Менингеальный карциноматоз (МК), также известный как менингеальные метастазы, мягкие менингеальные метастазы или карциноматозный менингит, является серьезным осложнением центральной нервной системы, вызванным обширной метастатической инфильтрацией мягких менингов и субарахноидального пространства злокачественными опухолевыми клетками. Распространенность этого заболевания растет с каждым годом по мере увеличения выживаемости пациентов с опухолями и развития технологий визуализации [1]. Хотя с момента сообщения о первом случае заболевания прошло более 140 лет, прогресс в изучении этого заболевания был медленным. С широким использованием в клинической практике молекулярно-биологических методов обнаружения и таргетных препаратов наблюдается определенный прогресс в диагностике и лечении этого заболевания.
1. Диагностика
Традиционная диагностика МК в настоящее время основывается на клинических проявлениях, цитологии спинномозговой жидкости и визуализации. Симптомы и признаки варьируются в зависимости от уровня поражения нейронов и поэтому не обладают специфичностью. Ранние клинические симптомы МК сложны и иногда даже коварны, поэтому клиницисты должны знать о необходимости рассмотреть возможность возникновения МК в случаях необъяснимого повышения внутричерепного давления, психических аномалий, цереброспинального и неврологического поражения. [1,2].
1.1 Цитология цереброспинальной жидкости
Обнаружение раковых клеток в спинномозговой жидкости часто считается золотым стандартом диагностики МК. Однако на ранних стадиях заболевания частота положительных результатов низкая, и хотя они специфичны, чувствительность низкая. Полезно получить не менее 10,5 мл спинномозговой жидкости для цитологии в месте неврологического повреждения или аномалий, предполагаемых МРТ, чтобы увеличить процент положительных результатов цитологических исследований. Исследования показали, что частота положительной спинномозговой жидкости при первой люмбальной пункции составляет 45% и увеличивается до 80%-90% при повторных люмбальных пункциях, при этом три и более люмбальных пункций не способствуют увеличению частоты положительной цитологии[3]. Даже при отчаянном поиске спинномозговой жидкости у 5% пациентов все равно не удается обнаружить отклонений при исследовании спинномозговой жидкости, поэтому необходимо сочетание клинических и МРТ результатов.
Хотя он менее специфичен, чем цитология спинномозговой жидкости (77% против 100%), его чувствительность почти равна чувствительности цитологии спинномозговой жидкости (76% против 77%), с типичными признаками, такими как утолщение или узловатость менингеальной оболочки, линейное или полосовидное усиление менингеальной оболочки, диффузное усиление менингеальной оболочки, а иногда и прямые признаки, такие как каудальные признаки. Он также связан с вторичными изменениями, такими как уменьшение паренхимального объема, отек головного мозга и перивентрикулярный отек [4]. Важно отметить, что частота ложных срабатываний МРТ составляет 10%, поэтому не рекомендуется ставить диагноз МК только на основании результатов МРТ.
1.3 Биохимические показатели Уровень белка в спинномозговой жидкости, лактатдегидрогеназа, β2-микроглобулин, β-глюкуронидаза и карциноэмбриональный антиген обладают высокой чувствительностью, но недостаточной специфичностью для МК [5]. Современные исследования выявили множество специфических биохимических маркеров, связанных с агрессивностью опухоли, ангиогенезом и метастазированием, которые могли бы помочь в ранней диагностике и лечении пациентов с МК. Недавнее исследование показало, что рецептор эпидермального фактора роста (VEGF) обладает хорошей чувствительностью и специфичностью для выявления злокачественных опухолевых клеток в спинномозговой жидкости [6]. VEGF вырабатывается при пролиферации эндотелиальных клеток и ангиогенезе опухоли, и его своевременное обнаружение у пациентов с высоким риском развития МК, таких как рак легких, рак молочной железы и злокачественная меланома, будет полезно для раннего лечения пациентов с МК. Хемокины играют важную роль в метастазировании, пролиферации и адгезии опухолевых клеток. Например, такие хемокины, как CXCR4 и человеческий стромальный клеточно-производный фактор 1 (SDF-1), играют важную роль в инвазии и метастазировании клеток рака молочной железы путем повышения проницаемости кровеносных сосудов, что приводит к легкому прохождению опухолевых клеток через эндотелиальные клетки микрососудов головного мозга. Диагностическая ценность молекулярных маркеров, таких как CXCR1, CXCR2, CXCL-8 и EGFR, также находится в стадии дальнейшего изучения [6, 7].
