Дата утверждения.
Дата пересмотра.
Бицепс энбрел таблетки инструкция
Пожалуйста, внимательно прочитайте инструкцию и используйте под наблюдением врача
предупреждение: острое обострение гепатита b после лечения
Сообщалось о тяжелых обострениях гепатита В у пациентов с коинфекцией ВИЧ-1 и ВГВ, которые прекратили прием препаратов, содержащих эмтрицитабин (FTC) и/или тенофовир дизопроксил фумарат (TDF), и они также могут возникнуть при прекращении приема таблеток биклопирокса.
Для пациентов с коинфекцией ВИЧ-1 и ВГВ, прекративших прием таблеток бицепробамата, необходимо тщательно контролировать функцию печени, включая клиническое и лабораторное наблюдение в течение как минимум нескольких месяцев. При необходимости может потребоваться терапия против вируса гепатита В. (См. [Внимание])
Название препарата]
Общее название: таблетки бицепринола
Торговое название: Биктегравир® (Биктарви®)
Английское название: Bictegravir Sodium, Emtricitabine and Tenofovir Alafenamide Fumarate Tablets
Ханьюй пиньинь：Бике’эньбиньнуо пиань
Ингредиенты
Каждая таблетка содержит 50 мг биктегравира натрия, 200 мг эмтрицитабина и 25 мг тенофовира пропофола фумарата.
Свойства
Данный продукт представляет собой таблетки, покрытые пленочной оболочкой, после удаления оболочки это двухслойные таблетки, один из слоев которых белый или белоснежный, а другой — желтый.
Показания к применению
Данный препарат показан для лечения взрослых пациентов с инфекцией вируса иммунодефицита человека типа 1 (ВИЧ-1) в качестве полной схемы лечения у пациентов без текущих или предыдущих доказательств вирусной резистентности к ингибиторам интегразы, эмтрицитабину или тенофовиру. (См. [Дозировка] и [Фармакология и токсикология]).
Спецификация
Каждая таблетка содержит биктегравир натрия (в виде биктегравира) 50 мг, эмтрицитабин 200 мг и тенофовир пропофол фумарат (в виде тенофовир пропофола) 25 мг.
[Дозировка].
Лечение должно быть начато врачом, имеющим опыт лечения ВИЧ-инфекции.
Дозировка
Одна таблетка один раз в день.
Пропущенная доза
Если пациент пропустил прием таблетки Bic Enbrel в течение 18 часов после обычного времени приема, ему следует как можно скорее восполнить дозу таблетки Bic Enbrel и возобновить обычный график приема. Если пациент пропустил прием таблеток Bic en propanol более чем на 18 часов, ему не следует принимать пропущенную дозу, а просто возобновить обычный график дозирования.
Если пациента рвет в течение 1 часа после приема таблеток Бик Энбрелола, следует принять еще одну таблетку Бик Энбрелола. Если пациента рвет более чем через 1 час после приема таблетки Bic Enbrel, пациенту не нужно принимать еще одну дозу этого препарата до следующего времени дозирования.
Пожилые люди
Данные о применении таблеток бицепробамата у пациентов старше 65 лет ограничены. У пожилых пациентов коррекции дозы не требуется (см. [Фармакология и токсикология] и [Фармакокинетика]).
Почечная недостаточность
Для пациентов с расчетным клиренсом креатинина (CrCl) ≥ 30 мл/мин коррекция дозы не требуется.
Для пациентов с расчетным показателем CrCl менее 30 мл/мин, начало приема таблеток бисепробенокс не рекомендуется из-за недостаточного количества данных о применении таблеток бисепробенокс в этой популяции (см. [Фармакокинетика]).
Печеночная недостаточность
Корректировка дозы таблеток бицепробенокс для пациентов с легкой (класс А по Чайлд-Пью) или умеренной (класс В по Чайлд-Пью) печеночной недостаточностью не требуется. Таблетки бицепренола не изучались у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по Чайлд-Пью); поэтому таблетки бицепренола не рекомендуется применять у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (см. [Меры предосторожности] и [Фармакокинетика]).
Педиатрическое население
Безопасность и эффективность таблеток бисепробенецида у детей младше 18 лет не установлены. Данные отсутствуют.
Способ применения
Оральный.
Таблетки Bic Enbrel можно принимать с пищей или без нее (см. [Фармакокинетика]).
Таблетки в пленочной оболочке не следует разжевывать, дробить или разламывать.
[Неблагоприятные реакции].
Краткое описание профиля безопасности
Оценка побочных реакций была основана на данных по безопасности всех исследований фазы 2 и фазы 3 таблеток бисепробенокс. В клинических исследованиях ранее не леченных пациентов, принимавших 48 недель таблетки Bic Enbrel, наиболее часто сообщалось о таких побочных реакциях, как головная боль (5%), диарея (5%) и тошнота (4%).
Сводная таблица побочных реакций
В таблице 1 перечислены побочные реакции по классификации системных органов и частоте возникновения. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 до <1/10), изредка (≥1/1 000 до <1/100), редко (≥1/10 000 до <1/1 000) или очень редко (<1/10 000).
Таблица 1: Список побочных реакций1
Частота Побочные реакции Нарушения со стороны крови и лимфатической системы эпизодические: анемия2
Психические расстройства общие: депрессия, аномальные кошмары иногда: суицидальное поведение, тревога, нарушения сна Неврологические расстройства общие: головная боль, головокружение Желудочно-кишечные расстройства общие: диарея, тошнота иногда: рвота, боль в животе, диспепсия, метеоризм Гепатобилиарные расстройства иногда: гипербилирубинемия Расстройства кожи и подкожных тканей иногда: ангионевротический отек2,3, сыпь, зуд Расстройства опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани иногда: артралгия 3 Системные заболевания и состояния в месте дозирования общие: усталость1 Все побочные реакции были выявлены в клинических исследованиях эмтрицитабина + пропофола тенофовир-содержащих препаратов, за исключением ангионевротического отека и анемии (см. сноску 2). Частоты были получены в ходе клинических исследований фазы 3 (GS-US-380-1489 и GSUS3801490) у ранее не лечившихся пациентов, получавших 48 недель лечения.
2 Данная побочная реакция не наблюдалась в клинических исследованиях препаратов, содержащих эмтрицитабин + тенофовир пропофол, но была выявлена в клинических исследованиях или постмаркетинговом опыте применения эмтрицитабина в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.
3 Эта побочная реакция была выявлена в ходе постмаркетингового наблюдения за эмтрицитабином, но не наблюдалась в рандомизированных контролируемых клинических исследованиях у взрослых или клинических исследованиях у детей с ВИЧ, в которых использовался эмтрицитабин. Категория частоты «Случайно» была оценена путем статистического расчета на основании общего числа пациентов, подвергшихся воздействию эмтрицитабина в этих клинических исследованиях (n=1563).
Суицидальные мысли, попытки самоубийства и депрессивные суициды имели место у 1% испытуемых, принимавших биклопирокс<1%; все события были серьезными и происходили в основном у испытуемых с предшествующей депрессией, предшествующими попытками самоубийства или психиатрическими заболеваниями.
Описание специфических побочных реакций
Метаболические параметры
Масса тела и уровень липидов и глюкозы в крови могут увеличиваться во время антиретровирусной терапии (см. [Меры предосторожности]).
Воспалительный синдром иммунной реконституции
Воспалительные реакции, вызванные бессимптомными или остаточными оппортунистическими инфекциями, могут возникать у ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в начале CART. Сообщалось также об аутоиммунных заболеваниях (например, болезни Грейвса); однако, по сообщениям, время начала заболевания более вариабельно, и эти события могут произойти через несколько месяцев после начала лечения (см. [Меры предосторожности]).
Остеонекроз
Сообщалось о случаях остеонекроза, особенно у пациентов с признанными факторами риска, прогрессирующей ВИЧ-инфекцией или длительным воздействием CART. Частота этого нежелательного явления неизвестна (см. [Меры предосторожности]).
Изменения в сывороточном креатинине
Было показано, что биктегравир повышает уровень креатинина в сыворотке крови, поскольку ингибирует выделение креатинина почечными канальцами; однако эти изменения не считаются клинически значимыми, поскольку они не отражают изменения скорости гломерулярной фильтрации. Креатинин сыворотки крови повысился к 4-й неделе лечения и оставался стабильным к 48-й неделе. В исследованиях GSUS3801489 и GSUS-3801490 средние значения креатинина сыворотки крови (Q1,Q3) увеличились с исходного уровня до 48-й недели на 0,10 (0,03, 0,17) мг/дл, 0,11 (0,03.., В клиническом исследовании таблеток бицепробамата до 48-й недели не было прекращения приема препарата по причине почечных нежелательных явлений.
