Годы с 2005 по 2015 производят впечатление очень коротких, но сколько времени и работы мы на самом деле накопили, начиная с открытия слияния генов ALK и заканчивая применением ингибиторов ALK в клиническом процессе. Более того, исследования по ALK были опубликованы в очень авторитетных журналах, включая четыре в журнале «New England Journal», а Управление по контролю за продуктами и лекарствами США одобрило кризотиниб для лечения ALK-положительного немелкоклеточного рака легких в 2011 году, а два года спустя он был представлен на китайском рынке в 2013 году, причина такой скорости в том, что он опирается на процесс клинического применения EGFR TKIs. В настоящее время проводится множество исследований ингибиторов ALK, таких как Profile 10011, Profile 10052 и 8 других, а также исследование PROFILE 1029, ориентированное на Китай, и мы с нетерпением ждем результатов. В клинической практике необходимо ответить на следующие вопросы: использование в первой или второй линии? Существует два крупных клинических исследования по применению в первой или второй линии, PROFILE 10073 и PROFILE 10144, в первом из которых кризотиниб применялся во второй линии, а во втором — в первой линии; в первом случае эффективность составила 65%, а во втором — 74%; в первом случае медиана выживаемости составила 7,7 месяцев, а во втором — 10,9 месяцев. Несмотря на то, что клинические испытания не проводились в режиме «голова к голове», численно он выглядит немного лучше при применении в первой линии. Мы обобщили данные, полученные в результате участия нашей больницы в клинических испытаниях, и проанализировали их, чтобы сделать вывод, что ALK несколько отличается от EGFR и что лечение первой линии ингибиторами ALK лучше, чем лечение второй линии. Поэтому мы рекомендуем в клинической практике, если пациент ALK-положительный, сначала рассмотреть возможность применения ингибитора ALK, а не такого лечения, как химиотерапия. Имеют ли различные варианты ALK разную эффективность? Несколько вариантов слияния EML4-ALK были идентифицированы и показали свою функциональную активность при немелкоклеточном раке легкого. В нашем исследовании мы проанализировали частоту вариантов ALK у 61 положительного пациента и обнаружили, что вариант V1 составил 36%, вариант V3a/b — 30%, вариант V2 — 11%, V7 — 13% и другие варианты — всего 6%. Для выявления ALK обычно используются три метода: FISH, IHC и RT-PCR, но только с помощью RT-PCR можно выделить различные варианты. Анализ показал, что разница между вариантами с точки зрения их эффективности на фоне лечения кризотинибом была незначительной, и что не было существенной разницы между вариантами, на которые приходилась большая доля PFS пациентов на фоне лечения кризотинибом. Есть ли разница в эффективности в зависимости от количества ALK? Обилию ALK уделяется все больше внимания, и теперь мы считаем, что различия в обилии могут привести к различиям в чувствительности к таргетной терапии. Мы рассматриваем ALK-положительные клетки, которые определяются как 13% положительных с помощью FISH-анализа, но наше исследование процентного распределения ALK-положительных клеток позволяет предположить, что будущее, скорее всего, будет измеряться их количеством. Другим способом мы построили линейный график процентного соотношения ALK-позитивных клеток к кризотинибу и обнаружили, что чем выше их количество, тем лучше эффект лечения, а чем ниже их количество, тем хуже эффект лечения. Хотя 13% было выбрано FISH-тестом в качестве критерия для определения позитивности, у нас было два пациента с количеством позитивных клеток 11% и 12%, у которых медиана выживаемости после лечения кризотинибом была на один или два месяца меньше, чем у других пациентов, но статистической разницы не было. Лечат ли ингибиторы ALK метастазы головного мозга? Метастазы в головной мозг стали очень сложной проблемой для таргетной терапии, и статистика говорит нам, что по мере увеличения продолжительности жизни у 50% пациентов в течение болезни развиваются метастазы в головной мозг. Так насколько эффективны ингибиторы ALK при метастазах в мозг? В этом году в нашем исследовании 1014 на WCLC сообщалось об эффективности кризотиниба после первой линии терапии при