EGFR является членом семейства тирозинкиназ (TK) и активируется путем димеризации при связывании с лигандом (эпидермальный фактор роста — эпидермальная рецепторная тирозинкиназа (EGFR-TK)), который фосфорилирует множество тирозиновых сайтов в клетке и опосредует связывание с ними соответствующих внутриклеточных адаптерных молекул, что приводит к активации ряда нижележащих сигнальных путей, которые в конечном итоге регулируют рост, пролиферацию, дифференциацию, адгезию и миграцию клеток. EGFR-TK, фосфорилирующий множество внутриклеточных тирозиновых сайтов, опосредует связывание соответствующих адаптерных молекул в клетке, вызывая тем самым активацию ряда нижележащих сигнальных путей, которые в конечном итоге регулируют рост, пролиферацию, дифференциацию, адгезию и миграцию клеток. В канцерогенезе легких мутации в EGFR связаны с чувствительностью к ингибиторам эпидермального фактора роста (EGFR-TKIs) и прогнозом пациентов. Выявленные участки мутации в основном расположены в экзонах 18-21. Характеристики мутации: (1) мутация с делецией основания в экзоне 19; (2) мутация в экзоне 18; (3) мутация в экзоне 20 или мутация со вставкой основания; (4) мутация в экзоне 21. В Китае чаще встречаются мутации экзона 18 и делеции экзона 19. Результаты многочисленных исследований показали, что мутации EGFR связаны с различными факторами, такими как курение, пол, тип опухолевой патологии и расовая принадлежность. В восточной популяции частота мутаций выше у женщин, некурящих и больных аденокарциномой, чем в других популяциях. Исследование IPASS показало, что мутации EGFR связаны с PFS и ремиссией опухоли, а исследование OPTIMAL показало, что пациенты с мутациями EGFR более эффективны после лечения EGFR-TKIs по сравнению с пациентами дикого типа, с более высокой общей выживаемостью (overallsurvival) и выживаемостью без прогрессирования (progression-free survival, OS). (OS) и выживаемость без прогрессирования (PFS) были более продолжительными. Результаты этих исследований позволяют предположить, что пациенты с чувствительными к EGFR мутациями должны избирательно лечиться молекулярно-направленной терапией, чтобы получить пользу от EGFR-TKIs, и поэтому тестирование на мутацию EGFR необходимо до того, как пациенты с NSCLC смогут получать таргетные препараты. mTOR mTOR, с молекулярной массой 289 кДа, является крупной серин-треониновой киназой с высококонсервативной структурой между видами. нокдаун mTOR вызывает раннюю эмбриональную смерть. В нормальных клетках mTOR регулирует синтез белка на трансляционном уровне в ответ на сигналы от питательных веществ, стресса и факторов роста для управления такими процессами, как движение клеток, рост, деление и апоптоз. Внеклеточные сигнальные молекулы, действующие на рецепторные тирозинкиназы, активируют K-ras и PI3K и позволяют последним воздействовать на mTOR через нижележащие сигнальные пути. У млекопитающих сигнальные молекулы mTOR передаются на SGK1 или S6K1 и зависят от пути PI3K/Akt. В нормальных клетках mTOR регулируется в сигнальном пути PI3K/Akt. Активность mTOR во многом определяет, может ли функция mTOR выполняться правильно, а фосфорилированный mTOR активирует два нижележащих субстрата, Raptor и Rictor, которые далее регулируют клеточную трансляцию. Среди сигналов, подаваемых mTOR, наиболее важными сигнальными сайтами являются 4E-BP, связывающий белок для эукариотического фактора инициации 4E, и p70S6K, S6-киназа с относительной молекулярной массой 70 кд. Ингибиторы mTOR связываются с внутриклеточным FKBP12 и ингибируют инициацию трансляции белка, изменяя состояние фосфорилирования mTOR. Современные исследования показали, что ингибиторы mTOR обладают хорошей противоопухолевой активностью, а их токсические побочные эффекты относительно низки. Однако считается, что сами по себе ингибиторы mTOR обладают лишь умеренной противоопухолевой активностью, поэтому в современных исследованиях этот класс препаратов обычно сочетают с другими противоопухолевыми средствами. Было установлено, что гены слияния EML4-ALK редко сосуществуют с мутациями EGFR, а большинство из них имеют отталкивающий характер, и что устойчивость к EGFR-TKIs может быть связана с присутствием генов слияния EML4-ALK.Koivunen и др. исследовали экспрессию генов слияния EML4-ALK в 83 штаммах клеток NSCLC человека и обнаружили, что только H2228, Линии клеток DFC1032 и H3122, и только линия клеток H3122 могла быть подавлена ингибитором слияния генов EML4-ALK, что позволило наступить апоптозу. В новом клиническом исследовании сообщается о клиническом исследовании I фазы ингибитора слияния генов EML4-ALK, которое выявило частичную ремиссию у 10 из 19 пациентов с распространенным раком легких. В будущем, для достижения лучших результатов при проведении таргетной терапии пациентов с различными молекулярно-биологическими подтипами, образцы рака легких необходимо будет тестировать на наличие генов слияния EML4-ALK наряду с мутациями гена EGFR. Ген c-MET c-MET, расположенный на хромосоме человека 7q21-q31, содержит 20 интронов и 21 экзон. Экспрессия гена c-MET приводит к образованию трансмембранного рецептора тирозинкиназы, который связывается с фактором роста гепатоцитов (HGF) и активирует нижележащие сигнальные пути. белок c-MET и HGF экспрессируются в организме человека. Экспрессия c-Met в NSCLC связана со стадией, инвазией, метастазами и плохим прогнозом. Амплификация c-Met также связана с резистентностью к NSCLCTKI. Число копий амплификации c-Met тесно связано с выживаемостью пациентов, чем выше число копий амплификации, тем короче выживаемость пациентов и хуже прогноз. Boccacio et al. обнаружили, что канцерогенез легких человека связан с мутацией или амплификацией гена c-MET, что приводит к пролиферации опухоли и ингибированию апоптоза, а также участвует в росте сосудов опухоли и отдаленном метастазировании. Было обнаружено, что амплификация гена c-MET повышена у пациентов с резистентностью к EGFR-TKI, и c-MET может быть новым целевым терапевтическим вариантом после вторичной резистентности к EGFR-TKI. С развитием молекулярной биологии аналоги EGFR-TIK заняли важное место в целенаправленном лечении ННЦЛК; гены слияния EML4-ALK, mTOR и c-MET также занимают все более заметное место в лечении ННЦЛК. В будущем ожидается, что новые клинические исследования приведут к многообещающим результатам в отношении таргетной терапии, что позволит расширить возможности таргетной терапии для пациентов с NSCLC.