Изменения билирубина
В исследованиях GSUS3801489 и GSUS3801490 повышение общего билирубина наблюдалось у 12% ранее не лечившихся пациентов, получавших таблетки бицепробамата до 48-й недели. Повышения были преимущественно 1 (9%) и 2 (3%) класса (от 1,0 до 2,5 x верхняя граница нормы [ULN]) и не были связаны с побочными реакциями печени или другими нарушениями лабораторных тестов, связанных с печенью. В клиническом исследовании таблеток бицепрофлоксацина до 48-й недели не было прекращения приема препарата по причине печеночных нежелательных явлений.
Другие особые группы населения
Пациенты с коинфекцией гепатита В
У 21 взрослого с коинфекцией ВИЧ/ВГС (8 взрослых с ВИЧ/ВГС, не получавших лечения, в исследовании GSUS3801490; 8 взрослых с ВИЧ/ВГС в исследовании GSUS3801878 и 5 женщин с ВИЧ/ВГС в исследовании GS-US-380-1961), которые получали таблетки Бик Энбрел, в ходе исследования были выявлены следующие нарушения Профиль безопасности таблеток Бицепс энбрел был аналогичен соответствующему профилю у пациентов с моноинфекцией ВИЧ-1 (см. [Клинические исследования]).
Сообщение о предполагаемых побочных реакциях
Важно сообщать о предполагаемых побочных реакциях после получения разрешения. Это позволяет постоянно контролировать соотношение пользы и риска от применения препарата. Медицинские работники обязаны сообщать о любых предполагаемых побочных реакциях в национальную систему отчетности.
Влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами
Пациенты должны быть проинформированы о том, что во время лечения компонентами таблеток Бицепрофенокс сообщалось о головокружении.
[Противопоказания].
Противопоказан лицам, у которых наблюдались реакции повышенной чувствительности к активному ингредиенту или к любому из вспомогательных веществ.
Комбинация с рифампицином или зверобоем (Hypericum perforatum) запрещена (см. [Лекарственное взаимодействие]).
Меры предосторожности]
Хотя было доказано, что эффективное подавление вируса с помощью АРВ-терапии значительно снижает риск передачи вируса половым путем, нельзя исключать остаточный риск. Меры предосторожности для предотвращения передачи инфекции должны приниматься в соответствии с национальными рекомендациями.
Пациенты с коинфекцией ВИЧ и вирусом гепатита В или С
Существует повышенный риск серьезных и потенциально смертельных печеночных побочных реакций у пациентов с хроническим гепатитом В или С, получающих антиретровирусную терапию.
Имеются ограниченные данные о безопасности и эффективности таблеток бицепробамата у пациентов, сочетанно инфицированных ВИЧ-1 и вирусом гепатита С (ВГС).
Таблетки биклопирокс содержат пропофол тенофовир, который активен в отношении вируса гепатита В (HBV).
У пациентов с ВИЧ-1 наличие хронической инфекции вируса гепатита В (HBV) должно быть проверено до или в начале антиретровирусной терапии, а прекращение приема таблеток Биклопирокс у пациентов с коинфекцией ВИЧ и HBV может привести к тяжелому обострению гепатита. Пациенты с коинфекцией ВИЧ и ВГВ, прекратившие лечение бикапрофлоксацином, должны находиться под тщательным клиническим и лабораторным наблюдением в течение как минимум нескольких месяцев после прекращения лечения.
Болезнь печени
Безопасность и эффективность таблеток бикапрофлоксацина у пациентов со значительным основным заболеванием печени не установлена.
У пациентов с ранее существовавшими нарушениями функции печени, включая хронический активный гепатит, повышенная частота нарушений функции печени во время комбинированной антиретровирусной терапии (CART) должна контролироваться в соответствии со стандартной практикой. Если у таких пациентов наблюдаются признаки обострения заболевания печени, необходимо рассмотреть вопрос о прерывании или прекращении лечения.
Молочнокислый ацидоз/тяжелая гепатомегалия со стеатозом
О молочнокислом ацидозе и тяжелой гепатомегалии со стеатозом, включая летальные случаи, сообщалось при применении нуклеозидных аналогов, включая эмтрицитабин (компонент таблеток бикапрофлоксацина) и тенофовира дизопроксил фумарат (другой лекарственный предшественник тенофовира) отдельно или в комбинации с другими антиретровирусными средствами. Лечение таблетками Бицепринол следует приостановить у любого пациента, у которого клинические или лабораторные данные свидетельствуют о молочнокислом ацидозе или значительной гепатотоксичности (которая может включать гепатомегалию и стеатоз, даже если трансаминазы значительно не повышены).
Масса тела и метаболические параметры
Во время антиретровирусной терапии возможно увеличение веса и повышение уровня липидов и глюкозы в крови. Эти изменения могут быть в определенной степени связаны с контролем заболевания и образом жизни. В некоторых случаях есть доказательства того, что лечение влияет на липиды, в то время как нет убедительных доказательств того, что увеличение веса связано с каким-либо конкретным лечением. Обратитесь к установленным рекомендациям по лечению ВИЧ для мониторинга липидов и глюкозы. Липидные нарушения следует лечить в клинике соответствующим образом.
Митохондриальная дисфункция после внутриутробного воздействия
Аналоги нуклеозидов (кислот) могут в разной степени влиять на функцию митохондрий, особенно это касается ставудина, дегидроксимирозина и зидовудина. Сообщалось о митохондриальной дисфункции у ВИЧ-отрицательных младенцев, подвергшихся внутриутробному и/или постнатальному воздействию нуклеозидных аналогов: эти сообщения о митохондриальной дисфункции были в основном связаны с лечением зидовудин-содержащими схемами. Основными побочными реакциями были гематологические нарушения (анемия, нейтропения) и нарушения обмена веществ (гиперлактаемия, гиперлипидемия). Эти события обычно носили преходящий характер. Некоторые отсроченные неврологические нарушения (гипертония, спастичность, поведенческие аномалии) отмечались реже. Неизвестно, являются ли такие неврологические нарушения преходящими или постоянными явлениями. Эти данные должны быть приняты во внимание у любого ребенка, подвергшегося внутриутробному воздействию аналогов нуклеозидов (кислот), у которого при клиническом обследовании выявляются тяжелые отклонения неизвестной этиологии (особенно неврологические отклонения). Эти результаты не повлияют на текущие национальные рекомендации по использованию антиретровирусной терапии у беременных женщин для профилактики вертикальной передачи ВИЧ.
Воспалительный синдром иммунной реконституции
У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в начале приема CART может возникнуть бессимптомная или остаточная обусловленная патогенами воспалительная реакция, которая может привести к развитию тяжелых клинических состояний или ухудшению симптомов. Как правило, такие реакции наблюдаются в течение первых нескольких недель или месяцев после начала приема CART. Соответствующие примеры включают цитомегаловирусный ретинит, системные и/или очаговые микобактериальные инфекции и пневмонию Pneumocystis jiroveci. Следует оценить любые симптомы воспаления и при необходимости начать лечение.
Кроме того, сообщалось о развитии аутоиммунных заболеваний (например, болезни Грейвса, полимиозита, синдрома Гийена-Барре и аутоиммунного гепатита) во время иммунной реактивации; однако, по сообщениям, время начала заболевания более изменчиво, и эти события могут произойти через несколько месяцев после начала лечения.
Оппортунистические инфекции
Пациенты должны быть проинформированы о том, что ни таблетки BicEP, ни любая другая антиретровирусная терапия не вылечат ВИЧ-инфекцию, и что у них все еще могут развиться оппортунистические инфекции и другие осложнения ВИЧ-инфекции. Поэтому такие пациенты должны продолжать находиться под тщательным клиническим наблюдением врача, имеющего опыт лечения заболеваний, связанных с ВИЧ.
Остеонекроз
Хотя этиология заболевания считается многофакторной (включая применение кортикостероидов, употребление алкоголя, тяжелую иммуносупрессию, высокий индекс массы тела), сообщалось о случаях остеонекроза (особенно часто у пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией и/или длительным воздействием CART). Пациентам рекомендуется обратиться за медицинской помощью, если они испытывают боль в суставах, скованность суставов или затруднения при движении.
Нефротоксичность
Нельзя исключить потенциальный риск нефротоксичности вследствие длительного воздействия низких уровней тенофовира в результате терапии тенофовиром с пропофолом (см. [Фармакология и токсикология]).
Совместное назначение с другими лекарственными препаратами
Таблетки биклопирокса не следует сочетать с антацидами, содержащими магний/алюминий, или добавками железа натощак. Таблетки бицепренор следует принимать не менее чем за 2 часа до или через 2 часа после приема антацидов, содержащих магний и/или алюминий, с пищей. Таблетки Bic Enbrel следует принимать не менее чем за 2 часа до приема добавок железа или во время еды (см. [Лекарственное взаимодействие]).
