Дата утверждения.
Варфарин натрия таблетки инструкция
Пожалуйста, внимательно прочитайте инструкцию и используйте под руководством врача
Предупреждения
-Таблетки варфарина натрия могут вызвать кровотечение или смертельное кровотечение.
-Все пациенты, принимающие таблетки варфарина натрия, должны регулярно контролировать международное нормализованное отношение (МНО).
-Препараты, диетические изменения и другие факторы могут влиять на уровень INR при приеме таблеток варфарина натрия.
-Инструктировать пациентов о необходимости принимать меры предосторожности для минимизации риска кровотечения и сообщать о признаках и симптомах кровотечения.
Название препарата]
Общее название: таблетки варфарина натрия
Английское название: Warfarin Sodium Tablets
Ханьюй пиньинь：Хуафалинна Пьян
Ингредиенты
Основным ингредиентом этого препарата является варфарин натрия.
Химическое название: 3-(α-Ацетонилбензил)-4-гидроксикумарин натриевая соль
Химическая структурная формула.
Молекулярная формула: C19H15NaO4
Молекулярная масса: 330,31
Свойства
Этот продукт представляет собой белые или бесцветные таблетки.
Показания】.
(1) Профилактика и лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и легочной эмболии (ЛЭ); (2) Профилактика и лечение тромбоэмболических осложнений после фибрилляции предсердий (ФП) и/или замены сердечного клапана (3) Снижение риска смерти, рецидива и тромбоэмболических событий (например, инсульта или эмболии кровообращения) после инфаркта миокарда.
Ограничения в использовании
Таблетки варфарина натрия не оказывают прямого действия на сформировавшиеся тромбы и не обращают вспять ишемическое повреждение тканей. Целью антикоагуляционной терапии после тромбоза является предотвращение дальнейшего расширения образовавшегося тромба и предупреждение вторичной тромбоэмболии, которая может иметь серьезные или даже фатальные последствия.
Спецификация
2,5 мг
Дозировка и применение
Индивидуальное дозирование
Доза и продолжительность приема таблеток варфарина натрия должны быть индивидуально подобраны в соответствии с уровнем международного нормализованного отношения (МНО) и клинической ситуацией каждого пациента. Для большинства пациентов INR > 4,0 не обеспечивает дополнительного терапевтического эффекта и может нести повышенный риск кровотечения. Рекомендуется обратиться к последним клиническим рекомендациям и выбирать продолжительность приема препарата и дозу в каждом конкретном случае индивидуально.
Индивидуальные показания.
Венозная тромбоэмболия (включая ТГВ и ПЭ)
Дозу таблеток варфарина натрия следует корректировать во время лечения для поддержания целевого МНО на уровне 2,5 (диапазон: 2,0-3,0). При следующих показаниях продолжительность лечения составляет
Для пациентов с ТГВ или ПЭ, обусловленными преходящими (обратимыми) факторами риска, рекомендуется лечение варфарином в течение 3 месяцев.
Для пациентов с ТГВ или ПЭ неизвестной этиологии рекомендуется лечение варфарином в течение как минимум 3 месяцев. по истечении 3 месяцев индивидуально оценивается соотношение риска и пользы для пациента при длительном лечении.
Для пациентов с более чем двумя эпизодами ТГВ или ПЭ неизвестной этиологии рекомендуется длительное лечение варфарином. Для пациентов, находящихся на длительной антикоагуляционной терапии, соотношение риска и пользы антикоагуляционной терапии должно оцениваться индивидуально через регулярные промежутки времени.
Фибрилляция предсердий
У пациентов с неклапанной МА целевой МНО для антикоагуляционной терапии варфарином составляет 2,5 (диапазон: 2,0-3,0).
Длительная антикоагуляция варфарином рекомендуется пациентам с постоянной или пароксизмальной неклапанной фибрилляцией предсердий, которые подвержены высокому риску инсульта (т.е. имеют любой из следующих факторов риска: предыдущий ишемический инсульт, транзиторная ишемическая атака или эмболия кровообращения, или два из следующих факторов риска: возраст > 75 лет, умеренное или тяжелое нарушение систолической функции левого желудочка и/или сердечная недостаточность, гипертония или сахарный диабет в анамнезе).
Длительная антикоагуляция варфарином рекомендуется пациентам с постоянной или пароксизмальной неклапанной фибрилляцией предсердий, имеющим промежуточный риск инсульта (с любым из следующих факторов риска: возраст >75 лет, умеренное или тяжелое нарушение систолической функции левого желудочка и/или сердечная недостаточность, гипертония или сахарный диабет в анамнезе).
Пациентам с фибрилляцией предсердий в сочетании с митральным стенозом рекомендуется длительная антикоагуляция варфарином.
Пациентам с фибрилляцией предсердий после замены протеза клапана сердца рекомендуется длительная антикоагуляция варфарином. В зависимости от типа и расположения клапана и других специфических для пациента факторов, целевой INR может быть увеличен, а аспирин может использоваться в комбинации.
Механические и биопротезные клапаны
Пациентам с имплантатами механических клапанов аортального билифлета или имплантатами боковых наклонных дисковых клапанов Medtronic Hall (Миннеаполис, MN) в синусовом ритме без дилатации левого предсердия рекомендуется терапия варфарином с целевым МНО 2,5 (диапазон: 2,0-3,0).
Терапия варфарином рекомендуется для пациентов с имплантатами бокового диска митрального и билифлетного механических клапанов, при этом целевой показатель INR должен составлять 3,0 (диапазон: 2,5-3,5).
Для пациентов с имплантацией шарового или дискового клапана в клетке рекомендуется терапия варфарином с целевым INR 3,0 (диапазон: 2,5-3,5).
