Ингибиторы тирозинкиназы рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR-TK) — это недавно появившиеся целевые терапевтические средства с доказанной эффективностью при солидных опухолях. Исследования развития основаны на идее, что развитие опухолей и метастазирование тесно связаны с тирозинкиназами белка в клеточной сигнализации; последние влияют на пролиферацию и дифференциацию клеток, главным образом, катализируя фосфорилирование тирозинкиназных остатков многих важных белков; и что сверхэкспрессия EGFR в большинстве опухолей напрямую связана с повышенной тирозинкиназной активностью. Поэтому разработка EGFR-таргетной терапии, направленной на EGFR и его тирозинкиназы, стала сегодня новой актуальной темой в противоопухолевых исследованиях. Недавние фундаментальные и клинические исследования продемонстрировали эффективность препаратов, нацеленных на EGFR-TK, в лечении опухолей. В настоящее время существует два основных класса ингибиторов EGFR-TK: моноклональные антитела (IMC-C225, ABX-EGF), которые действуют в основном во внеклеточной области EGFR и инактивируют рецептор путем конкурентного ингибирования связывания лигандов с EGFR; и небольшие соединения (Iressa, OSI-774), которые могут проникать в клетку и действовать непосредственно на внутриклеточную область EGFR. внутриклеточной области EGFR, препятствуя связыванию АТФ и ингибируя активность тирозиназы. Хотя моноклональные антитела и небольшие молекулярные соединения имеют разные механизмы действия, и те, и другие показали значительную противоопухолевую активность в клетках in vitro, в тестах на животных in vivo и в клинических испытаниях. Среди них большое внимание привлекают малые молекулярные ингибиторы тирозинкиназы благодаря их способности назначаться перорально и проникать непосредственно в клетку для ингибирования целевого фермента. Хотя клиническая эффективность препаратов, нацеленных на EGFR, обнадеживает, эти препараты только ингибируют, а не убивают опухоли, причем клиническая эффективность одного препарата составляет около 15%. Поэтому есть надежда, что комбинация с химиотерапией может еще больше улучшить противоопухолевый эффект. Недавние исследования показали, что комбинация EGFR-TK-таргетных препаратов IMC-C225, IRESSA и OSI-774 с химиотерапевтическими препаратами различного механизма действия может в разной степени улучшить противоопухолевый эффект. По этой причине клинические исследования II и III фазы таргетной терапии EGFR-TK в комбинации с химиотерапией также проводились при различных солидных опухолях [6-8]. В результате IMC-C225 в комбинации с химиотерапией улучшает клинические результаты. Herbst и др. показали эффективную частоту (CR+PR) более 20% при использовании IMC-C225+цисплатин при сквамозной карциноме головы и шеи, которая не лечилась цисплатин-содержащей комбинированной химиотерапией (SD+PD). В рандомизированном клиническом исследовании III фазы, проведенном Восточной группой сотрудничества онкологов США, плацебо + цисплатин были эффективны в лечении рака головы и шеи только на 9,3% по сравнению с 22,6% в группе IMC-C225 + цисплатин, но медиана TTP не была значительно увеличена. Gatzemeier и др. сообщили о 50% эффективности IMC-C225 в комбинации с цисплатином и нолвадексом при распространенном немелкоклеточном раке легкого, по сравнению с 29% при использовании только цисплатина + нолвадекса [12]. Однако клинические отчеты о повышении эффективности IRESSA или OSI-774 в комбинации с химиотерапией встречаются редко, а Fandi и др. не показали значительного повышения эффективности IRESSA в комбинации с Tysodi при распространенном немелкоклеточном раке легкого по сравнению с одним только Tysodi. Поскольку таргетная терапия является новым методом лечения, основанным на теории молекулярной биологии, ее принцип действия полностью отличается от традиционных химиотерапевтических препаратов, а механизм действия и характеристики различных таргетных препаратов не совсем одинаковы. Поэтому, может ли комбинация различных таргетных препаратов и химиотерапии достичь синергического или аддитивного эффекта, механизм их совместного действия, оптимальный эффект и наиболее подходящий режим должны быть определены систематическими исследованиями до начала клинических испытаний. опухоли с высокой экспрессией EGFR относительно чувствительны к химиотерапии, а резистентность опухоли к химиотерапии, как полагают, связана с уменьшением сигнала роста [14]. Если таргетная терапия проводится одновременно с химиотерапией или до нее, она может снизить эффективность химиотерапии. И наоборот, если сначала проводится индукция несколькими циклами химиотерапии, уровень экспрессии EGFR может еще больше повыситься, что сделает последующие таргетные препараты