Не рекомендуется использовать в сочетании с таблетками BicEPRENOR следующие препараты: атазанавир, боцепревир, карбамазепин, циклоспорин (для внутривенного или перорального применения), окскарбазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифабутин, рифапентин или тиогликолят алюминия.
Таблетки бицепрофенола не следует применять в сочетании с другими антиретровирусными препаратами.
Для беременных и кормящих женщин].
Беременность
Данные о применении биктегравира или тенофовира с пропофолом у беременных женщин отсутствуют или очень ограничены (менее 300 исходов беременности). Большое количество данных по беременным женщинам (более 1 000 случаев воздействия) свидетельствуют об отсутствии пороков развития или фетальной/неонатальной токсичности, связанных с эмтрицитабином.
Результаты исследований на животных показывают, что эмтрицитабин не оказывает прямого или косвенного пагубного влияния на параметры фертильности, беременность, развитие плода, роды или постнатальное развитие. Исследования на животных с применением биктегравира и пропофола тенофовира по отдельности не выявили доказательств вредного воздействия на параметры фертильности, беременность или развитие плода (см. [Фармакологическая токсикология]).
Таблетки биктегравира следует применять во время беременности только в том случае, если потенциальная польза для плода перевешивает потенциальный риск.
Лактация
Неизвестно, выделяется ли биктегравир или тенофовир из пропофола в человеческую эмульсию. Эмтрицитабин выделяется в человеческое молоко. В исследованиях на животных биктегравир был обнаружен в плазме крови детенышей лактирующих крыс, возможно, из-за присутствия биктегравира в молоке, при этом на лактирующих детенышей он не оказывал никакого влияния. Результаты исследований на животных показали, что тенофовир может выделяться в молоко.
Нет достаточной информации о действии всех компонентов биктеплавира на новорожденных/ грудных детей, поэтому биктеплавир не следует применять во время грудного вскармливания.
Чтобы избежать передачи ВИЧ младенцу, ВИЧ-инфицированным женщинам рекомендуется не кормить грудью ни при каких обстоятельствах.
Фертильность
Соответствующие данные о влиянии таблеток биктебанола на фертильность человека отсутствуют. Исследования на животных не показали влияния биктегравира, эмтрицитабина или тенофовира пропофола на спаривание или фертильность (см. [Фармакология и токсикология]).
Использование в педиатрии]
Безопасность и эффективность таблеток биктегравира у детей младше 18 лет не установлены. Нет никаких доступных данных.
Гериатрическое использование]
Данные о применении таблеток Бик Энбрел у пациентов старше 65 лет ограничены. Корректировка дозы таблеток бицепробенокс у пожилых пациентов не требуется (см. [Фармакология и токсикология] и [Фармакокинетика]).
Лекарственное взаимодействие]
Исследования взаимодействия проводились только среди взрослых.
Таблетки биклипрамина не следует применять вместе с пропофолом тенофовиром, тенофовиром дизопроксилом, ламивудином или адефовир-содержащими препаратами, используемыми для лечения инфекции ВГВ.
Биктегравир
Биктегравир является субстратом для CYP3A и UGT1A1. Комбинация биктегравира с препаратами, которые мощно индуцируют CYP3A и UGT1A1 (например, рифампицин или зверобой), может значительно снизить концентрацию биктегравира в плазме, что приведет к потере эффективности и резистентности к биктегравиру, и поэтому противопоказана (см. [Противопоказания]). Комбинация биктегравира с препаратами, которые сильно ингибируют CYP3A и UGT1A1 (например, атазанавир), может значительно повысить плазменные концентрации биктегравира и поэтому не рекомендуется.
Биктегравир является субстратом для P-gp и BCRP. Клиническая значимость этого признака не установлена. Поэтому рекомендуется соблюдать осторожность при сочетании биктегравира с препаратами, которые, как известно, ингибируют P-gp и/или BCRP (например, макролиды, циклоспорин, верапамил, дронедарон, глекапревир/пибрентасвир) (см. таблицу ниже).
In vitro биктегравир ингибирует транспортер органических катионов 2 (OCT2) и транспортный белок 1 (MATE1). Комбинация таблеток биктегравира с метформином, являющимся субстратом OCT2 и MATE1, не привела к клинически значимому повышению экспозиции метформина. Таблетки биктепанола можно сочетать с субстратами OCT2 и MATE1.
In vivo биктегравир не является ингибитором или индуктором CYP.
Эмтрицитабин
In vitro и клинические фармакокинетические исследования лекарственного взаимодействия показали, что потенциал CYP-опосредованных взаимодействий между эмтрицитабином и другими препаратами невелик. Сочетание эмтрицитабина с препаратами, которые активно выделяются почечными канальцами для клиренса, может повысить концентрацию эмтрицитабина и/или комбинированного препарата. Лекарства, снижающие функцию почек, могут повышать концентрацию эмтрицитабина.
Пропофол Тенофовир
Пропофол тенофовир транспортируется P-гликопротеином (P-gp) и белком резистентности рака молочной железы (BCRP). Сочетание таблеток биклотримида с препаратами, оказывающими сильное влияние на активность P-gp и BCRP, может привести к изменению всасывания тенофовира с пропофолом. Препараты, которые, как ожидается, индуцируют активность P-gp (например, рифабутин, карбамазепин, фенобарбитал), снижают абсорбцию пропофола тенофовира, что приводит к снижению концентрации пропофола тенофовира в плазме, что может привести к потере эффективности и развитию резистентности к таблеткам биклопирокса. Сочетание таблеток бикнпранолола с другими препаратами, которые ингибируют P-gp и BCRP, может увеличить абсорбцию и плазменные концентрации тенофовира пропофола.
In vivo пропофол тенофовир не является ингибитором или индуктором CYP3A.
Другие взаимодействия
Взаимодействия между таблетками биклипрамина или его отдельным компонентом и совместно принимаемыми препаратами перечислены в таблице 2 ниже («↑» означает увеличение, «↓» — уменьшение, а «↔» — отсутствие изменений; все границы отсутствия эффекта варьируются от 70% до 143%).
Таблица 2: Взаимодействие между таблетками бицепробамата или его отдельными компонентами и другими фармацевтическими препаратами
Влияние лекарств на уровни препаратов по терапевтическим областям/возможный механизм взаимодействия
Среднее процентное изменение AUC, Cmax, Cmin в отношении таблеток бисепробамата в комбинации
Предлагаемая трава зверобой (Hypericum perforatum)
(CYP3A, UGT1A1 и P-gp индуцированные) Взаимодействие с любым компонентом таблеток биктебанола не изучалось.
Комбинация может снижать плазменные концентрации биктегравира и тенофовира с пропофолом. Комбинация со зверобоем противопоказана из-за его влияния на компонент биктегравира в таблетках биклопирокса. Противоинфекционные средства Противоразветвленный бактериофаг рифампицин (600 мг один раз в день),
Биктегравир 1
(индукция CYP3A, UGT1A1 и P-gp) Биктегравир.
AUC: ↑75%
Cmax: ↓28%
Взаимодействие с тенофовиром пропофола не изучалось.
Комбинация с рифампицином может снизить плазменную концентрацию тенофовира пропофола. Совместное применение противопоказано из-за влияния рифампицина на биктегравир, входящий в состав таблеток биклопирокс. Рифабутин (300 мг один раз в день), биктегравир 1
(CYP3A и P-gp индуцированный) Биктегравир.
AUC: ↓38%
Cmin: ↓56%
Cmax: ↓20%
Взаимодействие с тенофовиром пропофола не изучалось.
Комбинация с рифабутином может снизить плазменную концентрацию тенофовира пропофола. Комбинация не рекомендуется, так как ожидается снижение уровня тенофовира в пропофоле. Рифапентин
(CYP3A и P-gp индуцированные) Взаимодействие с каким-либо компонентом таблеток биклопирокса не изучалось.
Комбинация с рифапентином может снизить плазменные концентрации биктегравира и тенофовира с пропофолом. Комбинация противовирусных препаратов против ВИЧ-1 атазанавир (300 мг один раз в день), кобицистат (150 мг один раз в день), биктегравир 1
(ингибирование CYP3A, UGT1A1 и P-gp/BCRP) Биктегравир.
AUC: ↑306%
Cmax: ↔ Не рекомендуется применять в комбинации. Атазанавир (400 мг один раз в день), биктегравир 1
(ингибирование CYP3A и UGT1A1) Биктегравир.
AUC: ↑315%
Cmax: ↔ Противовирусный препарат вируса гепатита С боцепревир не изучался на предмет взаимодействия с каким-либо компонентом таблеток биктегравира.
