое исследование печени и селезенки
При ультразвуковом исследовании печени и селезенки часто выявляется утолщение печеночной паренхимы, повышение эхогенности и даже узловые изменения.
У некоторых пациентов может наблюдаться спленомегалия.
МРТ
При МРТ печени часто выявляется отложение липидов в печени, неравномерные узелки и атрофия печеночной доли.
При МРТ черепа в основном выявляется низкий сигнал Т1 и высокий сигнал Т2 в ядре аккумбенса, головке хвостатого ядра, таламусе, среднем мозге, понтах и мозжечке, а в некоторых случаях — высокий сигнал Т1 или низкий сигнал Т1 и Т2.
Генетический скрининг
Скрининг на наличие патогенных вариантов в гене ATP7B может помочь в дифференциальной диагностике заболевания.
Он показан пациентам с недостаточными клиническими признаками, но с большим подозрением на гепатомегалию.
Диагностические критерии
Диагностические пункты
Неврологические и/или психиатрические симптомы.
Необъяснимое поражение печени.
Снижение уровня медно-голубого белка в сыворотке крови и/или повышение уровня меди в 24-часовой моче.
Положительные роговичные кольца K-F.
В результате совместной сегрегации семейных линий и анализа патогенности генных вариантов установлено, что пациент является носителем патогенных вариантов гена ATP7B на обеих хромосомах.
Диагностические критерии
Диагноз гепатобластоидной ядерной дегенерации подтверждается при наличии вышеперечисленных признаков (1 или 2) + (3 и 4) или (1 или 2) + (5).
У лиц с пресимптоматическим течением заболевания диагноз гепатомегалии устанавливается при выполнении вышеуказанных критериев (3 и 4) или 5, но без явных клинических симптомов.
При наличии любых двух из первых трех критериев ставится диагноз «вероятная гепатомегалия» и требуется дальнейшее наблюдение. Для подтверждения диагноза рекомендуется провести тестирование гена ATP7B.
Дифференциальный диагноз
Болезнь Паркинсона
Сходство: в обоих случаях наблюдается непроизвольный тремор конечностей.
Отличия: при болезни Паркинсона преобладает тремор покоя (тремор, возникающий в спокойном состоянии), который усиливается при стрессе или волнении. Он может сопровождаться каменным выражением лица, снижением преходящих движений глаз, уменьшением размера написанного слова и т.д. Дифференцировать эти два заболевания помогают компьютерная томография, магнитно-резонансная томография (МРТ) и функциональная томография (ОФЭКТ/ПЭТ).
Цирроз
Сходство: оба заболевания имеют такие симптомы, как потеря аппетита, усталость и желтуха.
Различия: Цирроз может быть вызван различными этиологическими факторами, такими как длительное и обильное употребление алкоголя, длительное применение лекарств, разрушающих печень, вирусные инфекции и т.д. Пациенты с циррозом обычно не сопровождаются нервно-психическими симптомами и не имеют роговичных K-F колец.
Лечение
Принципами лечения являются раннее обращение, индивидуальный подход и пожизненное лечение.
Целью лечения является предотвращение и уменьшение накопления меди в тканях, и пациенты должны лечиться всю жизнь. Чем раньше начато лечение, тем лучше прогноз. Раннее лечение может привести к исчезновению симптомов заболевания.
Лекарства
Лечение следует начинать сразу же после установления диагноза заболевания, и врач подбирает соответствующий план лечения в зависимости от конкретной ситуации пациента.
Препараты, способствующие выведению меди с мочой
Д-пеницилламин
D-пеницилламин является препаратом первого ряда при данном заболевании, который может способствовать выведению меди с мочой, а также снижать гепатотоксичность меди.
Доза и продолжительность приема препарата определяются врачом в зависимости от возраста начала заболевания, клинических симптомов, длительности заболевания и количества меди, выделяемой с мочой через 24 часа после приема препарата.
Такие побочные реакции, как лихорадка, сыпь, мышечная слабость и тремор (временное обострение), могут возникать у небольшого числа пациентов, поэтому препарат следует с осторожностью применять у пациентов с выраженной неврологической симптоматикой.
Перед использованием этого препарата необходимо провести пенициллиновый кожный тест, результат которого должен быть отрицательным до начала приема препарата.
