Пациенты с HBV-ассоциированной печеночной недостаточностью Инфекция HBV является одной из основных причин печеночной недостаточности в Китае, а HBV-ассоциированная печеночная недостаточность может быть далее классифицирована как острая печеночная недостаточность, подострая печеночная недостаточность, медленно развивающаяся острая печеночная недостаточность и хроническая печеночная недостаточность. Аналоги нуклеозидов (кислот) могут быть безопасно использованы в лечении HBV-ассоциированной печеночной недостаточности и могут улучшить прогноз пациентов. Применение аналогов нуклеозидов (кислот) у пациентов с острой и подострой печеночной недостаточностью, связанной с ВГВ, может улучшить выживаемость и снизить частоту осложнений, связанных с печеночной недостаточностью. Таким пациентам рекомендуется использовать нуклеозидные (кислотные) аналоги, такие как LAM, ETV и LdT, обладающие быстрым вирусоподавляющим действием, а при длительном применении следует контролировать развитие лекарственной устойчивости. Наличие HBsAg и ДНК HBV ниже нижнего предела обнаружения во время противовирусной терапии не полностью исключает присутствие HBV в организме, поэтому противовирусную терапию следует продолжать до сероконверсии HBsAg. Пациенты, у которых на момент презентации заболевания анти-HBs положительный, не нуждаются в противовирусной терапии. Нагрузка ДНК HBV в плазме коррелирует с прогнозом хронической плюс острой и хронической печеночной недостаточности, причем прогноз для пациентов с высокой вирусной нагрузкой хуже [8]. Противовирусное лечение аналогами нуклеозидов (кислот) у пациентов с хронической острой и хронической печеночной недостаточностью может улучшить состояние пациента, увеличить выживаемость и снизить риск рецидива гепатита В после трансплантации печени. Для пациентов с ранней или средней стадией связанной с HBV хронической плюс острой печеночной недостаточности противовирусная терапия может быть рассмотрена, если ДНК HBV положительна; пациенты с развитой хронической плюс острой печеночной недостаточностью и хронической печеночной недостаточностью, которым часто требуется трансплантация печени, должны получать противовирусную терапию, как только HBsAg или ДНК HBV становятся положительными. Пациенты, которые ранее не получали лечение аналогами нуклеозидов (кислот), могут быть рассмотрены для LAM, ETV и LdT, которые обладают быстрым вирусоподавляющим эффектом. В случаях медленно развивающейся острой печеночной недостаточности вследствие рецидива гепатита после прекращения приема нуклеозидных аналогов можно использовать исходный противовирусный препарат или заменить его другим нуклеозидным аналогом (III). Хроническая плюс острая печеночная недостаточность вследствие вирусной мутации во время терапии нуклеозидными (кислотными) аналогами должна лечиться как можно раньше с помощью нуклеозидного (кислотного) аналога, который не обладает перекрестной резистентностью к предыдущему препарату. Пациенты с HBV-ассоциированной трансплантацией печени Пациенты с HBV-ассоциированной болезнью печени в конечной стадии или раком печени, ожидающие трансплантации печени, должны получать лечение аналогами нуклеозидов (кислот), обладающими сильным ингибирующим действием на HBV и низкой частотой лекарственной устойчивости, или комбинацией аналогов нуклеозидов (кислот) для получения минимально возможной вирусной нагрузки и предотвращения реинфекции трансплантированной печени. LAM и/или ADV в комбинации с иммуноглобулином против гепатита В (HBIG) безопасны и эффективны для предотвращения реинфекции пересаженной печени. Этот режим может снизить частоту реинфекции пересаженной печени до менее чем 10% [10]. Пациентам, у которых развивается резистентность после применения LAM, рекомендуется добавлять ADV. Данные о применении аналогов нуклеозидных (кислот) с сильным ингибированием HBV и низкой частотой резистентности, таких как ETV и тенофовир (TDF), для профилактики реинфекции пересаженной печени недостаточны. Пациенты с HBV-ассоциированной трансплантацией печени нуждаются в пожизненном приеме противовирусных препаратов для профилактики рецидива гепатита В. HBsAg-отрицательные пациенты должны также получать длительный курс противовирусной терапии. должны также получать длительную профилактику LAM или иммуноглобулина против гепатита В при получении донорской печени от анти-HBc-положительного человека. Пациенты с первичной гепатоцеллюлярной карциномой Инфекция HBV играет важную роль в развитии китайских пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой, и большинство из них имеют цирротическую основу, поэтому их противовирусная терапия должна быть интегрирована с АЛТ пациента, ДНК HBV, цирротической компенсацией и функцией почек для определения плана лечения. Для пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой в сочетании с HBV-инфекцией хирургическая резекция или радиочастотная абляция могут привести к активной репликации HBV и усугубить нарушение функции печени. Если пациент может переносить терапию ИФН альфа, предпочтение следует отдать противовирусной терапии ИФН альфа. Если у пациентов есть противопоказания к ИФН α, нуклеозидные (кислотные) аналоги, такие как LAM, ADV, ETV и LdT, могут быть выбраны в зависимости от нагрузки HBV DNA пациента, компенсации цирроза и функции почек. Пациентам со стабильной функцией печени, получающим инфузионную химиотерапию печеночной артерии, нуклеозидные аналоги следует назначать профилактически до начала химиотерапии для предотвращения активации ДНК HBV и последующего повреждения функции печени (см. раздел ниже о пациентах, получающих химиотерапию и иммуносупрессию). Пациенты с распространенной гепатоцеллюлярной карциномой, эмболизацией крупных ветвей воротной вены и отсутствием противопоказаний к ИФН альфа могут получить пользу от химиотерапии артериальными инфузиями в сочетании с ИФН альфа для продления выживаемости. Пожилые пациенты с хроническим гепатитом В Согласно критериям ВОЗ, к пожилым пациентам с хроническим гепатитом В относятся лица в возрасте ≥ 60 лет. В целом, лечение пожилых пациентов может относиться к общей схеме лечения пациентов с хроническим гепатитом В. Возраст не должен быть противопоказанием к противовирусной терапии хронического гепатита В. Однако у пожилых пациентов следует обратить внимание на следующие моменты: 1. Лечение пожилых пациентов должно быть комплексной оценкой готовности пациента к лечению, рисков лечения и преимуществ лечения. В частности, у пациентов, получающих лечение ИФН альфа, следует оценить ожидаемую выживаемость, компенсацию функции печени, толерантность к возможным побочным эффектам, сопутствующие заболевания, такие как гипертония, диабет, ишемическая болезнь сердца и возможное улучшение функции печени после лечения. Пациентов следует тщательно контролировать на предмет реакции на лечение и побочных эффектов во время и после лечения, а также на предмет уровня глюкозы в крови, функции почек и гепатоцеллюлярной карциномы. Педиатрические пациенты Большинство педиатрических пациентов с хронической HBV-инфекцией находятся в фазе иммунной толерантности HBV-инфекции и могут пока не получать противовирусную терапию, но должны регулярно наблюдаться и находиться под наблюдением. В настоящее время препараты, одобренные FDA для педиатрических пациентов, включают генерический ИФН альфа (2-17 лет), LAM (2-17 лет) и ADV (12-17 лет). Клинические испытания показали, что эффективность ИФН альфа при лечении педиатрических пациентов сопоставима с эффективностью лечения взрослых пациентов. Рекомендуемая доза ИФН альфа для педиатрических пациентов составляет 6 МЕ/м2 площади поверхности тела три раза в неделю, максимум 10 МЕ/м2 площади поверхности тела за один прием. Доза LAM для педиатрических пациентов составляет 3 мг/(кг/день), максимальная доза — 100 мг/день. Рекомендуемая доза