На основании данных in vitro совместное назначение с боцепревиром может негативно повлиять на внутриклеточную активацию и клиническую противовирусную эффективность тенофовира пропофола. Комбинирование не рекомендуется. Ледипавир/софосбувир (90 мг/400 мг один раз в день), биктегравир/эмтрицитабин/пропофол тенофовир 2 биктегравир.
AUC: ↔
Cmin: ↔
Cmax: ↔
Эмтрицитабин.
AUC: ↔
Cmin: ↔
Cmax: ↔
Пропофол тенофовир.
AUC: ↔
Cmax: ↔
Ледипавир.
AUC: ↔
Cmin: ↔
Cmax: ↔
Софосбувир.
AUC: ↔
Cmax: ↔
Метаболит софосбувира GS331007.
AUC: ↔
Cmin: ↔
Cmax: ↔ При совместном применении коррекция дозы не требуется. Софосбувир/вибатавир/фосиравир (400/100/100+100 мг 3 раза в день), биктегравир/эмтрицитабин/пропофол тенофовир
(ингибирование P-gp/BCRP) Биктегравир.
AUC: ↔
Cmin: ↔
Cmax: ↔
Эмтрицитабин.
AUC: ↔
Cmin: ↔
Cmax: ↔
Пропофол тенофовир.
AUC: ↑57%
Cmax: ↑28%
Софосбувир.
AUC: ↔
Cmax: ↔
Метаболит софосбувира GS331007.
AUC: ↔
Cmin: ↔
Cmax: ↔
Випатавир.
AUC: ↔
Cmin: ↔
Cmax: ↔
Воспиравир.
AUC: ↔
Cmin: ↔
Cmax: ↔ При совместном применении коррекция дозы не требуется. Противогрибковые препараты вориконазол (300 мг дважды в день), биктегравир 1
(ингибирование CYP3A) Биктегравир.
AUC: ↑61%
Cmax: ↔ При совместном применении коррекция дозы не требуется. Итраконазол
Посаконазол
(ингибирование P-gp/BCRP) Взаимодействие с каким-либо компонентом таблеток биктегравира не изучалось.
Комбинация с итраконазолом или позаконазолом может повысить концентрацию биктегравира в плазме крови. Макролид азитромицин
Кларитромицин
(ингибирование P-gp)
Не изучено.
Взаимодействие не изучалось. Комбинация с азитромицином или кларитромицином может повысить концентрацию биктегравира в плазме крови. Поскольку эти средства могут оказывать влияние на биктегравир, входящий в состав таблеток Биктебанор, рекомендуется соблюдать осторожность при их комбинировании. Противосудорожные препараты карбамазепин (скорректированный с 100 мг до 300 мг дважды в день), эмтрицитабин/пропофол тенофовир 4
(CYP3A, UGT1A1 и P-gp индуцированный) пропофол тенофовир.
AUC: ↓54%
Cmax: ↓57%
Взаимодействие с биктегравиром не изучалось.
Комбинация с карбамазепином может снизить плазменные концентрации биктегравира. Комбинирование не рекомендуется. Окскарбазепин
Фенобарбитал
Фенитоин
(CYP3A, UGT1A1 и P-gp индуцированные) Взаимодействие с каким-либо компонентом таблеток биктегравира не изучалось.
Сочетание с окскарбазепином, фенобарбиталом или фенитоином может снизить плазменные концентрации биктегравира и тенофовира с пропофолом. Комбинированное применение не рекомендуется. Антациды, добавки и буферизированные препараты Антацидная суспензия, содержащая магний/алюминий (20 мл, разовая доза 5), биктегравир
(хелатирование многовалентными катионами) Биктегравир (за 2 часа до приема антацидной суспензии, натощак).
AUC: ↓52%
Cmax: ↓58%
Биктегравир (через 2 часа после приема антацидной суспензии, натощак).
AUC: ↔
Cmax: ↔
Биктегравир (одновременное дозирование, голодание).
AUC: ↓79%
Cmax: ↓80%
Биктегравир (принимается с пищей).
AUC: ↓47%
Cmax: ↓49% Из-за ожидаемого значительного снижения воздействия биктегравира (см. [Меры предосторожности]), таблетки биктепренолола не следует принимать одновременно с добавками, содержащими магний и/или алюминий.
Таблетки биктеплавира следует принимать не менее чем за 2 часа до приема антацидов, содержащих магний и/или алюминий, или во время еды через 2 часа после приема. Фумарат железа (324 мг, разовая доза), биктегравир
(хелатирование поливалентными катионами), биктегравир (совместный прием, голодание).
AUC: ↓63%
Cmax: ↓71%
Биктегравир (одновременный прием с пищей).
AUC: ↔
Cmax: ↓25% Таблетки биктегравира следует принимать не менее чем за 2 часа до приема добавок железа или во время еды. Карбонат кальция (1200 мг, разовая доза), биктегравир
(хелатирование многовалентными катионами), биктегравир (совместный прием, голодание).
AUC: ↓33%
Cmax: ↓42%
Биктегравир (одновременный прием с пищей).
AUC: ↔
Cmax: ↔ Таблетки биктегравира и кальцийсодержащие добавки, принятые вместе без учета приема пищи. Тиогликолят алюминия
(хелатирование поливалентными катионами) Взаимодействие с каким-либо компонентом таблеток биктебанола не изучалось.
Комбинация может снизить плазменные концентрации биктегравира. Комбинирование не рекомендуется. Антидепрессанты сертралин (разовая доза 50 мг), пропофол тенофовир 6 Пропофол тенофовир.
AUC: ↔
Cmax: ↔
Сертралин.
AUC: ↔
Cmax: ↔
При сочетании с биктегравиром и эмтрицитабином без взаимодействия коррекции дозы не ожидается. Иммунодепрессант циклоспорин (внутривенно или перорально)
(ингибирование P-gp) Взаимодействие с каким-либо компонентом таблеток биктегравира не изучалось.
Ожидается, что комбинация с циклоспорином (внутривенно или перорально) повысит плазменные концентрации биктегравира и тенофовира с пропофолом. Совместное назначение с циклоспорином (внутривенно или перорально) не рекомендуется. При необходимости совместного приема рекомендуется клинический и биологический мониторинг, особенно функции почек. Опиоиды Метадон
Не изучено.
(Нельзя исключить ингибирование CYP1A2, 2B6, 2D6 метаболитами биктегравира). Рекомендуется сочетать с осторожностью. Пероральные противодиабетические препараты метформин (500 мг дважды в день), биктегравир/эмтрицитабин/пропофол тенофовир
(ингибирование OCT2/MATE1) Метформин.
AUC: ↑39%
Cmin: ↑36%
Cmax: ↔ При совместном применении у пациентов с нормальной функцией почек коррекции дозы не требуется.
У пациентов с умеренным нарушением функции почек при начале приема биктегравира в комбинации с метформином необходимо тщательное наблюдение в связи с повышенным риском развития молочнокислого ацидоза у этих пациентов. При необходимости следует рассмотреть вопрос о корректировке дозы метформина. Оральные контрацептивы норгестимат (0,180/0,215/0,250 мг один раз в день), этинилэстрадиол (0,025 мг один раз в день), биктегравир 1 метил прогестерон.
AUC: ↔
Cmin: ↔
Cmax: ↔
Метинилон.
AUC: ↔
Cmin: ↔
Cmax: ↔
Этинилэстрадиол.
AUC: ↔
Cmin: ↔
Cmax: ↔ При совместном применении коррекция дозы не требуется. Норгестрел (0,180/0,215/0,250 мг один раз в день), этинилэстрадиол (0,025 мг один раз в день), эмтрицитабин/пропофол тенофовир 4 седативных/сонных препарата мидазолам (2 мг, сироп для приема внутрь, разовая доза), биктегравир/эмтрицитабин/пропофол тенофовир мидазолам.
AUC: ↔
Cmax: ↔ При совместном применении коррекция дозы не требуется.1 Данное исследование проводилось с использованием биктегравира в разовой дозе 75 мг.
2 В данном исследовании использовался биктегравир/эмтрицитабин/пропофол тенофовир 75/200/25 мг, принимаемый один раз в день.
3 Исследование проводилось с использованием дополнительных 100 мг фозиравира для достижения ожидаемой экспозиции фозиравира у пациентов, инфицированных ВГС.
4 В данном исследовании использовался эмтрицитабин/пропофол тенофовир 200/25 мг, принимаемый один раз в день.
5 Самый высокий уровень антацида содержал 80 мг гидроксида алюминия, 80 мг гидроксида магния и 8 мг диметилсиликонового масла на мл.
6 В данном исследовании использовался эверолимус/кобицистат/эмтрицитабин/пропофол тенофовир 150/150/200/10 мг, принимаемый один раз в день.
На основании исследований лекарственного взаимодействия, проведенных с использованием таблеток Биклопирокс или компонентов таблеток Биклопирокс, не ожидается клинически значимого лекарственного взаимодействия с: амлодипином, аторвастатином, бупренорфином, дроспиреноном, фамотидином, флутиказоном, налоксоном, норбупренорфином, омепразолом или ресерпином.