Для пациентов с биопротезами митрального клапана рекомендуется терапия варфарином в течение первых 3 месяцев после имплантации клапана с целевым МНО 2,5 (диапазон: 2,0-3,0). При наличии других факторов риска тромбоэмболии (мерцательная аритмия, предшествующая тромбоэмболия, дисфункция левого желудочка) рекомендуется целевой МНО 2,5 (диапазон: 2,0-3,0).
После инфаркта миокарда
Для пациентов с высоким риском инфаркта миокарда (например, обширный инфаркт передней стенки, тяжелая сердечная недостаточность, внутрисердечный тромб при трансторакальной эхокардиографии, мерцательная аритмия и тромбоэмболия в анамнезе) рекомендуется лечение варфарином средней силы (INR: 2,0-3,0) в сочетании с аспирином в низкой дозе (≤100 мг/день) в течение не менее 3 месяцев.
Рецидивирующая эмболия кровообращения тела и другие показания
Антикоагулянтный терапевтический эффект варфарина не был адекватно оценен в клинических испытаниях у пациентов с вальвулярными заболеваниями и митральным стенозом в сочетании с фибрилляцией предсердий. Однако для этих пациентов может подойти режим промежуточной дозы (INR: 2,0-3,0).
Начальная и поддерживающая дозы.
Начальная доза таблеток варфарина натрия значительно варьируется от пациента к пациенту. Факторы, влияющие на начальную дозу, включают клинические факторы, такие как возраст, раса, вес, пол, сопутствующие лекарства и сопутствующие заболевания, а также генетические факторы, такие как генотип CYP2C9 и VKORC1. Для пожилых и/или ослабленных пациентов, а также для пациентов из Азии следует рассмотреть возможность применения более низких начальных и поддерживающих доз. Обычные нагрузочные дозы не рекомендуются в этих группах населения из-за повышенного риска кровотечения и других осложнений и невозможности более быстрого подавления тромбообразования.
Генотип неизвестен
Если генотипы CYP2C9 и VKORC1 пациента неизвестны, обычная начальная доза составляет 2-5 мг один раз в день. Необходимая доза для каждого пациента определяется путем тщательного мониторинга уровня МНО в сочетании с конкретными показаниями. Обычная поддерживающая доза составляет 2-10 мг в день.
Генотипы известны
В таблице 1 приведены 3 ожидаемых диапазона поддерживающих доз, наблюдаемых в подгруппах пациентов с различными комбинациями вариантов CYP2C9 и VKORC1. Если известен генотип CYP2C9 и/или VKORC1 пациента, при подборе начальной дозы следует руководствоваться таблицей 1. Пациентам, являющимся носителями генов CYP2C9 *1/*3, *2/*2, *2/*3 и *3/*3, может потребоваться больше времени (2-4 недели) для достижения максимального эффекта INR при том же режиме дозирования по сравнению с пациентами, не являющимися носителями этих вариантов CYP.
Таблица 1 Три ожидаемых диапазона поддерживающих суточных доз в зависимости от генотипов CYP2C9 и VKORC1†
VKORC1CYP2C9*1/*1*1/*2*1/*3*2/*2*2/*3*3/*3GG5-7 мг5-7 мг3-4 мг3-4 мг3-4 мг0,5-2 мгAG5-7 мг3-4 мг3-4 мг3-4 мг3-4 мг3-4 мг0,5-2 мг0,5-2 мгAA3-4 мг3-4 мг0,5-2 мг0,5-2 мг0,5-2 мг0,5-2 мг0,5-2 мг0,5-2 мг† Приведенные выше диапазоны были получены в результате многочисленных опубликованных клинических исследований. В таблице использовался вариант VKORC1-1639G>A (rs9923231). Другие варианты VKORC1, передающиеся по наследству, также могут быть важными факторами, определяющими дозу варфарина.
Мониторинг МНО для оптимальной антикоагуляции
Таблетки варфарина натрия имеют узкое терапевтическое окно, и на их активность может влиять ряд факторов, таких как лекарственные препараты и диетический витамин К. Поэтому во время лечения таблетками варфарина натрия необходимо тщательно следить за антикоагулянтным эффектом. После введения начальной дозы INR необходимо измерять ежедневно, пока INR не стабилизируется в пределах целевого диапазона. После стабилизации INR необходимо периодически измерять INR для поддержания дозы в терапевтическом диапазоне. Частота проведения анализа МНО должна определяться исходя из клинических обстоятельств, но в целом приемлемый интервал измерения МНО составляет от 1 до 4 недель. Дополнительное тестирование INR требуется, если вместо данного препарата используются другие препараты варфарина, а также при использовании, прекращении или нерегулярном приеме других препаратов. Кроме того, гепарин является распространенным сопутствующим препаратом, который повышает МНО.
Время свертывания и время кровотечения из цельной крови не являются достоверными показателями для мониторинга терапевтического эффекта таблеток варфарина натрия.
Пропущенные дозы
Антикоагулянтный эффект таблеток варфарина натрия длится более 24 часов. Если пациент не принял назначенную дозу таблеток варфарина натрия в назначенное время в определенный день, пациент должен принять дозу как можно скорее в тот же день и не должен удваивать дозу на следующий день, чтобы компенсировать пропущенную дозу.
Лечение во время стоматологических или хирургических процедур
Некоторые стоматологические или хирургические процедуры могут потребовать прерывания или корректировки терапевтической дозы таблеток варфарина натрия. Следует рассмотреть преимущества и риски прекращения приема таблеток варфарина натрия даже на короткий период времени. Непосредственно перед любой стоматологической или хирургической процедурой необходимо измерить МНО. Для пациентов, проходящих малоинвазивные процедуры, антикоагуляция должна быть назначена до, во время или сразу после процедуры, а доза таблеток варфарина натрия должна быть скорректирована для поддержания МНО на нижней границе терапевтического диапазона, чтобы антикоагуляция могла быть безопасно продолжена.