метастазах в головной мозг: медиана PFS составила 10,9 месяцев и 7,0 месяцев для всей исследуемой популяции, для первой линии кризотиниба по сравнению с химиотерапией; для пациентов с метастазами в головной мозг медиана PFS составила 9,0 месяцев и 4,0 месяца для первой линии кризотиниба по сравнению с химиотерапией; для пациентов без метастазов в головной мозг. У пациентов без метастазов в головной мозг медиана PFS составила 11,1 месяца и 7,2 месяца для первой линии кризотиниба по сравнению с химиотерапией. Когда мы объединяем все три группы вместе, мы видим, что если у пациента начинаются метастазы в головной мозг, то использовать химиотерапию на этом этапе — очень плохая идея, и первое, что мы должны сделать, это использовать кризотиниб. Это исследование говорит нам о том, что кризотиниб обладает тем же эффектом, что и EGFR TKI первого поколения, то есть он более эффективен при метастазах в мозг. В этом году на ASCO сообщалось об эффективности другого ингибитора ALK, алектиниба, при метастазах в мозг, и по результатам этого исследования мы видим, что этот препарат более эффективен при метастазах в мозг, а также видим, что разные ингибиторы ALK имеют разную эффективность при метастазах в мозг. Таким образом, можно сделать вывод, что кризотиниб можно использовать у пациентов с метастазами в головной мозг. Можно ли продолжать использовать ингибиторы ALK после прогрессирования визуализации? В исследовании, опубликованном в WCLC в 2013 году, посвященном продолжению приема кризотиниба после БП, одна группа пациентов продолжала его принимать после прогрессирования, а другая группа прекратила его прием после прогрессирования, что говорит о том, что мы не должны легко прекращать прием кризотиниба только потому, что маркеры опухоли стали выше или масса стала больше. Что еще можно сделать с ALK в будущем? Можно ли использовать кризотиниб в качестве послеоперационной адъювантной терапии? NCCN возглавляет клиническое испытание ALCHMIST для изучения целесообразности двухлетней послеоперационной целевой адъювантной терапии эрлотинибом или кризотинибом у EGFR- или ALK-положительных пациентов соответственно. Новое поколение ингибиторов для преодоления лекарственной устойчивости ALK в настоящее время находится в разработке и развивается очень быстро. ALKoma можно понимать так: кризотиниб эффективен независимо от опухоли, если она ALK-позитивна и является драйверным геном. Она характеризуется наличием нескольких опухолей; наличием у всех генов-драйверов; одинаковой эффективностью лекарств. На сегодняшний день мы выявили слияние генов ALK в 13 опухолях, включая лимфому, лейкемию, неврологические опухоли, саркому и другие. А мутации или амплификации ALK были обнаружены в 8 опухолях. Так можно ли применять кризотиниб для лечения всех опухолей? Ответ заключается в том, что несколько опухолей имеют один и тот же ген-драйвер и что соответствующая ингибиторная терапия эффективна. Общность генов-драйверов опухолей: рост опухоли тесно связан с изменением генов; паттерны изменения генов (аномалии тирозинкиназы): мутации, слияние генов, амплификация, сверхэкспрессия; один и тот же ингибитор эффективен при лечении одного и того же варианта гена в разных опухолях. В качестве примера рассмотрим мутации BRAF. Мы находим мутации BRAF во многих опухолях, таких как рак легких, меланома, рак толстой кишки, рак щитовидной железы, волосатоклеточный лейкоз и т.д. Так возможно ли, что ингибиторы BRAF эффективны против них? Ответ на этот вопрос, только что опубликованный в журнале New Ingra, — да. В будущем опухоли будут классифицироваться по генам-драйверам: ALK-положительные опухоли; EGFR-положительные опухоли; HER2-положительные опухоли; BRAF-положительные опухоли и т.д. Резюмируя, можно сказать, что это первая или вторая линия? Ответ — первая линия; имеют ли разные варианты ALK разную эффективность? Ответ один и тот же: имеют ли различные варианты ALK разную эффективность? Ответ заключается в том, что он может варьироваться; лечат ли ингибиторы ALK метастазы головного мозга? Ответ — да; можно ли продолжать прием ингибиторов ALK после прогрессирования визуализации? Ответ — да. Механизм прогрессирования более сложен, и парадигмой является АКЛома.