[Передозировка наркотиков].
Если произошла передозировка, пациенты должны находиться под наблюдением на предмет признаков токсичности (см. [ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕ РЕАКЦИИ]). Лечение передозировки таблетками бицепренорфина требует общих поддерживающих мер, включая мониторинг жизненно важных показателей и наблюдение за клиническим состоянием пациента.
Специфического антидота при передозировке Bictebanol Tablets не существует. Поскольку биктегравир сильно связан с белками плазмы, маловероятно, что препарат может быть значительно удален при гемодиализе или перитонеальном диализе. Эмтрицитабин может быть удален с помощью гемодиализа, при этом приблизительно 30% дозы эмтрицитабина удаляется в течение 3-часового периода диализа, начинающегося в течение 1,5 часов после приема эмтрицитабина. Тенофовир может быть эффективно удален с помощью гемодиализа с коэффициентом извлечения около 54%. Неясно, удаляет ли перитонеальный диализ эмтрицитабин или тенофовир.
[Клинические испытания].
Эффективность и безопасность таблеток биклофенокс у взрослых ВИЧ-1-инфицированных, не получающих лечения, была определена на основании 48-недельных данных двух рандомизированных двойных слепых исследований с активным контролем — GSUS3801489 (n=629) и GSUS3801490 (n=645).
Эффективность и безопасность таблеток Бицепс энбрел у ВИЧ-1-инфицированных взрослых, достигших вирусологической супрессии, была определена на основании 48-недельных данных рандомизированного двойного слепого исследования с активным контролем GSUS3801844 (n=563) и рандомизированного открытого исследования с активным контролем GSUS3801878 (n=577). Рандомизированное, открытое, активно-контролируемое исследование GS-US-380-1961 (n=470) проводилось среди ВИЧ-1-инфицированных женщин, достигших подавления вирусологических признаков.
Пациенты с ВИЧ-1-инфекцией, не получающие лечения
В исследовании GSUS3801489 пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1 для получения B/F/TAF (n=314) или абакавира/дотилапревира/ламивудина (600/50/300 мг) (n=315), принимаемых один раз в день. В исследовании GSUS3801490 пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1 для получения B/F/TAF (n=320) или дотилапревир + эмтрицитабин/пропофол тенофовир (50+200/25 мг) (n=325), принимаемых один раз в день.
В исследованиях GSUS3801489 и GSUS3801490 средний возраст составил 35 лет (диапазон 1877 лет), 89% были мужчинами, 58% были белыми, 33% — черными и 3% — азиатами. 24% пациентов идентифицировали себя как испаноязычных/латиноамериканцев. Частота встречаемости различных подтипов была сопоставима между всеми тремя группами лечения, причем в обеих группах преобладал подтип В; 11% не имели подтипа В. Средний исходный уровень РНК ВИЧ-1 в плазме крови составлял 4,4log10 копий/мл (диапазон: 1,36,6). Средний исходный уровень CD4+ клеток составил 460 клеток/мм 3 (диапазон 0-1636), при этом у 11% пациентов уровень CD4+ клеток был менее 200 клеток/мм 3. У 18% пациентов исходная вирусная нагрузка превышала 100 000 копий/мл. В обоих исследованиях исходный уровень РНК ВИЧ-1 (менее или равный 100 000 копий/мл, более 100 000 копий/мл, более 100 000 копий/мл, более 100 000 копий/мл и более 100 000 копий/мл) определялся по исходному уровню РНК ВИЧ-1. больше 100 000 копий/мл до меньше или равно 400 000 копий/мл или больше 400 000 копий/мл), количество CD4+ клеток (меньше 50 клеток/мкл, 50-199 клеток/мкл или больше или равно 200 клеток/мкл) и регион (США или за пределами США).
Результаты лечения в исследованиях GSUS3801489 и GSUS3801490 к 48-й неделе представлены в таблице 3.
Таблица 3: Неделя 48 для исследований GSUS3801489 и GSUS3801490 у пациентов, не получавших лечения
Краткие результаты вирусологических исследованийа
Б/Ф/ТАФ
(n=634)bABC/DTG/3TC
(n=315)cDTG+F/TAF
(n=325)dHIV-1 РНК<50 копий/мл91%93%93%Разница в лечении (95% ДИ) между Б/Ф/ТАФ и компаратором — 2,1%
(-5,9% до 1,6%) -1,9%
(от -5,6% до 1,8%) РНК ВИЧ-1 ≥50 копий/млLe3%3%1% Отсутствие вирусологических данных на 48 неделе6%4%6% Прекращение приема препарата по причине АЭ или смертиf<1%1%1% Прекращение приема препарата по другим причинам и последний полученный результат РНК ВИЧ-1<50 копий/млg4%3%4% Отсутствие данных во время окна Доля пациентов с РНК ВИЧ-1<50 копий/мл по подгруппам (%) h Исходная вирусная нагрузка, но продолжающие получать исследуемый препарат 2%<1%1%
≤100,000 копий/мл
>100 000 копий/мл
92%
87%
94%
90%
93%
94% Исходное количество клеток CD4+
<200 клеток/мм3
≥200 клеток/мм3
90%
91%
81%
94%
100%
92% РНК ВИЧ-1<20 копий/мл 85% 87% 87% ABC=абакавир DTG=дотилавир 3TC=ламивудин F/TAF=эмтрицитабин/пропофол тенофовир
a Окно 48-й недели определяется как дни с 295 по 378 включительно.
b Объединенные данные исследования GSUS3801489 (n=314) и исследования GSUS3801490 (n=320).
c Исследование GSUS3801489.
d Исследование GSUS3801490.
e Включает пациентов с показателем на 48-й неделе ≥50 копий/мл; пациентов, прекративших прием препарата досрочно из-за отсутствия или потери эффективности; и пациентов, прекративших прием препарата по другим причинам, кроме нежелательных явлений (НЯ), смерти, отсутствия или потери эффективности, и имевших на момент прекращения приема вирусное значение ≥50 копий/мл.
f Включает пациентов, прекративших лечение из-за АЭ или смерти, наступившей в любой временной точке между днем 1 и тем временным промежутком, который приводит к отсутствию вирусологических данных за указанный период лечения.
g Включает пациентов, прекративших лечение по причинам, отличным от АЭ, смерти или отсутствия или потери эффективности (например, отзыв согласия, пропущенные визиты и т.д.).
h Пациенты с показателем на 48-й неделе ≥50 копий/мл, включая пациентов, прекративших лечение досрочно из-за отсутствия или потери эффективности (n=0), и пациентов, прекративших лечение по другим причинам, кроме АЭ, смерти или отсутствия или потери эффективности (B/F/TAF n=12; ABC/DTG/3TC n=2; DTG+F/TAF n=3), и имевших вирусное значение ≥50 копий/мл на момент прекращения лечения Пациенты.
Группа B/F/TAF не уступала группам абакавир/дотилапревир/ламивудин и дотилапревир+эмтрицитабин/пропофол тенофовир в достижении РНК ВИЧ-1 <50 копий/мл на 48 неделе. Результаты лечения были схожи между подгруппами по возрасту, полу, расе, исходной вирусной нагрузке, исходному количеству CD4+ клеток и региону.
В исследованиях GSUS3801489 и GSUS3801490 среднее увеличение количества CD4+ клеток относительно исходного уровня на 48 неделе составило 207, 229 и 201 клеток/мм3 в объединенных группах Б/Ф/ТАФ, абакавир/дотиравир/ламивудин и дотиравир + эмтрицитабин/пропофол тенофовир, соответственно.
ВИЧ-1-инфицированные пациенты, достигшие подавления вирусологических признаков
В исследовании GSUS3801844 оценивалась эффективность перехода с лечения долутегравиром + абакавиром/ламивудином или абакавиром/долутегравиром/ламивудином на В/Ф/ТАФ путем проведения рандомизированного двойного слепого исследования среди взрослых пациентов (n=563), инфицированных ВИЧ-1, которые достигли вирусологической супрессии (РНК ВИЧ-1<50 копий/мл). и безопасность оцениваются. Перед вступлением в исследование пациенты должны достичь стойкой супрессии (РНК ВИЧ-1<50 копий/мл) в течение не менее 3 месяцев во время базового лечения. Пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1 для перехода на лечение В/Ф/ТАФ на исходном уровне (N=282) или продолжения приема АРВ-препаратов на исходном уровне (N=281). Средний возраст пациентов составил 45 лет (диапазон от 20 до 71 года), 89% были мужчинами, 73% были белыми, 22% — черными. 17% пациентов идентифицировали себя как испаноязычных/латиноамериканцев. Частота встречаемости различных субтипов ВИЧ-1 была сопоставима между группами лечения, причем в обеих группах преобладал субтип В; 5% составляли субтипы, не относящиеся к В. Среднее исходное количество CD4+ клеток составило 723 клеток/мм3 (диапазон 1242444).