Перевод других антикоагулянтов на антикоагуляцию таблетками варфарина натрия
Гепарин
Гепарин предпочтительнее для начальной быстрой антикоагуляции, поскольку полный антикоагулянтный эффект таблеток варфарина натрия достигается только через несколько дней. Во время начального лечения таблетками варфарина натрия гепарин оказывает незначительное влияние на антикоагуляционную терапию. При переходе на таблетки варфарина натрия дозировку можно назначить одновременно с гепарином или отложить на 3-6 дней. Для обеспечения антикоагулянтной эффективности необходимо постоянно проводить терапию полной дозой гепарина в сочетании с таблетками варфарина натрия в течение 4-5 дней, пока с помощью анализа INR не будет установлено, что таблетки варфарина натрия оказывают желаемый терапевтический эффект, после чего гепарин можно отменить.
Поскольку гепарин может влиять на МНО, пациентам, получающим комбинацию гепарина и варфарина натрия, следует контролировать МНО не менее чем через 5 часов после последнего внутривенного введения гепарина, или через 4 часа после прекращения непрерывной внутривенной инфузии гепарина, или через 24 часа после последнего подкожного введения гепарина.
Варфарин натрия может удлинять активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) даже в отсутствие гепарина. МНО в пределах ожидаемого диапазона при значительно удлиненном АЧТВ (>50 секунд) было определено как признак повышенного риска послеоперационного кровотечения.
Другие антикоагулянты
Инструкции по переходу на варфарин натрия см. в инструкции по применению других антикоагулянтов.
Неблагоприятные реакции]
(1) Серьезные побочные реакции
(1) кровотечение; (2) некроз тканей; (3) защита от кальцификации; (4) острое повреждение почек; (5) атеросклеротическая эмболия и микроэмболия холестерина в кровообращении организма; (6) ишемия, некроз и гангрена конечностей у пациентов с гепарин-индуцированной тромбоцитопенией (ГИТ) и гепарин-индуцированной тромбоцитопенией с тромботическим синдромом (ГИТТС); (7) другие клинические факторы, повышающие риск. (См. [Меры предосторожности])
(2) Другие побочные реакции
(1) Нарушения иммунной системы: аллергические реакции (включая крапивницу и анафилаксию); (2) Сосудистая система: васкулит, синдром пурпурных пальцев ног; (3) Гепатобилиарные нарушения: гепатит, повышение уровня печеночных ферментов. Холестатический гепатит связан с совместным приемом таблеток варфарина натрия и тиклопидина; ④Желудочно-кишечные расстройства: тошнота, рвота, диарея, ненормальный вкус, боль в животе, чувство полноты и метеоризм; ⑤Кожные расстройства: сыпь, дерматит (включая макулопапулезную сыпь), зуд и алопеция; ⑥Дыхательные расстройства: кальцификация трахеи или бронхов; ⑦Общие симптомы: озноб; ⑧Репродуктивная система: аномальная эрекция полового члена.
[Противопоказано].
Беременность
Таблетки варфарина натрия не следует применять беременным женщинам, за исключением тех, у кого механические клапаны сердца с высоким риском тромбоэмболии (см. [Меры предосторожности] и [Применение у беременных и кормящих женщин]). При применении у беременных женщин может нанести вред плоду. Прием таблеток варфарина натрия во время беременности вызывает признанный серьезный врожденный порок развития (варфариновая эмбриопатия и токсичность плода), смертельное кровотечение у плода и повышенный риск выкидыша и гибели плода. Если таблетки варфарина натрия принимаются во время беременности или если пациентка забеременела во время приема этого препарата, пациентка должна быть проинформирована о потенциальной опасности для плода (см. [Применение у беременных и кормящих женщин]).
Другие запрещенные условия.
(1) склонность к кровотечениям или злокачественные опухоли; (2) пациенты с недавними или ожидаемыми травматическими операциями на центральной нервной системе, глазах или с большими открытыми ранами (см. [ПРЕДОСТЕРЕЖЕНИЯ]); (3) склонность к кровотечениям, связанным с: (i) активным изъязвлением или значительным кровотечением из желудочно-кишечного, мочеполового или дыхательного тракта; (ii) кровотечением из центральной нервной системы; (iii) аневризмами головного мозга, аневризмами коарктации аорты; (iv) перикардитом, перикардиальным перикардиальный выпот; (5) инфекционный эндокардит; (4) преэклампсия, эклампсия и преэклампсия; (5) неконтролируемые пациенты с потенциально плохим соблюдением требований; (6) спинномозговая пункция и другие диагностические мероприятия или процедуры, которые могут привести к неконтролируемому кровотечению; (7) повышенная чувствительность к варфарину или любому другому компоненту данного продукта (см. [Побочные реакции]); (8) основная регионарная блоковая анестезия или поясничная анестезия; (9) злокачественные новообразования; (7) повышенная чувствительность к варфарину или любому другому компоненту данного продукта. гипертония.
[Меры предосторожности].
(1) Кровотечение: таблетки варфарина натрия могут вызвать серьезное или смертельное кровотечение, которое, скорее всего, произойдет в течение первого месяца приема препарата. Факторы риска кровотечения включают высокую интенсивность антикоагуляции (INR > 4,0), возраст более или равный 65 годам, историю высокой вариабельности INR, историю желудочно-кишечных кровотечений, гипертонию, цереброваскулярные заболевания, анемию, злокачественные опухоли, травмы, почечную недостаточность и некоторые генетические факторы, некоторые сопутствующие препараты (см. [Лекарственное взаимодействие]) и длительную терапию варфарином.
Регулярный контроль МНО для всех пациентов, получающих лечение. Пациентам может быть полезен более частый контроль МНО у пациентов с высоким риском кровотечения, точная настройка доз для достижения целевого МНО и разработка максимально короткого курса лечения, соответствующего клинической ситуации. Однако поддержание МНО в пределах терапевтического диапазона не исключает риска кровотечения.