и способ применения ADV у педиатрических пациентов в возрасте 12-17 лет такие же, как и у взрослых пациентов. Показания и продолжительность лечения педиатрических пациентов такие же, как и у взрослых пациентов, но из-за юного возраста педиатрических пациентов и небольшого количества доступных для лечения препаратов, показания к лечению должны быть строгими. Детям в возрасте от 2 до 11 лет противовирусное лечение с регулярным приемом ИФН и ЛАМ должно назначаться при полном информировании родителей и информированном согласии. Если у пациентов старше 12 лет, применяющих LAM, возникают лекарственно-устойчивые варианты, может быть рассмотрен вопрос о комбинированной АДВ. Беременные пациентки Передача ВГВ от матери ребенку является основным путем передачи инфекции ВГВ в Китае [19], поэтому противовирусная терапия беременных пациенток особенно важна. В связи с особым характером беременности, при противовирусной терапии беременных пациенток следует обратить внимание на следующие вопросы: 1. Противовирусная терапия должна быть завершена по возможности до беременности: хронический гепатит В при беременности Пациентки с хроническим гепатитом В при беременности должны рассматривать безопасность противовирусных препаратов при беременности как вызов, поэтому пациентки с требованиями к фертильности должны постараться провести эффективное противовирусное лечение до беременности, с целью завершения противовирусной терапии в первые шесть месяцев беременности. Пациентки с нежелательной беременностью лечатся по-разному в зависимости от используемого противовирусного препарата, поскольку ИФН токсичен для беременности, и пациенткам с нежелательной беременностью во время противовирусного лечения ИФН необходимо прервать беременность. Хотя ни один из доступных аналогов нуклеозидов (кислот) не проходил клинических испытаний на беременных пациентках, ряд исследований продемонстрировал безопасность LAM и TDF (которые в настоящее время не доступны в Китае) у беременных пациенток. Пациентки, у которых наступила незапланированная беременность во время противовирусной терапии LAM, могут продолжать противовирусную терапию LAM при адекватном общении с пациенткой. Пациенты, получающие противовирусную терапию LdT, ADV и ETV, могут быть рассмотрены для продолжения противовирусной терапии LAM. 3. противовирусное лечение пациентов с атаками гепатита во время беременности: беременные пациентки с умеренно повышенным уровнем АЛТ могут находиться под тщательным наблюдением или получать временное гепатопротекторное симптоматическое лечение, а после родов — противовирусное лечение. Беременные пациентки с более тяжелыми поражениями печени могут рассматриваться для противовирусной терапии после полной консультации с пациенткой и подписания информированного согласия, и LAM может применяться для противовирусной терапии. 4. Прерывание передачи HBV-инфекции от матери к ребенку: у детей с неудачным прерыванием передачи HBV от матери к ребенку около 90% детей имеют HBeAg-положительных матерей. Нагрузка ДНК HBV в сыворотке крови у беременных пациенток является одним из ключевых факторов передачи инфекции от матери к ребенку, и эффективная противовирусная терапия может значительно снизить частоту передачи HBV от матери к ребенку. Исследования показали[20], что противовирусная терапия LAM, назначенная после 34 недель гестации, имела схожие побочные эффекты в группе препарата и контрольной группе, но в возрасте 1 года частота обнаружения HBsAg у младенцев составила 18% в группе препарата по сравнению с 39% в контрольной группе. Другое исследование LdT для прерывания передачи вируса от матери к ребенку показало следующее. Пероральный прием LdT 600 мг/день на 28-32 неделе беременности значительно снизил нагрузку ДНК HBV перед родами и уменьшил уровень позитивности младенцев по HBsAg в 7 месяцев по сравнению с группой, не принимавшей препарат (0% против 13,3%, P < 0,05). Таким образом, исходя из имеющихся данных, передача вируса от матери к ребенку может быть блокирована с помощью LAM или LdT на 28-34 неделе беременности. Схема прекращения приема препарата для пациентов в конце беременности может быть описана ниже для пациентов, принимающих иммуносупрессивную или химиотерапию. 