В исследовании GSUS3801878 оценивался переход с абакавира/ламивудина или эмтрицитабина/тенофовира дизопроксил фумарата (200/300 мг) + атазанавир или дарунавир (усиленный кобицистатом или ритонавиром) на Б/Ф/ в рандомизированном, открытом исследовании, проведенном среди взрослых (n=577) с вирусологическими характеристиками, достигших подавления ВИЧ-1 инфекции. Эффективность и безопасность TAF. Пациенты должны достичь не менее 6 месяцев стабильной супрессии на момент базовой схемы лечения и не должны получать предшествующую терапию INSTI. Пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1 для перехода на лечение B/F/ TAF (N=290) или продолжения приема базовой антиретровирусной схемы (N=287). Средний возраст пациентов составил 46 лет (диапазон от 20 до 79 лет), 83% были мужчинами, 66% были белыми, 26% — черными. 19% пациентов идентифицировали себя как испаноязычных/латиноамериканцев. Среднее исходное количество CD4+ клеток составило 663 клеток/мм3 (диапазон 622582). Частота встречаемости различных подтипов была сопоставима между группами лечения, при этом в обеих группах преобладал подтип В; 11% составляли подтипы, не относящиеся к В. Пациенты были стратифицированы по предыдущему режиму лечения. На момент скрининга 15% пациентов принимали абакавир/ламивудин + атазанавир или дарунавир (усиленный кобицистатом или ритонавиром), а 85% — эмтрицитабин/тенофовир дизопроксил фумарат + атазанавир или дарунавир (усиленный кобицистатом или ритонавиром).
Результаты лечения до 48-й недели для исследования GSUS3801844 и исследования GSUS3801878 представлены в таблице 4.
Таблица 4: Вирусологические результаты исследования GSUS-3801844 и исследования GSUS3801878 на 48 неделеа
Исследование GSUS3801844 Исследование GSUS3801878 В/Ф/ТАФ (n=282) ABC/DTG/3TC (n=281) В/Ф/ТАФ (n=290) Исходная ATV или DRV-содержащая схема (n=287) ВИЧ-1 РНК<50 копий/мл 94% 95% 92% 89% Разница в лечении ( 95% ДИ) -1,4% (-5,5% до 2,6%) 3,2% (-1,6% до 8,2%) РНК ВИЧ-1 ≥50 копий/млб1%<1%2%2% Разница в лечении (95% ДИ) 0,7% (-1,0% до 2,8%) 0,0% (-2,5% до 2,5%) Отсутствие вирусологических данных на 48 неделе окно5%5%6% 9% Прекращение приема препарата по причине АЭ или смерти и последнее полученное значение РНК ВИЧ-1<50 копий/мл2%1%1%1% Прекращение приема препарата по другим причинам и последнее полученное значение РНК ВИЧ-1<50 копий/млc2%3%3%7% Отсутствие данных во время окна, но продолжающие прием препарата2%1%2%2%ABC=абакавир ATV = атазанавир DRV = дарунавир DTG = долутегравир 3TC = ламивудин
a Окно 48-й недели определяется как дни с 295 по 378 включительно.
b Включает пациентов с показателем на 48-й неделе ≥50 копий/мл; пациентов, прекративших прием препарата досрочно из-за отсутствия или потери эффективности; пациентов, прекративших прием препарата по причинам, отличным от отсутствия или потери эффективности, и имевших вирусное значение ≥50 копий/мл на момент прекращения приема.
c Включает пациентов, прекративших лечение по причинам, отличным от АЭ, смерти или отсутствия или потери эффективности (например, отзыв согласия, пропущенные визиты и т.д.).
В/Ф/ТАФ не уступал контрольной схеме ни в одном из исследований. Результаты лечения были схожи между группами лечения в подгруппах, перечисленных по возрасту, полу, расе и региону.
В исследовании GSUS3801844 среднее изменение количества CD4+ относительно исходного уровня на 48 неделе составило -31 клеток/мм3 и 4 клеток/мм3 для пациентов, перешедших на В/Ф/ТАФ, и тех, кто продолжал базовое лечение абакавиром/дотилапревиром/ламивудином, соответственно. Среднее изменение количества CD4+ относительно исходного уровня на 48-й неделе составило 25 клеток/мм3 и 0 клеток/мм3 для пациентов, перешедших на лечение B/F/TAF, и пациентов, продолжавших лечение по исходной схеме, соответственно.
В GS-US-380-1961, рандомизированном исследовании открытого типа, оценивались вирусологически подавленные ВИЧ-1-инфицированные женщины, получавшие лечение ацикловиром/кобицистатом/эмтрицитабином/пропофолом тенофовира (EVG/COBI/FTC/TAF), ацикловиром/кобицистатом/эмтрицитабином/тенофовира дизопроксил фумаратом (EVG/COBI/FTC/TDF). ) или атазанавир + ритонавир + эмтрицитабин/тенофовира дизопроксил фумарат (ATV+RTV+FTC/TDF) к B/F/TAF по безопасности и эффективности. Пациенты должны были достичь стабильной супрессии в течение как минимум 12 недель на базовой схеме лечения и были рандомизированы на B/F/ TAF (n = 234), или сохранить исходную базовую схему лечения (n = 236). Средний возраст пациентов составил 40 лет (диапазон 21-63), 37% были чернокожими, 28% — белыми, 22% — азиатами. 16% пациентов идентифицировали себя как испаноязычных/латиноамериканцев. Среднее исходное количество CD4+ клеток составляло 725 клеток/мм3 (диапазон 175-1703). На 48-й неделе переход на схему B/F/TAF не имел преимуществ по сравнению с поддерживающей базовой схемой; 1,7% пациентов в каждой группе имели уровень РНК ≥50 копий/мл, а доля пациентов, сохранивших РНК ВИЧ-1 <50 копий/мл после перехода на схему B/F/TAF, составила 96% по сравнению с 95% пациентов, принимавших поддерживающую базовую схему. Эффективность лечения была сходной между группами в подгруппах по возрасту, расе и региону. Количество CD4+ на 48-й неделе по сравнению с исходным уровнем составило в среднем 29 клеток/мм3 у пациентов, перешедших на B/F/TAF, и 26 клеток/мм3 у пациентов, сохранивших исходную схему лечения.
Пациенты с коинфекцией ВИЧ и ВГВ
Количество пациентов с коинфекцией ВИЧ и ВГВ, получающих лечение препаратами B/F/TAF, ограничено.
В исследовании GSUS3801490 на 48 неделе 7/8 пациентов с коинфекцией ВИЧ/ВГС, рандомизированных на B/F/TAF, достигли супрессии ВГВ (ДНК ВГВ<29IU/mL) и РНК ВИЧ-1<50 копий/мл на исходном уровне. У одного пациента отсутствовали данные по ДНК ВГВ на 48 неделе.
В исследовании GSUS3801878 на 48 неделе у 100% (8/8) пациентов в группе B/F/TAF с исходной коинфекцией ВИЧ/ВГС сохранялась ДНК ВГВ<29 МЕ/мл (отсутствует=исключено из анализа) и РНК ВИЧ<50 копий/мл.
В исследовании GS-US-380-1961 на 48-й неделе у 100% (5/5) пациентов в группе лечения B/F/TAF, имевших коинфекцию ВИЧ/ВГС на исходном уровне, сохранялся уровень ДНК ВГВ <29 МЕ/мл (удаление = исключение из анализа) и РНК ВИЧ <50 копий/мл.
[Фармакология и токсикология].
Фармакологическое действие
Механизм действия
Биктегравир (B/F/TAF) — это комбинация фиксированных доз антиретровирусных препаратов биктегравира (BIC), эмтрицитабина (FTC) и пропофола тенофовира (TAF).
Биктегравир: Биктегравир — это ингибитор переноса нити интегразы (INSTI), который подавляет активность переноса нити интегразы ВИЧ-1 (фермента, кодируемого вирусом ВИЧ-1 и необходимого для вирусной репликации). Ингибирование интегразы предотвращает интеграцию линейной ДНК в геномную ДНК хозяина, блокируя образование провируса ВИЧ-1 и вирусную пролиферацию.
Эмтрицитабин: Эмтрицитабин — синтетический цитидиновый нуклеозидный аналог, который фосфорилируется цитазой с образованием эмтрицитабина 5′-трифосфата, который ингибирует активность обратной транскриптазы ВИЧ-1, конкурируя с естественным субстратом 5′-трифосфатом дезоксигеназы за интеграцию в зарождающуюся вирусную ДНК для прекращения синтеза нити ДНК. Эмтрицитабин 5′-трифосфат является слабым ингибитором ДНК-полимераз млекопитающих α, β, Ɛ и митохондриальной ДНК-полимеразы γ.