Лекарства, изменения в рационе питания и другие факторы могут повлиять на уровень МНО, достигнутый при лечении таблетками варфарина натрия. При начале или прекращении приема других препаратов (в том числе растительных) или при изменении дозы других препаратов следует чаще контролировать МНО (см. [Лекарственное взаимодействие]).
Проинструктируйте пациентов о необходимости принимать меры предосторожности для минимизации риска кровотечения и сообщать о признаках и симптомах кровотечения.
(2) Некроз тканей: таблетки варфарина натрия могут вызвать некроз и/или гангрену кожи и других тканей, что является редким, но серьезным риском (<0,1%). Некроз может быть связан с местным тромбозом и обычно возникает в течение нескольких дней после начала лечения таблетками варфарина натрия. В тяжелых случаях некроза сообщалось о лечении путем дебридмента или иссечения пораженной ткани, конечности, груди или полового члена.
Для определения того, вызван ли некроз основным заболеванием, требуется тщательная клиническая оценка. Хотя были испробованы различные методы лечения некроза, ни один из них не был признан эффективным. При возникновении некроза лечение таблетками варфарина натрия следует прекратить. Если антикоагуляционная терапия должна быть продолжена, можно рассмотреть возможность применения других антикоагулянтных препаратов.
(3) Защита от кальцификации: таблетки варфарина натрия могут вызвать фатальную тяжелую защиту от кальцификации или кальцифицированную уремическую болезнь мелких артерий, о которой сообщалось у пациентов с болезнью почек в конечной стадии и без нее. Если у таких пациентов диагностирована кальцифицированная защита, следует прекратить прием таблеток варфарина натрия, провести соответствующее лечение кальцифицированной защиты и рассмотреть возможность альтернативной антикоагуляции.
(4) Острое повреждение почек: у пациентов с нарушением целостности гломерул или с историей заболевания почек при приеме таблеток варфарина натрия может возникнуть острое повреждение почек, которое может быть связано с развитием чрезмерной антикоагуляции и гематурии. У пациентов с почечной недостаточностью рекомендуется более частый контроль антикоагуляции.
(5) Системная атеросклеротическая эмболия и холестериновая микроэмболия: антикоагуляция таблетками варфарина натрия может способствовать смещению атеросклеротических бляшек и вызвать новые эмболии. Системная атеросклеротическая эмболия и холестериновая микроэмболия могут проявляться различными признаками и симптомами в зависимости от места эмболии. Наиболее восприимчивыми органами являются почки, затем поджелудочная железа, селезенка и печень, причем в некоторых случаях развивается некроз или смерть пациента. Уникальный синдром, вызванный микроэмболией стопы, известен как «синдром пурпурного пальца», и если наблюдаются его признаки, лечение таблетками варфарина натрия следует прекратить. Если антикоагуляционная терапия должна быть продолжена, можно использовать альтернативные препараты.
(6) Ишемия, некроз и гангрена конечностей у пациентов с ГИТ и ГИТТС: Не используйте таблетки варфарина натрия в качестве начальной терапии у пациентов с гепарин-индуцированной тромбоцитопенией (ГИТ) и гепарин-индуцированной тромбоцитопенией с тромботическим синдромом (ГИТТС). Когда терапия гепарином прекращается и начинается или продолжается терапия варфарином, у некоторых пациентов с HIT и HITTS развивается ишемия, некроз и гангрена конечностей — состояния, которые могут привести к ампутации и/или смерти в месте поражения у некоторых пациентов. Лечение таблетками варфарина натрия может быть рассмотрено после нормализации уровня тромбоцитов.
(7) Применение у беременных женщин с механическими клапанами сердца: таблетки варфарина натрия могут нанести вред плоду при применении у беременных женщин. Хотя таблетки варфарина натрия противопоказаны во время беременности, у беременных женщин с механическими клапанами сердца с высоким риском тромбоэмболии потенциальная польза от применения таблеток варфарина натрия может перевесить риски, связанные с их использованием. Начало или продолжение приема таблеток варфарина натрия должно оцениваться вместе с пациентом в определенных особых обстоятельствах, с учетом конкретных рисков и преимуществ, связанных с индивидуальным состоянием здоровья пациента, и оцениваться с учетом последних медицинских рекомендаций. Применение таблеток варфарина натрия во время беременности вызывает признанные крупные врожденные пороки развития (варфариновая эмбриопатия и токсичность плода), кровотечение у плода с летальным исходом, а также повышенный риск выкидыша и гибели плода. Если данный препарат используется во время беременности или если пациентка забеременела во время приема данного препарата, пациентка должна быть проинформирована о потенциальной опасности препарата для плода (см. [Применение у беременных и кормящих женщин]).
(8) Другие клинические факторы, повышающие риск
Риск при лечении варфарином натрия в таблетках может быть повышен в следующих клинических ситуациях: (i) умеренное или тяжелое поражение печени; поражение печени может усилить реакцию на варфарин за счет снижения синтеза факторов свертывания крови и метаболизма варфарина. При применении варфарина натрия у таких пациентов следует чаще отслеживать признаки кровотечения. (ii) инфекционные заболевания или дисбиоз кишечной флоры (например, оровоспалительная диарея, антибиотикотерапия); (iii) использование катетеров; (iv) умеренная или тяжелая гипертензия; (v) дефект протеина С-опосредованного антикоагулянтного ответа: таблетки варфарина натрия снижают синтез физиологических антикоагулянтных веществ, протеина С и протеина S; наследственный или приобретенный дефицит протеина С или его кофакторов и протеина S связан с некрозом тканей после приема варфарина. Антикоагуляционная терапия гепарином в комбинации в течение 5-7 дней во время начала лечения таблетками варфарина натрия может снизить частоту некроза тканей у таких пациентов; (6) Офтальмологическая хирургия: В хирургии катаракты применение таблеток варфарина натрия было связано со значительным увеличением незначительных осложнений, связанных с острыми предметами и местной анестезией, но не с хирургическими геморрагическими осложнениями, которые могут угрожать зрению. Поскольку прекращение или снижение дозы таблеток варфарина натрия может привести к серьезным тромбоэмболическим осложнениям, решение о прекращении приема таблеток варфарина натрия перед относительно инвазивными и менее сложными офтальмологическими процедурами (например, операцией по удалению хрусталика) должно быть основано на рассмотрении соотношения рисков и пользы антикоагуляции; (vii) эритроцитоз; (viii) васкулит; (ix) сахарный диабет; и (x) почечный клиренс рассматривается как вторично, и коррекции дозы у пациентов с нарушением функции почек не требуется. Пациенты с поражением почек должны быть проинструктированы о необходимости более частого контроля INR при использовании варфарина.(9) Эндогенные факторы, влияющие на INR
Повышению реакции INR могут способствовать следующие факторы: диарея, заболевания печени, недоедание, дефицит жиров или дефицит витамина К.