5. Фертильность у мужчин, принимающих ВРТ: Беременность у мужчин, принимающих ИФН ВРТ, не следует рассматривать до истечения 6 месяцев после прекращения приема препарата. Для пациентов мужского пола, принимающих противовирусную терапию нуклеозидными (кислотными) аналогами, нет доказательств неблагоприятного воздействия терапии нуклеозидными (кислотными) аналогами на сперму или плод, и при адекватном общении с пациентом можно рассмотреть вопрос о фертильности. Пациенты с коинфекцией ВГС/ВИЧ 1. Пациенты с коинфекцией ВГС: Приблизительно 10-20% пациентов с хроническим гепатитом В могут иметь коинфекцию с ВГС. Коинфекция ВГВ и ВГС может увеличить частоту тяжелых заболеваний печени, цирроза, печеночной недостаточности и гепатоцеллюлярной карциномы. Существует взаимодействие между двумя коинфицированными вирусами, в основном в форме подавления инфекции HBV инфекцией HCV. Лечение таких коинфицированных пациентов основывается на сочетании нагрузки ДНК HBV, нагрузки РНК HCV и состояния АЛТ. У коинфицированных пациентов, получающих только анти-ВГС терапию, после эффективного подавления ВГС может ослабнуть подавляющее действие ВГС на инфекцию ВГВ, что проявится в виде активации или обострения инфекции ВГВ. У таких пациентов во время лечения следует контролировать нагрузку ДНК ВГВ и уровень вирусологических маркеров ВГВ. Коинфекция ВИЧ может увеличить нагрузку ДНК HBV у HBV-инфицированных пациентов, снизить частоту спонтанной сероконверсии HBeAg, усугубить поражения печени и увеличить смертность, связанную с заболеванием печени у пациентов с коинфекцией HBV/HIV. Режим анти-HBV для пациентов с коинфекцией ВГВ/ВИЧ должен быть установлен в сочетании с лечением пациента высокоактивной антиретровирусной терапией (ВААРТ). Если пациенту требуется одновременно анти-ВГВ и терапия ВИЧ, схема ВААРТ может быть комбинированной с препаратами против ВГВ, либо TDF в сочетании с LAM, либо TDF в сочетании с эмтрицитабином (FTC); если схема ВААРТ включает только один препарат против ВГВ, пациента следует наблюдать на предмет резистентности ВГВ и своевременно скорректировать схему лечения. Если пациенты пока не нуждаются в ВААРТ, они могут выбрать ADV, LdT и IFN alpha для лечения против ВГВ; LAM, TDF и ETV не рекомендуются для таких пациентов из-за риска индуцирования резистентности ВИЧ при монотерапии LAM, TDF и ETV. Пациенты с сочетанным заболеванием почек Противовирусная терапия пациентов с хроническим гепатитом В в сочетании с заболеванием почек включает два основных состояния: связанное с ВГВ поражение почек, в основном проблема противовирусной терапии ВГВ-ассоциированного гломерулонефрита (ВГВ-АГ); (2) сочетание с другими заболеваниями почек. Проблема противовирусной терапии в основном касается пациентов с хронической почечной недостаточностью. Противовирусная терапия является ключом к лечению HBV-АГ. Клинические испытания АДВ показали, что препарат может повышать уровень креатинина в крови у некоторых пациентов, поэтому АДВ следует с осторожностью использовать в лечении пациентов с ВГВ-АГ. Показаниями к применению нуклеозидных аналогов в лечении пациентов с HBV-АГ являются: пациенты с подтвержденным HBV-АГ и пациенты с выявляемой ДНК HBV должны быть рассмотрены для противовирусного лечения нуклеозидными аналогами. Нет единого мнения о продолжительности лечения аналогами нуклеозидов (кислот) у пациентов с HBV-АГ. Нет убедительных доказательств эффективности генерического ИФН альфа для лечения HBV-АГ, и нет доказательств эффективности Пег-ИФН для лечения HBV-АГ. При проведении противовирусной терапии у пациентов с комбинированной почечной недостаточностью необходимо соблюдать осторожность и корректировать интервал дозирования и/или дозу в зависимости от клиренса креатинина пациента, от того, находится ли он на гемодиализе или перитонеальном диализе и т.