более целевыми [15-16]. Таким образом, предполагается, что комбинация препаратов, нацеленных на EGFR-TK, и химиотерапии может не быть простым суммированием эффектов двух препаратов. Как рационально использовать таргетную терапию и химиотерапию для достижения максимального эффекта — насущная клиническая проблема, требующая решения. Механизм действия препаратов, нацеленных на EGFR-TK, уникален. В настоящее время известны следующие механизмы действия: ингибирование EGFR-TK; ингибирование восстановления повреждений в опухолевых клетках; блокирование клеток в фазе G1; индукция и поддержание апоптоза; противодействие образованию сосудов. Поскольку опухоли с высокой экспрессией EGFR относительно чувствительны к химиотерапии, а устойчивость опухоли к химиотерапии связана со снижением сигнала роста, анализ комбинированного эффекта с химиотерапией должен основываться на механизме действия препаратов, нацеленных на EGFR-TK, и касаться сроков введения и последовательности применения. Одновременное или предшествующее назначение химиотерапии может повлиять на их совместное действие. Это связано с тем, что (1) если таргетная терапия проводится одновременно с химиотерапией или до нее, эффект химиотерапии может быть снижен из-за ингибирования сигнализации EGFR. Если химиотерапия проводится до начала таргетной терапии, экспрессия EGFR в опухоли может быть индуцирована, а сигналы усилены, что делает последующую таргетную терапию более прицельной. (2) Поскольку клетки начинают восстановление и деление ДНК в фазе G2/M, последующая целевая терапия, блокирующая клетки в фазе G1 после повреждения клеток, вызванного химиотерапией, может еще больше помешать восстановлению поврежденных клеток. (3) Предыдущие фундаментальные исследования показали, что комбинация таргетной терапии EGFR-TK и химиотерапии может еще больше усилить апоптоз. Наше предыдущее исследование показало, что препараты, нацеленные на EGFR-TK, могут поддерживать апоптоз, вызванный химиотерапией. (4) Исследования показали, что таргетная терапия EGFR-TK может влиять на экспрессию и секрецию TGFα, VEGF, интерлейкина-8 и bFGF, тем самым снижая неоваскуляризацию. Однако этот эффект может быть очевиден для начального формирования микрососудов опухоли после эффективной химиотерапии, в то время как для более крупных сосудов в прогрессирующих опухолях он вряд ли будет эффективен. Поэтому теоретически комбинация препаратов, нацеленных на EGFR-TK, с химиотерапией должна рассматриваться с точки зрения того, как рационально сгруппировать их, наиболее подходящего времени введения и наилучшей последовательности применения. Поскольку было показано, что моноклональный анти-Her-2/neu Герцептин в комбинации с паклитакселом или адриамицином значительно улучшает клинические результаты и продлевает выживаемость при распространенном раке молочной железы, клинические исследования ингибиторов EGFR-TK в основном копировали идею дозирования Герцептина в комбинации с химиотерапией, без полного понимания различных механизмов действия и свойств различных таргетных препаратов и без полностью рассмотреть эффекты комбинации различных таргетных препаратов с различными химиотерапевтическими препаратами, не оценить оптимальные сроки и последовательность применения комбинации двух классов препаратов, а просто принять последовательность одновременного применения двух классов препаратов или таргетные препараты → химиотерапия из клинических соображений, что может повлиять на противоопухолевые эффекты их комбинации, в результате чего была создана единая модель клинического исследования комбинации таргетных препаратов EGFR-TK с химиотерапией. Это привело к неоднозначным результатам в нескольких клинических исследованиях комбинации таргетных препаратов с химиотерапией. Некоторые из этих клинических исследований показали обнадеживающие результаты, но другие показали, что сочетание таргетной терапии с химиотерапией не увеличивает клиническую пользу. Исследователи из госпиталя 307 Академии военно-медицинских наук совместно с исследователями из NCI в Италии изучили механизм действия IRESSA в комбинации с различными химиотерапевтическими препаратами с точки зрения молекулярной фармакологии и систематически исследовали влияние таргетного препарата IRESSA, химиотерапевтических препаратов и различных схем комбинации на противоопухолевые эффекты, внутриклеточные концентрации препаратов и регуляцию молекул сигнальной трансдукции [18-19]. Было установлено, что эффект комбинации IRESSA с химиотерапевтическими препаратами, такими как оксалат платины, иринотекан или 5-фторурацил, при колоректальном раке зависит от режима. Впервые была предложена теория о существовании оптимального режима дозирования и времени для комбинированного