Следующие факторы могут привести к снижению реакции INR: повышенное потребление витамина К или наследственная устойчивость к варфарину.
[Для беременных и кормящих женщин].
(1) Во время беременности
(1) Краткое описание рисков
Таблетки варфарина натрия обычно противопоказаны беременным женщинам, за исключением беременных женщин с механическими клапанами сердца, которые подвержены высокому риску тромбоэмболии и для которых польза от применения таблеток варфарина натрия может перевесить риск (см. [Меры предосторожности]). Таблетки варфарина натрия могут нанести вред плоду. Применение варфарина в первом триместре беременности приводит к врожденным порокам развития приблизительно у 5% младенцев. Поскольку эти данные получены не в результате адекватных хорошо контролируемых исследований, частота этого серьезного врожденного порока не является адекватной основой для сравнения с ожидаемой частотой в контроле или в общей популяции и не отражает частоту, наблюдаемую в клинической практике. При назначении таблеток варфарина натрия беременным женщинам врачи должны учитывать преимущества и риски, связанные с приемом таблеток варфарина натрия, а также возможные риски для плода.
Неблагоприятные эффекты могут возникнуть при использовании данного препарата во время беременности, независимо от состояния здоровья матери или приема препарата. Риск возникновения значительных врожденных дефектов у младенцев и выкидышей у беременных не известен. В общей популяции США клинически подтвержденные ожидаемые риски крупных врожденных дефектов и выкидыша после приема данного препарата у беременных составляют от 2% до 4% и от 15% до 20% соответственно.
②Клинические меры предосторожности
Фетальные/неонатальные побочные реакции
У человека варфарин преодолевает плацентарный барьер, и концентрация в плазме плода близка к материнским показателям. Применение варфарина в первом триместре беременности приводит к врожденным порокам развития приблизительно у 5% младенцев. Варфариновая эмбриопатия характеризуется гипоплазией носа с или без точечной эпифизарной дисплазии (хрящевой дисплазии) и задержкой роста (включая низкий вес при рождении). Также сообщалось об аномалиях развития центральной нервной системы и глаз, включая дорсальную гипоплазию средней линии, характеризующуюся гипоплазией мозолистого тела, мальформацию Денди-Уокера, атрофию средней линии мозжечка и вентральную гипоплазию средней линии, характеризующуюся атрофией зрительного нерва. Сообщалось об умственной отсталости, слепоте, пороке развития расщелины головного мозга, микроцефалии, гидроцефалии и других неблагоприятных исходах беременности после приема варфарина на средних и поздних сроках беременности.
(2) Лактация
(1) Краткое описание рисков
Ограниченные опубликованные исследования показали, что грудное молоко женщин, получающих варфарин, не содержит варфарин. В связи с возможностью серьезных побочных эффектов, включая кровотечения у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, врачи, назначающие таблетки варфарина натрия кормящим женщинам, должны всесторонне оценить целесообразность назначения таблеток варфарина натрия кормящим женщинам, принимая во внимание влияние грудного вскармливания на здоровье и развитие младенца у женщин, принимающих препарат, клиническую необходимость применения таблеток варфарина натрия у матери и любые возможные неблагоприятные эффекты таблеток варфарина натрия на младенца и состояние матери для антикоагуляционной терапии.
② Клинические соображения
Следите за младенцами, находящимися на грудном вскармливании, на предмет появления синяков или кровотечений.
(iii) Данные о человеке
На основании опубликованных данных 15 кормящих матерей, варфарин не был обнаружен в грудном молоке. Из 15 новорожденных, находящихся на грудном вскармливании, у 6 младенцев протромбиновое время было в пределах ожидаемого диапазона, а у остальных 9 младенцев протромбиновое время не было получено. Влияние недоношенности не оценивалось.
(3) Женщины и мужчины детородного возраста
Состояние беременности у женщин детородного возраста должно быть подтверждено до начала терапии варфарином натрия. Женщинам, имеющим детородный потенциал, рекомендуется использовать эффективные средства контрацепции во время лечения и в течение как минимум 1 месяца после приема последней дозы варфарина натрия.
[Педиатрическая дозировка].
Адекватные хорошо контролируемые исследования таблеток варфарина натрия не проводились в педиатрической популяции, поэтому оптимальная доза, безопасность и эффективность у педиатрических пациентов неизвестны. Применение таблеток варфарина натрия у детей основано на данных и рекомендациях, полученных от взрослых, и ограниченных педиатрических данных, полученных в результате обсервационных исследований и регистров детей. Педиатрические пациенты, принимающие таблетки варфарина натрия, должны избегать любой деятельности или физических упражнений, которые могут привести к травматическим повреждениям.