Пропофол тенофовир: Пропофол тенофовир представляет собой фосфорамидитный препарат-предшественник тенофовира (аналог 2′-дезоксиаденозинмонофосфата). Под воздействием плазмы пропофол тенофовир проникает в клетки, где пропофол тенофовир гидролизуется гистопротеиназой А до тенофовира, который впоследствии фосфорилируется клеточной киназой до активного метаболита тенофовира дифосфата. Тенофовир дифосфат встраивается в вирусную ДНК под действием обратной транскриптазы ВИЧ, что приводит к терминации нити ДНК. Тенофовир дифосфат является слабым ингибитором ДНК-полимераз млекопитающих, включая митохондриальную ДНК-полимеразу γ, однако в культуре клеток не было обнаружено никаких доказательств токсичности для митохондрий.
Противовирусная активность в клеточных культурах
Противовирусная активность трехсторонней комбинации биктегравира, эмтрицитабина и тенофовира пропофола не была антагонистичной в системах клеточных культур.
Биктегравир: противовирусная активность биктегравира оценивалась в лимфобластоидных клеточных линиях, PBMC, первичных моноцитах/макрофагах и CD4+ Т-лимфоцитах против лабораторных и клинических изолятов ВИЧ-1. В клетках MT-4 (линия лимфобластоидных Т-клеток человека), остро инфицированных ВИЧ-1 IIIB, средняя 50% эффективная концентрация (EC50) составила 2,4 ± 0,4 нМ, а скорректированное на сывороточный белок значение EC95 составило 361 нМ (0,162 мкг/мл). В активированных ПБМК биктегравир проявил противовирусную активность против клинических изолятов ВИЧ-1, представляющих группы M, N и O (включая подтипы A, B, C, D, E, F и G) с медианным значением EC50 0,55 нМ (диапазон от <0,55 до 1,71 нМ). Значение EC50 для одного изолята ВИЧ-2 составило 1,1 нМ.
Эмтрицитабин: Противовирусная активность эмтрицитабина против лабораторных и клинических изолятов ВИЧ-1 оценивалась в Т-подобных лимфобластоидных клеточных линиях, клеточных линиях MAGI-CCR5 и PBMC. Среднее значение EC50 для эмтрицитабина составило 9,5 нМ (диапазон от 1 до 30 нМ) в PBMC, остро инфицированных ВИЧ-1 подтипов A, B, C, D, E, F и G, с соответствующим значением 7 нМ против ВИЧ-2. Соответствующее значение для ВИЧ-2 составило 7 нМ.
Пропофол тенофовир: Противовирусная активность пропофола тенофовира оценивалась в лимфобластоидных клеточных линиях, PBMC, первичных моноцитах/макрофагах и CD4-T лимфоцитах против лабораторных и клинических изолятов ВИЧ-1 подтипа B. В культуре клеток пропофол тенофовир показал противовирусную активность против всех групп ВИЧ-1 (группы M, N, O, включая подтипы A, B, C, D, E, F и G) (диапазон значений EC50 от 0,1 до 12 нМ), а также против специфических штаммов ВИЧ-2 (диапазон значений EC50 от 0,9 до 2,6 нМ). 0,9 - 2,6 нМ).
Устойчивость к лекарствам
В клеточных культурах
Биктегравир: в культурах клеток были отобраны изоляты ВИЧ-1 с пониженной чувствительностью к биктегравиру. В селективном анализе с биктегравиром интеграза ВИЧ-1 возникла как пул вирусных генов, экспрессирующих мутации аминокислотной замены M50I и R263K, и когда мутации M50I, R263K и M50I+R263K были введены в вирус дикого типа с помощью сайт-направленного мутагенеза, чувствительность к биктегравиру была снижена в 1,3, 2,2 и 2,9 раза, соответственно. Во втором селективном исследовании были выявлены мутации T66I и S153F, при этом чувствительность к биктегравиру снижалась в 0,4, 1,9 и 0,5 раза при наличии мутаций T66I, S153F и T66I+S153F соответственно. Кроме того, во время селекции присутствовали мутации S24G и E157K.
Эмтрицитабин: изоляты ВИЧ-1 с пониженной чувствительностью к эмтрицитабину были проверены в клеточных культурах и у людей, получавших лечение эмтрицитабином. Снижение восприимчивости к эмтрицитабину было связано с мутациями M184V или I в обратной транскриптазе ВИЧ-1.
Пропофол тенофовир: изоляты ВИЧ-1 с пониженной чувствительностью к пропофолу тенофовиру были проверены в клеточных культурах. Изоляты ВИЧ-1, экспрессирующие мутацию K65R в обратной транскриптазе ВИЧ-1 и иногда мутации S68N или L429I, были отобраны для использования пропофола тенофовира. Кроме того, мутация K70E наблюдалась в обратной транскриптазе ВИЧ-1.
В клинических испытаниях
У субъектов без истории ретровирусного лечения: изоляты ВИЧ-1 на фазе лечения от субъектов клинических испытаний 1489 и 1490, которые получали таблетки Бикамбано в течение 48 недель и у которых была подтверждена вирусологическая неудача (субъекты с РНК ВИЧ-1 ≥200 копий/мл на 48 неделе или ранее, когда препарат исследования был отменен из-за вирусологической неудачи) и парные исходные изоляты были Был проведен анализ объединения генотипов резистентности, и в восьми субъектах, не получавших лечение, с оцененными данными о генотипе резистентности не было обнаружено специфических аминокислотных мутаций для установления корреляции с генотипом резистентности к биктегравиру. Мутации, связанные с устойчивостью к НРТИ, возникающей в период лечения, не были обнаружены в восьми изолятах от пациентов, не получавших лечение. Фенотипический анализ лекарственной устойчивости показал экспоненциальное изменение восприимчивости к биктегравиру, эмтрицитабину и TFV в изолятах, не прошедших лечение, по сравнению с ВИЧ-1 дикого типа, ниже биологических или клинических пороговых значений.
У лиц с подавленным вирусологическим профилем: в 2 конверсионных исследованиях (1844 и 1878) с использованием ВИЧ-1-инфицированных лиц с подавленным вирусологическим профилем (n=572), только 1 субъект с вирусологическим рецидивом в популяции анализа резистентности имел данные о генотипе и фенотипе интегразы, 2 субъекта с вирусологическим рецидивом имели данные о генотипе и фенотипе обратной транскриптазы в целом, и ни один субъект не имел данных о генотипе и фенотипе. у субъектов в период лечения развились генотипы или фенотипы устойчивости к биктегравиру, эмтрицитабину или тенофовиру пропофола.
Перекрестная устойчивость
Биктегравир: перекрестная резистентность наблюдалась при применении ИППП. Биктегравир был протестирован на восприимчивость к 64 клиническим изолятам (20 с одной мутацией и 44 с двумя или более мутациями), экспрессирующим мутации, перечисленные IAS-USA как известные, связанные с устойчивостью к INSTI. Изоляты с одной мутацией устойчивости к INSTI (включая E92Q, T97A, Y143C/R, Q148R и N155H) показали менее чем 2-кратное снижение чувствительности к диктегравиру. Все клинические изоляты (n=14) с >2,5-кратным снижением чувствительности к биктегравиру (выше биологического порога для биктегравира) содержали мутации G140A/C/S и Q148H/R/K, а большинство (64,3%, 9/14) имели сложную картину резистентности к INSTI (содержащую другие INSTI). мутации устойчивости). Среди исследованных изолятов, содержащих мутации G140A/C/S и Q148H/R/K без других мутаций устойчивости к INSTI, у 38,5% (5/13) наблюдалось >2,5-кратное снижение восприимчивости. Кроме того, вирусы с сайт-направленными мутациями G118R (мутация, возникающая при лечении долутегравиром и эверолимусом) и G118R+T97A имели 3,4-кратное и 2,8-кратное снижение восприимчивости к биктегравиру, соответственно.
Биктегравир показал сопоставимую противовирусную активность (снижение чувствительности менее чем в 2 раза) против вариантов ВИЧ-1, экспрессирующих мутации, связанные с устойчивостью к NNRTI, NRTI и PI, по сравнению с дикими вирусами.
Эмтрицитабин: наблюдается перекрестная резистентность к НРТИ. Устойчивые к эмтрицитабину вирусы с мутацией обратной транскриптазы ВИЧ-1 M184V/I обладают перекрестной устойчивостью к ламивудину. Изоляты ВИЧ-1, содержащие мутацию K65R RT, отобранные in vivo для абакавира, дегидроинозида и тенофовира, имеют сниженную восприимчивость к эмтрицитабину.