д. Конкретные протоколы корректировки дозы приведены в инструкции к соответствующему препарату. Пациенты с сопутствующим аутоиммунным заболеванием щитовидной железы Аутоиммунное заболевание щитовидной железы является наиболее распространенным аутоиммунным нарушением, связанным с хроническим гепатитом В. Инфекция HBV сама по себе не имеет четкой связи с нарушением функции щитовидной железы. Иммуномодулирующая активность и прямое тиреотоксическое действие ИФН альфа как одного из противовирусных препаратов для лечения хронического гепатита В может вызвать ухудшение уже существующего аутоиммунного заболевания щитовидной железы или развитие нового заболевания щитовидной железы у некоторых пациентов. В проспективном исследовании противовирусной терапии ИФН альфа у пациентов с хроническим гепатитом В у 3,6-3,9% пациентов до начала лечения отмечались клинические и/или биохимические нарушения функции щитовидной железы, а 10,2%-12,3% пациентов имели положительные тиреоидные аутоантитела (антитиреоидное пероксидазное антитело TPOAb, антитиреоглобулиновое антитело TgAb) и нормальную функцию щитовидной железы. Во время противовирусной терапии может происходить бессимптомное повышение титров ранее существовавших аутоантител к щитовидной железе. Менее чем у 10% пациентов, у которых до начала лечения уровень аутоантител был отрицательным, во время лечения вновь повышается уровень тиреоидных аутоантител. Лишь у небольшого числа пациентов (2-4,2%) во время лечения происходит переход от нормальной функции щитовидной железы к аномальной. Высокие титры тиреоидных аутоантител (титр TPOAb >18 МЕ/мл) до лечения коррелируют с новыми нарушениями функции щитовидной железы во время лечения, и большинство нарушений функции щитовидной железы обратимы после окончания лечения ИФН альфа. Поэтому противовирусная терапия ИФН α не должна применяться у пациентов с неконтролируемыми отклонениями в работе щитовидной железы. Пациенты с предыдущими нарушениями функции щитовидной железы или высоким титром тиреоидных аутоантител (титр TPOAb > 18 МЕ/мл) должны находиться под наблюдением во время противовирусной терапии ИФН α. Пациенты, у которых во время лечения развиваются нарушения функции щитовидной железы, должны при необходимости прекратить противовирусную терапию. Пациенты, получающие иммуносупрессивные или цитотоксические препараты Во время или после лечения иммуносупрессивными или цитотоксическими препаратами, такими как глюкокортикоиды, анти-CD20, анти-TNF антитела и т.д. у HBsAg-положительных пациентов может наблюдаться повышение нагрузки ДНК HBV в различной степени у 20%-50% пациентов. У некоторых пациентов может наблюдаться повышение трансаминаз и желтуха, а в тяжелых случаях — фульминантная печеночная недостаточность или даже смерть. Профилактическое лечение аналогами нуклеозидов (кислот) может снизить реактивацию HBV. Независимо от нагрузки ДНК HBV у носителей HBsAg, нуклеозидные аналоги используются для профилактики за 2-4 недели до начала лечения иммуносупрессивными или цитотоксическими препаратами. Если исходный уровень ДНК HBV у пациента составляет ≤ 5 log10 копий/мл, рассмотрите возможность прекращения профилактики через 6 месяцев после окончания терапии иммуносупрессивными или цитотоксическими препаратами. Если у пациента ДНК HBV > 5 log10 копий/мл, лечение следует продолжать до тех пор, пока не будут выполнены общие критерии пациентов для прекращения противовирусной терапии, после чего следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения. Профилактику следует проводить препаратами, которые быстро ингибируют ДНК HBV, например, LAM, LdT и ETV, поскольку у пациентов этой группы более вероятна непереносимость рецидивирующего