Димеркаптопропансульфонат натрия
Применяется в основном у пациентов с нервно-психическими симптомами и острой печеночной недостаточностью, а также у пациентов с аллергией на пеницилламин или у тех, кому необходимо быстрое выведение меди из организма в связи с недостаточной эффективностью D-пеницилламина.
Побочные реакции встречаются редко и могут включать потерю аппетита, легкую тошноту, рвоту, головокружение, головную боль, недомогание.
Димеркаптосукциновая кислота
Применяется в основном у пациентов с печеночной недостаточностью различной степени тяжести, нейропсихиатрическими симптомами, а также при аллергии или непереносимости D-пеницилламина.
Чередование с Д-пеницилламином позволяет уменьшить побочные эффекты длительного приема Д-пеницилламина и ослабить действие препарата после его длительного применения.
Побочные эффекты встречаются редко, основными из них являются тошнота, рвота, вздутие живота, потеря аппетита, ухудшение неврологической симптоматики и повышение температуры.
Препараты, блокирующие абсорбцию меди
Основное применение в лечении цинковых препаратов, способных конкурентно подавлять всасывание меди в кишечном тракте и способствовать фекальному выделению меди, однако их действие замедленно, общий курс лечения составляет 1 ~ 3 месяца для достижения эффекта.
Обычно используются препараты цинка сульфат и цинка глюконат.
В основном они используются для лечения досимптоматических пациентов, детей с проявлениями заболеваний печени или атипичной гепатомегалии, беременных с гепатомегалией, тех, кто не переносит терапию D-пеницилламином, и поддерживающей терапии при всех видах гепатомегалии.
У бессимптомных младенцев и детей терапию цинком можно начинать после 2-3 лет.
Побочные эффекты выражены слабо, иногда наблюдаются желудочно-кишечные симптомы, такие как тошнота и рвота.
Симптоматические препараты
Дистонию и ригидность конечностей можно лечить амантадином и/или бенедрилом, а при выраженных симптомах можно использовать комбинированную леводопу.
Симптомы тремора часто снимаются такими препаратами, как бензгексол и клоназепам.
Для лечения возбужденного и маниакального состояния можно использовать такие препараты, как кветиапин, оланзапин, рисперидон и клозапин.
Для лечения апатии и депрессии предлагаются такие антидепрессанты, как сертралин, циталопрам и флуоксетин; сертралин рекомендуется для педиатрических пациентов.
Больным с поражением печени, как с повреждением, так и без него, необходима печеночно-защитная терапия, для которой могут использоваться глюкуронолактон, инозин, витамин С и т.д.
Хирургическое лечение
Спленэктомия
Показана пациентам с выраженным гиперспленизмом, длительным значительным снижением лейкоцитов и тромбоцитов, частыми кровотечениями и/или инфекциями.
Для тех, кто не может применять пеницилламин или эффект пеницилламина не очевиден из-за снижения уровня лейкоцитов и тромбоцитов.
Трансплантация печени
Трансплантация печени in situ или от родственного живого донора часто применяется у пациентов с фульминантной печеночной недостаточностью и тяжелыми заболеваниями печени, рефрактерными к комплексообразующим препаратам.
Диета с низким содержанием меди
Диета с низким содержанием меди может отсрочить появление симптомов и контролировать прогрессирование заболевания, однако она не рекомендуется в качестве единственного метода лечения и может привести к мальабсорбции питательных веществ при слишком строгом соблюдении диеты.
На начальном этапе лечения пациентам рекомендуется избегать продуктов, богатых медью, таких как субпродукты животных, бобовые, моллюски, орехи, шоколад, утка и гусь.
Во время приема пищи следует избегать использования медной посуды.
Прогноз
Излечение
У пациентов, которые диагностированы на ранней стадии и получают стандартизированное лечение как можно раньше, как правило, реже страдает качество жизни и выживаемость, и большинство из них могут нормально жить и работать.
Опасность
При отсутствии лечения прогноз обычно неблагоприятный, смертность составляет от 5,0 до 6,1%, в основном от тяжелых заболеваний печени или выраженной неврологической симптоматики, а некоторые пациенты кончают жизнь самоубийством из-за тяжести болезни или депрессии.
Сопутствующие симптомы тремора и дистонии могут влиять на социальную активность и способность вести привычный образ жизни; чем сильнее тремор, тем сильнее это влияние.