Гемостатическая система младенцев и детей развивается, и их физиология в ответ на тромбоз и антикоагулянтные препараты изменчива. Доза варфарина в педиатрической популяции варьируется в зависимости от возраста пациента и обычно является самой высокой на килограмм массы тела у младенцев и самой низкой на килограмм массы тела у подростков для поддержания целевых МНО. Рекомендуется чаще определять МНО, так как доза, необходимая для варфарина в педиатрической популяции, варьируется из-за таких факторов, как возраст, комбинированные препараты, диета и имеющиеся медицинские показания, что может затруднить достижение и поддержание целевого диапазона МНО у педиатрических пациентов. В педиатрических обсервационных исследованиях и реестрах пациентов были выявлены различия в частоте кровотечений в разных популяциях и центрах клинической помощи.
Младенцы и дети, получающие добавки витамина К, включая молочные смеси, могут быть устойчивы к варфарину, в то время как младенцы, находящиеся на грудном вскармливании, могут быть более чувствительны к варфарину.
[Гериатрическое применение].
В доступных для анализа контролируемых клинических исследованиях общее количество пациентов, получавших варфарин натрия, составило 1885 (24,4%) у пожилых пациентов старше 65 лет и 185 (2,4%) у пациентов старше 75 лет. Никаких общих различий в эффективности или безопасности между этими пожилыми и молодыми пациентами не наблюдалось, хотя нельзя исключить, что некоторые пожилые пациенты были более чувствительны к данному препарату.
Пациенты в возрасте 60 лет и старше продемонстрировали больший антикоагулянтный ответ на INR по сравнению с варфарином. Таблетки варфарина натрия противопоказаны любому пожилому пациенту, находящемуся без присмотра. При использовании таблеток варфарина натрия в любой ситуации или медицинском состоянии с повышенным риском кровотечения у пожилых людей требуется более частый контроль кровотечений. У пожилых пациентов следует рассматривать более низкие начальные и поддерживающие дозы таблеток варфарина натрия.
[Лекарственное взаимодействие].
(1) Общая информация
Препараты могут взаимодействовать с Warfarin Sodium Tablets через фармакокинетические или фармакокинетические механизмы. Фармакокинетические механизмы лекарственного взаимодействия с таблетками варфарина натрия включают синергические эффекты (нарушение гемостаза, снижение синтеза факторов свертывания), конкурентный антагонизм (витамин К) и изменение физиологического пути контроля метаболизма витамина К (генетическая резистентность). Основными фармакокинетическими механизмами взаимодействия с таблетками варфарина натрия являются индукция ферментов, ингибирование ферментов и снижение связывания с белками плазмы. Важно отметить, что некоторые лекарства могут взаимодействовать с этим продуктом через множество механизмов.
Контроль МНО следует проводить чаще при начале или прекращении приема других препаратов (в том числе растительных) или при изменении дозы других препаратов, в том числе применяемых в течение короткого времени (например, антибиотиков, противогрибковых препаратов, кортикостероидов).
Ознакомьтесь с инструкциями ко всем сопутствующим препаратам для получения дополнительной информации о побочных реакциях, связанных с взаимодействием с данным препаратом или кровотечением.
(2) Взаимодействие CYP450
Изоферменты CYP450, связанные с метаболизмом варфарина, включают CYP2C9, 2C19, 2C8, 2C18, 1A2 и 3A4. Более активный варфарин
S -энантиомер метаболизируется CYP2C9, в то время как
S-энантиомер метаболизируется CYP2C9, а R-энантиомер метаболизируется CYP1A2 и 3A4.
(i) Ингибиторы CYP2C9, 1A2 и/или 3A4 могут усиливать активность варфарина, повышая его экспозицию (увеличение INR).
(ii) Индукторы CYP2C9, 1A2 и/или 3A4 могут потенциально снижать активность варфарина путем уменьшения экспозиции варфарина (снижение INR).
Некоторые ингибиторы и индукторы CYP2C9, 1A2 и 3A4 представлены в таблице 2, но не все ингибиторы и индукторы CYP2C9, 1A2 и 3A4 включены в эту таблицу. Для получения дополнительной информации о взаимодействии с CYP450 можно обратиться к инструкциям для всех комбинированных доз. Ингибирующую и индуцирующую активность препарата CYP450 следует учитывать при начале, прекращении или изменении дозы препарата, используемого в комбинации. Если комбинированный препарат является ингибитором или индуктором CYP2C9, 1A2 и/или 3A4, следует тщательно контролировать МНО.
Таблица 2 Примеры взаимодействия CYP450 с варфарином
Ингибиторы ферментов индукторы CYP2C9 амиодарон, капецитабин, котримоксазол, этравирин, флуконазол, флувастатин, флувоксамин, метронидазол, миконазол, оксандролон, сульфоксипирон, тигециклин, вориконазол и залураст арипидант, бозентан, карбамазепин, фенобарбитал и рифампицин CYP1A2 ацикловир, аллопуринол, кофеин, циметидин Ципрофлоксацин, дисульфирам, эноксацин, фамотидин, флувоксамин, метициллин, мексилетин, норфлоксацин, пероральные контрацептивы, фенилпропаноламин, пропафенон, пропранолол, тербинафин, тиабендазол, тиклопидин, верапамил и зилеутон, монтелукаст, мирексазин, омепразол, фенобарбитал, фенитоин и курение CYP3A4 алпразолам, амиодарон, амлодипин, ампреналин нилотиниб, аторвастатин, атазанавир, бикалутамид, цилостазол, циметидин, ципрофлоксацин, кларитромицин, кониваптан, циклоспорин, диринавир/ритонавир, нелфинавир, нилотиниб, пероральные контрацептивы, позаконазол, ранитидин, ранолазин, саквинавир, телитромицин, теланавир, вориконазол и зилеутон амодафинил, ампренавир, арипитан, бозентан (3) Препараты, повышающие риск кровотечения, такие как карбамазепин, эфавиренз, этравирин, модафинил, нафциллин, фенитоин, пиоглитазон, преднизон, рифампицин и луфенамид
(3) Препараты, повышающие риск кровотечения
Препараты, повышающие риск кровотечения, перечислены в таблице 3. Из-за повышенного риска кровотечения при одновременном применении этих препаратов с таблетками варфарина натрия внимательно наблюдайте за пациентами, которые применяют таблетки варфарина натрия в сочетании с любым из следующих препаратов.