В настоящее время для диагностики МК в Китае в основном используются следующие критерии:
① Явная история рака;
(ii) Вновь появившиеся неврологические симптомы и признаки в клинической обстановке;
(iii) Типичная КТ и МРТ визуализация;
Этот диагностический критерий полезен для повышения точности диагностики МК, однако результаты цитологического исследования и МРТ менее чувствительны на ранних стадиях заболевания. Этот диагностический критерий полезен для повышения точности диагностики МК.
2. Лечение
Современное лечение МК неудовлетворительно, и нет единых рекомендаций по токсическим побочным эффектам, связанным с лечением. Традиционные методы лечения в основном включают хирургию, радиотерапию, системную и интратекальную химиотерапию [1,2,8,9,16]. Основными целями лечения являются улучшение или стабилизация неврологической функции, продление срока выживания и улучшение качества жизни.
2.1 Хирургическое лечение
Нейрохирургия более безопасна, удобна и менее болезненна, чем традиционное интратекальное введение путем люмбальной пункции, а интрацеребровентрикулярное введение химиотерапевтических препаратов позволяет более равномерно распределить их в спинномозговой жидкости. Частота интратекального введения Ommaya может быть увеличена для установления базальных концентраций химиотерапевтических агентов в спинномозговой жидкости для достижения эффективности, аналогичной эффективности ацитозиновых липосом. Недавно Lin et al [10] объединили капсулу Ommaya с трубкой вентрикулоперитонеального шунта для создания интегрированной трубки химиотерапии-шунта, которая позволяет проводить интрацеребровентрикулярную химиотерапию после временного закрытия трубки шунта, что эффективно решает проблему пациентов с шунтами, не имеющих возможности установить капсулу Ommaya. Выживаемость без прогрессирования и общая выживаемость 24 пациентов, получавших лечение с помощью этой цельной трубки, составила 14 недель и 31 неделю соответственно. Хотя частота осложнений после хирургического вмешательства была низкой, не следует игнорировать риски, связанные с процедурой и инфицированием капсулы Оммайя.
2.2 Радиотерапия
Радиотерапия является распространенным методом лечения МК, особенно у пациентов с большими мягкими менингеальными поражениями, поскольку исследования показали, что интрацеребровентрикулярная химиотерапия может проникнуть в паренхиму мозга только на расстояние 3 мм за пределы вентрикулярного канала, а комбинированная локальная радиотерапия всего мозга часто необходима при МК диаметром ≥3 мм. Кроме того, часто требуется дополнительная местная радиотерапия при поражении черепных нервов и корешков спинномозговых нервов, а также участков, выявленных с помощью радиоизотопной вентрикулографии, в которых нарушен кровоток ЦСЖ. Основными целями радиотерапии являются облегчение симптомов и боли, уменьшение размеров образования и устранение нарушений циркуляции спинномозговой жидкости.11 Morris et al [12], проведя ретроспективный анализ 125 пациентов с немелкоклеточным раком легкого МК, обнаружили, что хотя радиотерапия приводила к временной стабилизации неврологического дефицита, она не улучшала время выживания. Кроме того, облучение всего спинного мозга не рекомендуется при МК из-за высокой смертности и тяжелой миелосупрессии, связанной с ним [13].
2.3 Химиотерапия
2.3.1 Интратекальная химиотерапия
Интратекальное введение противоопухолевых препаратов считается надежным методом лечения МК. Прямое интратекальное введение широко используемых гидрофильных химиотерапевтических агентов может уничтожить субклинические поражения, образованные опухолевыми клетками, осевшими в менинге и опухолевыми клетками, дрейфующими в спинномозговой жидкости, предотвращая развитие дальнейшей имплантации. Местная интратекальная химиотерапия широко используется и, как было показано, улучшает выживаемость пациентов [14], но ее токсические побочные эффекты также распространены. Например, местные интратекальные химиотерапевтические препараты часто вызывают арахноидит, поэтому для профилактики арахноидита пациенты должны принимать перорально дексаметазон перед интратекальной химиотерапией. Пути введения — через капсулу Ommaya и люмбальную пункцию. Существует немного вариантов интратекальной химиотерапии, в основном это метотрексат (MTX), цитарабин (Ara-C) и тиотепа, а также биологические агенты IL22, α-IFN и LAK.