Ежедневно
Ежедневное управление
Соблюдение диеты
Под руководством врача придерживаться низкокетогенной диеты, избегать или употреблять меньше продуктов с высоким содержанием меди.
Продукты, которых следует избегать
Все виды животных субпродуктов и крови.
Моллюски, такие как моллюски, бритвы, мидии, устрицы, улитки, креветки и крабы.
Орехи, такие как арахис, грецкие орехи, семена лотоса, каштаны, кунжут.
Различные виды бобовых и продукты из них.
Грибы шиитаке и другие грибы.
Бекон, утка и гусь.
Овес, гречка, пшено, нори, чеснок, таро, батат, лилия, киви.
Шоколад, какао, кофе, чай.
Продукты, употребление которых следует свести к минимуму
Говядина и баранина, картофель, коричневый рис, черный рис.
Келп, побеги бамбука, алоэ вера, шпинат, баклажан.
Банан, лимон, личи, корица.
Рекомендуемые продукты питания
Продукты с низким содержанием меди, такие как оливковое масло, рыба, курица, нежирная свинина, рафинированный белый рис и лапша, яблоки, персики, груши, серебряный гриб и весенний лук, можно употреблять в умеренном количестве.
Рекомендуется диета с высоким содержанием аминокислот или белка, а молоко можно употреблять умеренно.
Другие меры предосторожности при диете
Диета должна быть легкой, необходимо пить много воды и давать легкоусвояемую пищу.
Пациентам, испытывающим трудности с жеванием или глотанием, следует давать мягкую или полужидкую пищу небольшими порциями. Избегайте приема сухой, твердой и грубой пищи.
При затрудненном глотании или захлебывании водой пищу не следует подавать насильно, чтобы избежать удушья или аспирационной пневмонии.
Для пациентов с сильным тремором можно использовать носимые устройства, такие как ложки, предотвращающие дрожание, чтобы помочь пациенту принимать пищу.
Не принуждайте и не мешайте пациенту принимать пищу.
Если для ежедневного питья используется колодезная вода или вода, транспортируемая по медным трубам, необходимо проверить содержание в ней меди. Если в воде высокое содержание меди, рекомендуется использовать систему очистки воды.
Управление физическими нагрузками
Умеренные аэробные физические нагрузки под наблюдением врача уменьшают проявления тремора.
Поощряйте и помогайте пациентам активно участвовать в различных социальных мероприятиях и заниматься легким и умеренным физическим трудом. Дети и подростки школьного возраста должны нормально посещать школу и по возможности вернуться к обычной жизни.
Соблюдение техники безопасности
Во избежание ожогов не подавать пациентам горячую воду, горячий суп и т.п.
Посуда должна быть изготовлена из небьющихся материалов, избегая стеклянных, керамических и т.п. изделий.
Держите подальше от пациента предметы, представляющие опасность, например, ножи, ножницы и т.д.
Организация жизнедеятельности
Уделяйте внимание отдыху, избегайте физических нагрузок, сохраняйте хорошее настроение.
Носите мягкую, свободную хлопчатобумажную одежду.
Выбирайте одежду, которую легко надевать и снимать, и старайтесь носить обувь, которую не нужно завязывать.
Психологическая поддержка
Обращайте внимание на психическое здоровье пациента, вовремя снимайте напряжение, не допускайте тревоги, депрессии, чрезмерного напряжения и других неприятных эмоций.
Члены семьи должны обращать внимание на психическое состояние пациента, терпеливо выслушивать его, общаться и взаимодействовать с ним.
Последующее наблюдение и контроль
После начала медикаментозного лечения по назначению врача следует регулярно проводить исследования крови и мочи, функции печени и почек, 24-часовую медь мочи и т.д. Как правило, в первые 3 месяца обзор следует проводить 1-2 раза в месяц, после улучшения состояния — раз в 1-3 месяца, а в период поддерживающего лечения — 2-3 раза в год.
УЗИ печени и селезенки рекомендуется проводить раз в 6 месяцев.
При ухудшении симптомов в процессе лечения или появлении новых симптомов следует незамедлительно обратиться к врачу.
Профилактика
В настоящее время предотвратить развитие гепатомегалии невозможно, однако для тех, у кого в семейном анамнезе есть гепатомегалия, для раннего выявления отклонений и своевременного лечения можно использовать генетический скрининг и регулярные медицинские осмотры.