Таблица 3 Препараты, которые могут увеличить риск кровотечения
Классификация сильнодействующих препаратов Антикоагулянты агатропан, дабигатран, бивалирудин, дексилудин, гепарин и лепирудин Антитромбоцитарные препараты аспирин, цилозоль, клопидогрель, дипиридамол, прасугрель и тиклопидин Нестероидные противовоспалительные препараты целекоксиб, диклофенак, дифлунизал, фенофен, ибупрофен, индометацин, кетопрофен, кеторолак, мепробамат, пироксикам и сулиндак 5. ингибиторы обратного захвата серотонина циталопрам, десвенлафаксин, дулоксетин гидрохлорид, эсциталопрам, флуоксетин, флувоксамин, милнаципран, пароксетин, сертралин, венлафаксин и вилазодон (4) Антибиотики и противогрибковые препараты
Сообщалось об изменениях INR у пациентов, принимающих варфарин в сочетании с антибиотиками или противогрибковыми препаратами, однако клинические фармакокинетические исследования не показали устойчивого влияния этих препаратов на уровень варфарина в крови.
Необходимо тщательно контролировать МНО при начале или прекращении приема любого антибиотика или противогрибкового препарата у пациентов, принимающих варфарин.
(5) Растительные (травяные) продукты и продукты питания
При начале или прекращении приема ботанических препаратов следует чаще контролировать МНО.
Существует относительно мало контролируемых исследований, оценивающих метаболизм и/или лекарственное взаимодействие между лекарственными растениями и таблетками варфарина натрия. Из-за отсутствия стандартов производства препаратов лекарственных растений, количество активных ингредиентов в растительных препаратах может варьироваться, что может дополнительно затруднить оценку потенциальных взаимодействий между лекарственными растениями и данным продуктом и влияние их активности на антикоагулянтный эффект.
Некоторые лекарственные растения, которые могут вызывать кровотечения при самостоятельном применении (например, чеснок и гинкго), могут обладать антикоагулянтными, антитромбоцитарными и/или фибринолитическими свойствами, и эти эффекты могут способствовать усилению антикоагулянтного действия таблеток варфарина натрия. И наоборот, некоторые лекарственные растения могут снижать действие таблеток варфарина натрия (например, коэнзим Q10, зверобой, женьшень). Некоторые растения и продукты питания могут влиять на активность таблеток варфарина натрия, воздействуя на CYP450 (например, эхинацея, грейпфрутовый сок, гинкго, золотарник, зверобой).
Количество витамина К в пище может повлиять на терапевтический эффект таблеток варфарина натрия. Пациентам, принимающим таблетки варфарина натрия, рекомендуется придерживаться нормального сбалансированного питания, чтобы поддерживать постоянное потребление витамина К. Пациенты, принимающие таблетки варфарина натрия, должны избегать резких изменений в диетических привычках, например, употребления большого количества зеленых листовых овощей.
[Передозировка наркотиков].
(1) Признаки и симптомы
Кровотечение (например, наличие крови в кале или моче, гематурия, обильные менструальные выделения, черный стул, петехии, обильные синяки или постоянное выделение крови при поверхностных травмах, необъяснимое снижение гемоглобина) является признаком чрезмерной антикоагуляции.
(2) Лечение
Лечение чрезмерной антикоагуляции зависит от уровня МНО, наличия кровотечения и других клинических условий. Его антикоагулянтный эффект может быть обращен вспять путем прекращения приема таблеток варфарина натрия и, при необходимости, лечения пероральным или инъекционным витамином K1. Витамин K1 снижает эффект последующих таблеток варфарина натрия, и пациенты могут вернуться к состоянию коагуляции до лечения после быстрой отмены продленного МНО. Возобновление приема таблеток варфарина натрия может обратить эффект витамина К, и при тщательной корректировке дозы можно снова достичь желаемого МНО. Для быстрой реантикоагуляции предпочтительным первоначальным лечением является гепарин.
Для быстрой отмены действия таблеток варфарина натрия, вариантами лечения являются протромбиновый комплекс (ПКК), свежезамороженная плазма или активированный фактор свертывания VII. Использование препаратов крови сопряжено с риском гепатита и других вирусных заболеваний, а ПКК и активированный фактор свертывания VII также повышают риск тромбоза. Поэтому эти препараты следует применять только в случаях исключительного или угрожающего жизни кровотечения вследствие передозировки таблеток варфарина натрия.
[Фармакологическая токсикология].
Активность варфарина достигается путем ингибирования синтеза витамин К-зависимых факторов свертывания крови (включая факторы II, VII, IX и X) и антикоагулянтных белков C и S. Витамин К является важным кофактором в пост-рибосомальном синтезе витамин К-зависимых факторов свертывания крови, и витамин К способствует синтезу остатков γ-карбоксиглутамата, необходимых для биоактивности белка. Считается, что варфарин вмешивается в синтез факторов свертывания крови, ингибируя С1-субъединицу комплекса эпоксид-редуктазы витамина К (VKORC1), тем самым снижая регенерацию эпоксида витамина К.