заболевания из-за вирусной резистентности. ИФН α не рекомендуется для профилактики в этой группе пациентов из-за его миелосупрессивного эффекта. Для HBsAg-отрицательных, анти-HBc-положительных пациентов не существует единого мнения относительно использования профилактики во время иммуносупрессивной или цитотоксической лекарственной терапии, но пациенты должны находиться под тщательным наблюдением за вирусологическими маркерами HBV и нагрузкой ДНК HBV. Пациенты с АЛТ ≤ 2 раз выше верхней границы нормы Есть два состояния, которые требуют особого внимания у пациентов с АЛТ ≤ 2 раз выше верхней границы нормы: (1) пациенты с высокой нагрузкой ДНК HBV и АЛТ (от 1 до 2) x ULN; (2) пациенты с нормальной АЛТ и возрастом > 40 лет. 1. Пациенты с высокой нагрузкой ДНК HBV и АЛТ (1-2) x ULN: Несколько исследований показали, что пациенты с высокой нагрузкой ДНК HBV и АЛТ (1-2) x ULN имеют плохие результаты при лечении аналогами нуклеозидов (кислот) или ИФН альфа. Тщательная оценка таких пациентов перед лечением имеет важное значение. Оценка перед лечением должна включать патологию печени и систематический скрининг на другие распространенные причины умеренного повышения АЛТ, такие как наличие коинфекции ВГС, других неинфекционных жировых заболеваний печени (включая печеночный стеатоз или жировую печень вследствие алкогольного, аутоиммунного или метаболического заболевания печени) и других состояний, которые могут вызывать умеренное повышение АЛТ. Патология печени может быть использована для разграничения HBV-инфицированных пациентов в фазе иммунной толерантности и пациентов с легкой симптоматикой хронического гепатита B. Фаза иммунной толерантности» характеризуется положительным HBeAg, высоким уровнем репликации HBV и нормальным или низким уровнем трансаминаз; патология печени в основном не содержит воспаления и некроза печени и фиброза печени. Частота спонтанной конверсии отрицательного HBeAg на этой стадии крайне низка, и трудно достичь конверсии HBeAg при лечении ИФН α, а лечение аналогами нуклеозидов (кислот) чревато мутациями лекарственной устойчивости; поэтому рекомендуется воздержание от лечения и регулярное наблюдение [17] (II). Противовирусная терапия должна назначаться пациентам с легкой симптоматикой хронического гепатита В, у которых при патологическом исследовании печени обнаружен воспалительный некроз Knodell HAI ≥ 4 или ≥ G2. Длительное лечение аналогами нуклеозидов (кислот) также чревато мутациями резистентности, поэтому следует использовать монотерапию аналогами нуклеозидов (кислот) с высоким барьером резистентности (например, ETV, TDF) или комбинацию двух препаратов без перекрестной резистентности (например, LAM или LdT в комбинации с ADV). 2. пациенты с нормальным уровнем АЛТ и возрастом > 40 лет [17,28,33]: уровень АЛТ у пациентов используется как косвенный показатель повреждения печени и не обязательно отражает истинную степень воспаления, некроза и фиброза ткани печени. Пациентам с нормальным уровнем АЛТ и возрастом > 40 лет, особенно с высокой нагрузкой ДНК HBV (> 5 log10 копий/мл), следует активно рекомендовать пройти биопсию ткани печени (II); если имеется умеренное воспаление, некроз и/или фиброз (≥ G2/S2), то показана противовирусная терапия; если воспаление, некроз и фиброз печени умеренные (< G2/S2), то временное лечение. Если воспаление, некроз и фиброз легкие (< G2/S2), противовирусная терапия не показана, но существует повышенный риск развития цирроза или рака печени, поэтому функцию печени (включая уровень АЛТ) следует проверять каждые 3-6 месяцев, наряду с АФП и УЗИ. Если уровень АЛТ подтверждается, что лечение показано, или если воспаление, некроз или фиброз ткани печени умеренные или выше, и требуется также противовирусное лечение, можно использовать обычный ИФН альфа или полиэтиленгликолированный ИФН альфа (если не подтверждено противопоказание к ИФН альфа) или аналоги нуклеозидов (кислот).