2.3.2 Системная химиотерапия
Основной задачей системной химиотерапии является достижение большего проникновения химиотерапевтических агентов через гематоэнцефалический барьер и барьер кровь-цереброспинальная жидкость в пределах допустимой токсичности для пациента. Современные эмпирические данные показывают, что большинство пациентов с МК могут получить пользу от системной химиотерапии, главным образом потому, что: у пациентов с МК нарушены гематоэнцефалический барьер и барьер между кровью и цереброспинальной жидкостью; системная химиотерапия может контролировать поражения, в которые не могут проникнуть интратекальные химиотерапевтические препараты; она также может принести пользу пациентам, первичные поражения которых не поддаются контролю. Существует лишь ограниченное число препаратов, которые можно вводить в терапевтических концентрациях в спинномозговую жидкость посредством системной химиотерапии, в основном BCNU, CCNU, VM-26, FT207 и HD-MTX, и они часто используются в комбинации с другими препаратами. В ретроспективном исследовании Oechsle et al [17] было установлено, что системная химиотерапия является важным фактором выживаемости при МК, играя даже более важную роль, чем местная химиотерапия.
2.4 Новые методы лечения
Молекулярно-направленные препараты широко используются в клинике благодаря своей точной эффективности, низким побочным эффектам и хорошей переносимости пациентами, что открывает новую идею для лечения менингеальных метастазов. Среди них класс препаратов ингибиторов тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста (EGFR-TKI) наиболее широко используется в лечении немелкоклеточного рака легкого в легком, и о них сообщалось при лечении немелкоклеточного рака легкого МК. Однако способность гефитиниба и эрлотиниба, которые также являются аналогами EGFR-TKI, проникать через спинномозговую жидкость значительно отличается, и недавнее исследование показало, что эрлотиниб обладает гораздо большей способностью проникать через спинномозговую жидкость, чем гефитиниб, и поэтому эрлотиниб настоятельно рекомендуется в качестве препарата первого выбора для пациентов с МК аденокарциномы легкого, если это позволяет стоимость лечения, и эрлотиниб по-прежнему эффективен для пациентов, которые не прошли лечение гефитинибом. остаются эффективными [18-20].
Бевацизумаб — это рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело, которое специфически связывается с фактором роста эндотелия сосудов (VEGF), подавляя биоактивность эндотелия сосудов и уменьшая неоваскуляризацию, тем самым подавляя рост опухоли. Бевацизумаб широко используется в лечении колоректального рака, рака легких, рака почек, рака простаты, рака яичников, глиомы и других злокачественных опухолей, а новые исследования показали, что он эффективен в лечении метастазов головного мозга [21], особенно при МК с внутримозговыми метастазами, и появились сообщения о применении бевацизумаба в лечении менингеальных метастазов злокачественной глиомы [22]. Трастузумаб также является хорошим вариантом для пациентов с геном рецептора эпидермального фактора роста человека (HER-2)-позитивным раком молочной железы с менингеальными метастазами и также может быть использован для внутрикапсульных инъекций Оммайя [23].
В последние годы внедрение многих новых химиотерапевтических средств открыло широкие возможности для лечения МК. Темозоломид — это новый пероральный алкилирующий препарат, который может пересекать гематоэнцефалический барьер и проникать в спинномозговую жидкость, а также обладает низким токсическим действием, что позволяет более широко использовать его в лечении МК. Однако результаты недавно проведенного клинического исследования II фазы [24] показали низкую эффективность (15,8%) только темпозоломида первой линии в лечении МК. Имеются также сообщения о случаях системного применения летрозола и химиотерапии триамцинолона ацетонидом при менингеальных метастазах рака молочной железы.