ОБЗОР
Х-сцепленное лимфоцитарное лимфопролиферативное заболевание (ХЛП) — редкое комбинированное иммунодефицитное заболевание с дефектами Т- и В-лимфоцитов, при котором пациенты высоко восприимчивы к вирусу Эпштейна-Барр (ВЭБ). Клинические симптомы до заражения ВЭБ слабо выражены, и ранняя диагностика затруднена. Инфицирование ВЭБ приводит к изменению функции различных иммунных клеток, в частности цитотоксичности CD8+ Т-лимфоцитов, NK-клеток и NKT-клеток, вызывая тем самым летальный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (ЛГЦ) или фульминантный инфекционный мононуклеоз (ФИМ). EBV-инфекция может приводить к изменению функции различных иммунных клеток, особенно цитотоксичности CD8+ Т-лимфоцитов, NK-клеток и NKT-клеток, вызывая развитие летального гемофагического лимфогистиоцитоза (HIH) или фульминантного инфекционного мононуклеоза (FIM), что связано с чрезвычайно высоким уровнем смертности.
Этиология
Причиной заболевания является мутация в гене SH2D1A на Х-хромосоме. Мутантный ген локализован в Xq25 и состоит из четырех экзонов. Его маркеры варьируют от DXS982, DXS739, DXS1206, DXS267, DXS6811, DXS75, DXS737 и DXS100.
Симптомы.
Пациенты с XLP особенно восприимчивы только к EBV при нормальном иммунном ответе на другие герпесвирусы, такие как вирус простого герпеса, цитомегаловирус и герпесвирус 6-го типа. Клинические проявления можно разделить на 5 типов:
1. фульминантный инфекционный мононуклеоз с вирус-ассоциированным гемофагическим синдромом (ВАГС)
VAHS встречается у 90% мальчиков с ФИМ и почти у половины детей с ХЛП. В целом он составляет около 58% всех пациентов и является наиболее распространенным типом. Он возникает в возрасте от 5 до 17 лет (средний возраст — 2,5 года), средняя продолжительность выживания после эпизода составляет 32 дня, большинство пациентов умирает в течение 1 месяца после заражения EBV. Она проявляется массивной пролиферацией CD8+ Т-клеток, инфицированных EBV В-клеток и макрофагов и инфильтрацией во всех органах тела, что приводит к фульминантному гепатиту и миелодисплазии. В других тканях наблюдались обширный некроз белого вещества селезенки, периваскулярная инфильтрация мозга мононуклеарными клетками, легкий мононуклеарно-клеточный миокардит, легкий интерстициальный нефрит, а также дефицит тимоцитов и некроз эндотелиальных клеток. Для VAHS характерна системная массивная инфильтрация гистиоцитами, поглощенными эритроцитами и ядерными обломками. Печеночная недостаточность развивается примерно у 89% инфицированных мальчиков, анемия — у 81% пациентов, тромбоцитарная недостаточность — у 93%. Частой причиной смерти является печеночная недостаточность, приводящая к печеночной энцефалопатии или кровоизлиянию в центральную нервную систему, желудочно-кишечный тракт или легкие.
2. Аномальная гаммаглобулинемия
Этот тип встречается чаще (31%) у мужчин — носителей гена XLP и обычно развивается в возрасте от 7 до 9 лет. После EBV-инфекции в крови часто наблюдается различной степени низкий уровень иммуноглобулина G (IgG), а также может быть повышенный уровень иммуноглобулина M (IgM). Лимфоидная ткань (лимфатические узлы, белое вещество селезенки, тимус, костный мозг) может быть некротической, кальцифицированной и отсутствовать. Симптомы у таких пациентов могут улучшаться при внутривенной инфузии гаммаглобулина.
3. Злокачественная лимфома
Злокачественные лимфомы встречаются у 30% мужчин — носителей гена XLP. Пациенты часто имеют сочетание аномальной гаммаглобулинемии и/или ФИМ, и заболевание обычно начинается в возрасте от 4 до 6 лет. Лимфомы всегда возникают вне лимфатических узлов, причем около 75% из них локализуются в илеоцекальной области кишечника, а небольшой процент — в центральной нервной системе, печени и почках. Около 90% имеют В-клеточное происхождение, преимущественно лимфома Беркитта, и несколько Т-клеточное происхождение (около 6%).
4. Апластическая анемия
Около 3% случаев. У небольшой части детей после EBV-инфекции развивается простая апластическая анемия (аллоцеллюлярная анемия или чистый эритроцитарный репертуар), патогенез которой неясен.