воздействия ИРЕССА с химиотерапевтическими препаратами. Наши исследования показывают, что IRESSA подавляет восстановление повреждений ДНК, вызванных химиотерапией; больший эффект IRESSA заключается не только в индуцировании апоптоза, но и в поддержании апоптоза, вызванного химиотерапией. Дальнейшие исследования показали, что это действие основано на способности IRESSA поддерживать внутриклеточные концентрации химиотерапевтических агентов и регулировать фенотипическую активность EGFR и экспрессию его нижележащих молекул. Также было установлено, что существует не только оптимальная последовательность введения препарата IRESSA в сочетании с химиотерапией, но и оптимальное соотношение доз [. Хотя мы традиционно выступаем за принцип последовательного назначения химиотерапии по принципу «не менять формулу, если она работает, и менять, если не работает» [20], мы предлагаем, что оптимальной моделью комбинации ИРЕССА и химиотерапии должно быть прекращение химиотерапии после индукции химиотерапии и последовательное и непрерывное введение ИРЕССА на основе выяснения молекулярного механизма действия ИРЕССА и химиотерапии. Предполагается, что такой последовательный способ введения обладает потенциалом для устойчивого ингибирования роста опухоли. Преимуществами резкого прекращения химиотерапии являются: (1) прекращение токсических побочных эффектов химиотерапии и возможность полного восстановления пациента; и (2) наблюдение за эффективностью только IRESSA. Если опухолевые поражения продолжают уменьшаться или даже исчезают, их можно применять длительно для закрепления эффективности; даже если поражения не уменьшаются, пока они остаются стабильными, их можно применять длительно для получения клинического эффекта SD ≥ 6 месяцев, полагая, что их выживаемость может быть сравнима с выживаемостью пациентов с CR и PR; (3) как только IRESSA не сработает, поскольку период полураспада препарата в плазме составляет около 24 часов, а наши исследования in vitro показывают, что Влияние IRESSA на деление и пролиферацию клеток восстанавливается в течение нескольких часов после его вымывания, поэтому опухоли могут оставаться чувствительными к первоначальной эффективной схеме химиотерапии, и можно рассмотреть возможность возобновления химиотерапии через несколько дней после прекращения приема IRESSA. Мы использовали этот метод в текущих клинических исследованиях препарата IRESSA для лечения распространенного немелкоклеточного рака легких и рака головы и шеи, и результаты изначально показали преимущества последовательного дозирования. У одного из пациентов с распространенным немелкоклеточным раком легкого были выявлены множественные преимущественные поражения обоих легких, а также множественные метастазы в кости, метастазы в лимфатических узлах и преимущественные поражения таза. В течение 7 месяцев во внешней больнице было проведено шесть циклов химиотерапии, включая Кензим + цисплатин, паклитаксел + оксалат платины, Тисодекс + карбоплатин, Тисодекс + Новибриум, а также радиотерапия на некоторые очаги поражения. Хотя большинство схем химиотерапии были эффективны, период ремиссии для каждого цикла химиотерапии был слишком коротким, и опухоль снова прогрессировала менее чем через месяц. После непрерывной лучевой и химиотерапии пациент и его семья потеряли всякое доверие к лечению, поскольку токсические побочные эффекты были слишком велики, а опухоль прогрессировала слишком быстро. Мы лечили опухоль химиотерапией VP-16 + оксалат платины + изоциклофосфамид в течение одного цикла, и опухоль значительно регрессировала, а после двух циклов поражение еще больше уменьшилось, однако физическое состояние пациента также значительно ухудшилось. В этом случае мы резко прекратили химиотерапию и последовательно вводили IRESSA, который был повторно оценен как SD через один месяц. пациентка принимает IRESSA уже около 2,5 месяцев, и поражение все еще не прогрессирует. Недавно результаты двух клинических испытаний III фазы препарата IRESSA в комбинации с химиотерапией при распространенном немелкоклеточном раке легкого, которые представляли большой интерес для международного онкологического сообщества и проводились одновременно в Великобритании и США, оказались неутешительными. Результаты показали, что комбинация IRESSA с паклитакселом + карбоплатин, а также с Кензимом + цисплатин не улучшала выживаемость пациентов по сравнению с химиотерапией в одиночку [10,22]. Этот клинический результат опровергает выводы нашего исследования и предложенные идеи о будущем клиническом применении IRESSA. Многочисленные исследования показали, что чувствительность химиотерапии связана с пролиферативной активностью опухоли, то есть опухоли с низкой пролиферативной активностью более