Антикоагулянтный эффект варфарина обычно проявляется в течение 24 часов после приема. Однако пик антикоагулянтного эффекта может наступить с задержкой от 72 до 96 часов. Однократная доза рацемического варфарина имеет продолжительность действия 2 — 5 дней. Эффекты варфарина натрия могут становиться более выраженными по мере накопления ежедневных поддерживающих доз, что соответствует периоду полураспада воздействующих на витамин К-зависимые факторы свертывания и антикоагулянтные белки. Период полураспада витамин К-зависимых факторов свертывания и антикоагулянтных белков составляет: фактора II — 60 часов, фактора VII — 4-6 часов, IX — 24 часа, X — 48-72 часа, а протеинов C и S — приблизительно 8 и 30 часов, соответственно.
Неклиническая токсикология]
Исследования канцерогенной, мутагенной или репродуктивной токсичности варфарина не проводились.
Фармакокинетика
Варфарин натрия представляет собой рацемическую смесь R- и S-энантиомеров варфарина. S-энантиомер обладает в 2-5 раз большей антикоагулянтной активностью, чем R-энантиомер, но обычно быстрее выводится из организма.
Поглощение
Варфарин практически полностью всасывается после перорального приема, его концентрация достигает максимума в течение 4 часов.
Распространение
Объем распределения варфарина составляет приблизительно 0,14 л/кг. Связывание препарата с белками плазмы составляет приблизительно 99%.
Метаболизм
Варфарин выводится почти исключительно путем метаболизма. Варфарин метаболизируется печеночным микросомальным ферментом цитохромом P-450 (CYP450) до неактивного гидроксильного метаболита (основной путь), который восстанавливается редуктазой до низшего метаболита с меньшей антикоагулянтной активностью (варфаринол). Идентифицированные метаболиты варфарина включают дегидроварфарин, два диастереоизомерных спирта, 4′-, 6-, 7-, 8- и 10-гидроксиварфарин. Изоферменты CYP450, связанные с метаболизмом варфарина, включают CYP2C9, 2C19, 2C8, 2C18, 1A2 и 3A4. CYP2C9 — полиморфный фермент, который может отвечать за регуляцию варфарина in vivo в печени человека. основная форма CYP450, регулирующая антикоагулянтную активность в печени человека. Клиренс S-варфарина снижается у пациентов с одним или несколькими вариантами аллелей CYP2C9.
Выделение
Период полувыведения варфарина после приема одной дозы составляет примерно 1 неделю; однако эффективный период полувыведения колеблется от 20 до 60 часов, в среднем около 40 часов. Клиренс R-варфарина обычно в два раза меньше, чем S-варфарина, а период полувыведения R-варфарина длиннее, чем S-варфарина, из-за сходного объема распределения. Период полувыведения R-варфарина составляет 37-89 часов по сравнению с 21-43 часами для S-варфарина. 43 часа. Исследования радиолабильности показали, что до 92% пероральной дозы обнаруживается в моче, но варфарин редко выделяется с мочой в виде прототипа и в основном выделяется с мочой в виде метаболита.
Пожилые пациенты
Пациенты в возрасте 60 лет и старше показали более сильный, чем ожидалось, ответ МНО на антикоагуляцию варфарином. Причина повышенной чувствительности к антикоагуляции варфарином в этой возрастной группе неясна, но может быть результатом сочетания фармакокинетических и фармакодинамических факторов. Имеющаяся ограниченная информация свидетельствует об отсутствии различий в клиренсе S-варфарина у пожилых и молодых пациентов; однако клиренс R-варфарина может быть несколько снижен у пожилых пациентов по сравнению с молодыми. Поэтому с возрастом пациентам обычно требуются меньшие дозы варфарина для достижения терапевтического уровня антикоагуляции.
Азиатские пациенты
Пациентам из Азии могут потребоваться более низкие начальные и поддерживающие дозы варфарина. Неконтролируемое исследование показало, что 151 китайский амбулаторный пациент с различными показаниями смог поддерживать стабильную дозу варфарина от 2 до 2,5 INR в среднем 3,3 ± 1,4 мг в день. Возраст пациента был наиболее важным фактором, определяющим потребность в варфарине, которая прогрессивно снижалась с возрастом.
[Фармакогеномика].
Полиморфизмы CYP2C9 и VKORC1
S-энантиомер варфарина в основном метаболизируется до 7-гидроксиварфарина под действием полиморфного фермента CYP2C9. Варианты аллелей CYP2C9*2 и CYP2C9*3 приводят к ослаблению 7-гидроксилирования S-варфарина ферментом CYP2C9 in vitro. Частота аллелей CYP2C9*2 и CYP2C9*3 в кавказских популяциях составляла 11% и 7%, соответственно.
Другие частоты аллелей CYP2C9, связанные со снижением активности фермента, были ниже и включали аллели *5, *6 и *11 в популяциях африканского происхождения и аллели *5, *9 и *11 у европеоидов.
Варфарин снижает восстановление из эпоксида витамина К в цикле витамина К путем ингибирования мультипротеазного комплекса VKOR. определенные однонуклеотидные полиморфизмы в гене VKORC1 (например, -1639G>A) связаны с изменением требований к дозе варфарина. варианты в генах VKORC1 и CYP2C9 в целом объясняют большинство известных вариаций требований к дозе варфарина.
Если имеется информация о генотипах CYP2C9 и VKORC1, это может помочь в подборе начальной дозы варфарина.
[Хранение].
Хранить в тени и герметично закрыть.
Упаковка
Упаковка алюминиево-пластиковая подушечка, 10 таблеток/таблетка, 4 таблетки/пакет.
[Дата истечения срока действия].
24 месяца
【Стандарт исполнения】.
Владелец разрешения на маркетинг лекарственных средств】 Qilu Pharmaceutical Co.
Номер официального утверждения】
Государственный сертификат на наркотики H37021314
Производитель
Название компании: Qilu Pharmaceutical Co.
Адрес
Адрес: № 317 улица Синьлуо, зона высоких технологий, город Цзинань
Почтовый индекс: 250100
Номер телефона: 400-127-7799
Номер факса: 0531-83126288, 83126545
Web
Адрес: http://www.qilu-pharma.com