5. Лимфоматоидная гранулема кровеносных сосудов и легких
На ее долю приходится около 3% случаев. Развивается как лимфоматоидный васкулит, приводящий к аневризме или дилатационному поражению артериальной стенки. Может проявляться в виде легочных Т-клеточных лимфоматоидных гранулем и лимфоматоидных гранулем ЦНС. Пролиферация лимфоцитов является главным образом результатом активации CD4+ Т-клеток и может быть не связана с EBV-инфекцией.
Обследование
1. лабораторные исследования до заражения EBV
Как правило, до заражения EBV лабораторные отклонения отсутствуют, и лишь у некоторых детей наблюдаются отклонения в иммуноглобулинах различной степени выраженности. Подтверждение диагноза на этом этапе зависит от анализа мутаций основного причинного гена: SH2D1A.
2. Лабораторные исследования после заражения EBV
(1) Гематологические изменения Периферическая кровь и костный мозг ведут себя по-разному в разные сроки после заражения EBV.
(2) Иммунологические исследования На ранней стадии EBV-инфекции количество Т- и В-клеток периферической крови нормальное, но пролиферативный ответ лимфоцитов у некоторых детей снижается, количество CD8+ Т-клеток увеличивается у большинства детей, а соотношение CD4+/CD8+ Т-клеток снижается, при этом наблюдается гипоиммуноглобулинемия и низкий ответ на антитела. Способность Т-клеток секретировать интерферон-гамма (IFN-γ) снижается, тогда как функция синтеза IL-2 нормальная. Норма. Функция естественных клеток-киллеров (NK-клеток) нормальна до заражения EBV, повышена во время заражения и снижена после заражения. Кожная реакция замедленного типа отрицательная.
3. Вирусология
Аномальные реакции на первичную EBV-инфекцию у пациентов с ХЛП включают снижение или отсутствие титра антител к ядерному антигену EBV (EBNA) и переменный титр антител к капсидному антигену EBV (VCA). ПЦР-тестирование генома EBV или гистохимическое окрашивание выявляет наличие EBNA в лимфоидных тканях, что позволяет окончательно идентифицировать EBV-инфекцию (процент положительных результатов может составлять до 100%).
4.Другие обследования
В острой фазе ФИМ нарушения функции печени включают повышение уровня трансаминаз, лактатдегидрогеназы и билирубина в сыворотке крови. Реакция фагоцитарной гетероагглютинации положительна.
Для выявления поражения сердца, печени, селезенки, почек, головного мозга и кишечника (илеоцекальной области) следует регулярно проводить рентгенографию, УЗИ и КТ головного мозга.
Диагностика
1. Диагностические критерии
Пациенты мужского пола, имеющие 2 и более сорных связей, с любым из клинических фенотипов XLP после EBV-инфекции.
2. Диагностические критерии
(1) Первичные критерии: генетический анализ ребенка мужского пола подтверждает наличие маркеров, связанных с мутациями в локусе XLP; или у ребенка мужского пола развиваются клинические симптомы XLP после EBV-инфекции;
(2) Вторичные показатели Гипер IgA или IgMemia и низкий уровень IgG1 или IgG3 до EBV-инфекции; слабые или отсутствующие анти-ЭБНК-антитела после EBV-инфекции; неспособность пройти конверсию lgM-IgG после повторного контакта с фагом φX174. Диагноз ХЛП может быть подтвержден при наличии у одного пациента 2 основных показателей или 1 основного и 2 второстепенных показателей.
3. контингент подозреваемых
Любой мужчина, состоящий в родстве с пациентом с ХЛП по линии двоюродной тети, относится к группе повышенного риска.
Лечение
1. Профилактическое лечение до заражения EBV
Для профилактики ФИМ можно регулярно вводить иммуноглобулин, насыщенный антителами к EBV, однако его эффективность ненадежна. Вакцинация против EBV противопоказана во избежание системного распространения вакцины. Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток является единственным методом лечения ХЛП, однако ее целесообразно проводить в возрасте до 15 лет. Поэтому ранняя диагностика и ранняя трансплантация являются залогом улучшения прогноза больных.
2.Лечение ФИМ
Применение высоких доз гаммаглобулина и противовирусных препаратов не дает удовлетворительных результатов. В последние годы установлено, что этопозид обладает ингибирующим активность макрофагов действием, что может быть использовано при ВАГС и кризе регенерации костного мозга. Циклоспорин успешно применяется для лечения тяжелых форм острой ФИМ/ВАГС или криза регенерации ХЛП.
3. Лечение гипогликемии
Регулярная заместительная терапия IVIG проводится для профилактики рецидивирующих бактериальных и вирусных инфекций, но не предотвращает последующего развития апластической анемии и лимфомы.