устойчивы к химиотерапии. Мы отмечаем, что клинический дизайн обоих исследований был в режиме одновременного приема. В результате IRESSA может подавлять пролиферативный рост опухолей, снижая эффективность химиотерапии и не позволяя комбинации препаратов достичь синергического или аддитивного эффекта. Поэтому мы считаем, что необходимо разработать более обоснованные клинические испытания для оценки оптимальной комбинации IRESSA и химиотерапии. Зарубежные ученые признали эффективность препаратов, нацеленных на EGFR-TK, таких как IRESSA, в лечении опухолей. Однако до сих пор существует путаница в вопросе о том, как рационально использовать таргетную терапию и химиотерапию. Вопрос о том, следует ли сочетать с химиотерапией и как это делать, в настоящее время напоминает ситуацию с первоначальным применением триамцинолона ацетонида, эндокринного препарата, используемого для лечения рака молочной железы. Статус триамцинолона ацетонида и химиотерапии и рационализация этих двух различных методов лечения могут быть определены только в результате тщательных доклинических исследований и строгих рандомизированных контролируемых клинических исследований. Мы рассматривали эти идеи относительно последовательного применения IRESSA и химиотерапии на Первой международной конференции по целенаправленной терапии рака в Филадельфии, США, в конце 2002 года, и на 29-м заседании Итальянского онкологического общества в Генуе в начале 2003 года, и получили неоднозначные результаты. Большинство коллег согласились с этой точкой зрения, но все еще есть несколько клиницистов, которые считают, что существуют моральные проблемы, такие как жертвование интересами пациентов, при отказе от эффективной химиотерапии в пользу целевой онкологии. Мы знаем, что в настоящее время таргетная терапия применяется в основном для лечения распространенного немелкоклеточного рака легких, рака головы и шеи и других опухолей, которые трудно поддаются химиотерапии. Если взять в качестве примера распространенный немелкоклеточный рак легких, то даже самые эффективные химиотерапевтические схемы, признанные сегодня, такие как паклитаксел + карбоплатин или кензим + цисплатин, эффективны лишь на 30-40% у пациентов первичного звена, а частота полной ремиссии составляет еще менее 5%. По нашему клиническому опыту, если режим химиотерапии эффективен, его часто следует подтверждать после 2-3 циклов. После начала действия химиотерапии редко встречаются случаи, когда эффективность дополняется хорошими результатами, даже при повторении одной и той же схемы в течение 6 циклов. В большинстве литературных источников сообщается, что средняя продолжительность лечения составляет всего 4-6 месяцев после 6 циклов первой линии терапии распространенного немелкоклеточного рака легкого с использованием таких комбинаций, как паклитаксел + карбоплатин или кензим + цисплатин, и еще более короткая продолжительность лечения второй или третьей линии. Поэтому последующие циклы химиотерапии могут выполнять не более чем консолидирующую роль. А многие опухоли могут прогрессировать после 2-3 циклов химиотерапии из-за развития резистентности. Поэтому вместо того, чтобы продолжать повторять ненужную и токсичную химиотерапию, лучше решительно прекратить ее и продолжать таргетную терапию в течение длительного времени, чтобы сохранить или расширить эффективность до прогрессирования. Препараты, нацеленные на EGFR-TK, скоро выйдут на китайский рынок, и несколько больниц в Китае уже участвуют в текущем международном клиническом регистрационном испытании препарата IRESSA для лечения распространенного немелкоклеточного рака легких и сквамозной карциномы головы и шеи. Однако, прежде чем применять таргетные препараты, мы должны полностью понять особенности действия этих препаратов и не ожидать от них достижения эффекта существующей комбинированной химиотерапии; мышление при использовании таргетных препаратов также должно быть ясным, и мы не должны думать, что таргетные препараты оказывают только ингибирующее действие на опухоли, а объективная клиническая эффективность невысока, поэтому мы мало доверяем их клиническому применению и без необходимости дублируем химиотерапию. В заключение следует отметить, что комбинация с химиотерапией — это будущее направление клинического применения таргетных препаратов EGFR-TK. Однако, как рационально использовать эти два терапевтических инструмента и задействовать их соответствующие преимущества, должно быть определено путем тщательных доклинических исследований на основе механизма действия и характеристик различных таргетных препаратов и химиотерапии, чтобы определить разумный протокол комбинации, наиболее подходящие сроки и наилучшую последовательность введения препаратов.