Пропофол тенофовир: перекрестная резистентность наблюдается у НРТИ. Мутации устойчивости к тенофовиру K65R и K70E приводят к снижению восприимчивости к абакавиру, дегидроксиметилпарабену, ламивудину, эмтрицитабину и тенофовиру. В клеточных культурах ВИЧ-1, содержащий множественные мутации тимидиновых аналогов (M41L, D67N, K70R, L210W, T215F/Y, K219Q/E/N/R) или устойчивый к мультинуклеозидам ВИЧ-1, содержащий мутации двойной вставки T69S или мутации комплекса Q151M (включая K65R), имеет пониженную восприимчивость к тенофовиру с пропофолом.
Токсикологические исследования
Биктегравир
Биктегравир не был признан генотоксичным в бактериальном тесте на обратимую мутацию (тест Эймса), тесте на лимфому мыши или микронуклеус крысы.
Биктегравир не оказывал влияния на фертильность, репродуктивную способность и жизнеспособность эмбрионов у самцов и самок крыс при уровне воздействия (AUC), в 29 раз превышающем рекомендуемую суточную дозу таблеток биктегравира для человека. При пероральном приеме биктегравира на 7-17 и 7-19 дни беременности, соответственно, в дозах, примерно в 36 раз (крысы) и 0,6 раза (кролики) превышающих рекомендуемую дозу биктегравира с таблетками Биктебанол для человека, у беременных крыс (5, 30 или 300 мг/кг/день) и беременных кроликов (100, 300 или 1000 мг/кг/день) не наблюдалось никаких отрицательных эффектов на жизнеспособность эмбриона и плода. неблагоприятное воздействие на эмбрионы-плоды. Спонтанный аборт, усиление клинических признаков (изменения в фекалиях, истощение и холодность на ощупь) и снижение массы тела наблюдались у кроликов при токсичных для матери дозах (1000 мг/кг/день, что примерно в 1,4 раза превышает рекомендуемую дозу для человека). В перинатальном испытании токсичности на развитие беременные крысы получали биктегравир перорально (до 300 мг/кг/день) с 6-го дня беременности до лактации/постнатального дня 24, и никаких значительных негативных последствий не наблюдалось у потомства матерей и щенков, получавших биктегравир ежедневно с периода беременности до лактации [экспозиция (AUC) была приблизительно в 30 и 11 раз выше, чем у человека]. В тесте на токсичность при перинатальном развитии биктегравир был обнаружен у детенышей кормящих крыс (на 10-й постнатальный день), что, вероятно, связано с присутствием биктегравира в молоке.
В 6-месячном исследовании на трансгенных мышах rasH2 самцам и самкам мышей вводили дозы до 100 и 300 мг/кг/день (примерно в 15 и 23 раза превышающие рекомендуемую дозу для человека, соответственно), и канцерогенности биктегравира не наблюдалось. В двухлетнем исследовании на крысах при пероральном введении доз до 300 мг/кг (воздействие, примерно в 31 раз превышающее рекомендуемое воздействие биктегравира на человека) канцерогенность биктегравира не была обнаружена.
Эмтрицитабин
Эмтрицитабин не был признан генотоксичным в тестах на мутацию ревертантов бактерий (тест Эймса), лимфомы мыши или микроядерных тестах мыши.
При воздействии (AUC), примерно в 140 раз превышающем рекомендуемую суточную дозу для человека эмтрицитабина в таблетках Биклопирокс, на фертильность самцов крыс не наблюдалось, а на фертильность самцов и самок мышей — при воздействии, примерно в 60 раз превышающем рекомендуемую суточную дозу. Фертильность потомства была нормальной у мышей, ежедневно подвергавшихся воздействию эмтрицитабина с момента рождения (in utero) до наступления половой зрелости [суточная экспозиция (AUC) приблизительно в 60 раз превышала рекомендуемую суточную дозу эмтрицитабина для людей для таблеток Биклопирокс]. Эмтрицитабин перорально вводили беременным мышам (250, 500 или 1000 мг/кг/день) и беременным кроликам (100, 300 или 1000 мг/кг) на этапе органогенеза (6-15 и 7-19 дни гестации, соответственно) и в тестах на токсичность эмбрионально-плодового развития мышей и кроликов (экспозиция эмтрицитабина составила приблизительно 60 и в 108 раз превышающей рекомендуемую дозу для человека) не наблюдалось значительных токсических эффектов. В испытании перинатальной токсичности эмтрицитабина на развитие мышам вводили дозы до 1000 мг/кг/день, а потомство подвергалось воздействию эмтрицитабина ежедневно с пренатального периода (внутриутробно) до половой зрелости [суточная экспозиция (AUC) приблизительно в 60 раз превышала рекомендуемую суточную экспозицию для человека], и никаких значительных неблагоприятных эффектов, непосредственно связанных с препаратом, не наблюдалось.
В долгосрочных исследованиях канцерогенности эмтрицитабина не наблюдалось связанного с приемом препарата увеличения частоты возникновения опухолей при дозах до 750 мг/кг/день у мышей (в 25 раз превышающих системное воздействие рекомендуемой человеческой дозы эмтрицитабина в таблетках Биклопирокс) или до 600 мг/кг/день у крыс (в 30 раз превышающих системное воздействие рекомендуемой человеческой дозы эмтрицитабина в таблетках Биклопирокс).
Пропофол Тенофовир
Пропофол тенофовир не был признан генотоксичным в бактериальном тесте на обратимую мутацию (тест Эймса), тесте на лимфому мыши или микронуклеус крысы.
Не было обнаружено никакого влияния на фертильность, поведение при спаривании или раннее эмбриональное развитие у самцов крыс, получавших пропофол тенофовир (примерно в 155 раз превышающую человеческую дозу пропофола тенофовира в таблетках биклопирокса, исходя из площади поверхности тела) с 28 дней до спаривания до периода спаривания и у самок крыс с 14 дней до спаривания до 7 дня беременности. Пероральное введение пропофола тенофовира беременным крысам (25, 100 или 250 мг/кг/день) и беременным кроликам (10, 30 или 100 мг/кг/день) во время фазы органогенеза (разделенной на 6-17 и 7-20 дни беременности) привело к воздействию пропофола тенофовира приблизительно в 2 раза (крысы) и 78 раз (кролики) от рекомендуемой суточной дозы эмтрицитабина в таблетках Биклопирокс. ), когда не было отмечено неблагоприятных последствий для эмбриона и плода. Тенофовир из пропофола быстро превращался в тенофовир, и воздействие тенофовира на крыс и кроликов в 55 (крысы) и 86 (кролики) раз превышало рекомендуемую дозу тенофовира для человека, соответственно. Поскольку пропофол тенофовир быстро преобразуется в тенофовир в организме крыс и мышей, и поскольку воздействие тенофовира после введения пропофола тенофовир в организме крыс и мышей было ниже, чем после введения тенофовира дипивоксила фумарата, только тенофовира дипивоксила фумарат использовался для тестирования токсичности перинатального развития, при этом дозы до 600 мг/кг/день вводились во время лактации и на 7 день беременности (день лактации). Воздействие тенофовира на 7-й день беременности (20-й день лактации) примерно в 12 (19) раз превышало воздействие на человека при использовании рекомендованной дозы таблеток биклопирокса, при этом у потомства не наблюдалось никаких неблагоприятных эффектов. Исследования на крысах и обезьянах показали, что тенофовир может выделяться в грудное молоко. Тенофовир дипивоксил фумарат (до 600 мг/кг/день), введенный перорально кормящим крысам, выделялся в грудное молоко в количестве приблизительно 24% от средней концентрации в плазме на 11 день лактации в группе животных с высокой дозой. Тенофовир, введенный в виде однократной подкожной инъекции (30 мг/кг) кормящим обезьянам, выделялся в молоко, где максимальная концентрация тенофовира составляла приблизительно 4% от концентрации в плазме, обеспечивая экспозицию (AUC), составляющую приблизительно 20% от экспозиции в плазме.
Поскольку пропофол тенофовир быстро преобразуется в тенофовир в организме крыс и мышей и поскольку воздействие тенофовира после введения пропофола тенофовира на крыс и мышей ниже, чем воздействие после введения тенофовира дипивоксила фумарата, исследования канцерогенности проводились с использованием только тенофовира дипивоксила фумарата. Длительное пероральное применение тенофовира дизопроксил фумарата было изучено на предмет канцерогенности у мышей и крыс при воздействии до 10-кратной (мыши) и 4-кратной (крысы) экспозиции на человека при рекомендуемой дозе 300 мг тенофовира дизопроксил фумарата, соответственно. Воздействие тенофовира в этих исследованиях примерно в 151 раз (мыши) и в 51 раз (крысы) превышало воздействие на человека после ежедневного приема таблеток биклопирокса. У самок мышей в группе с высокой дозой воздействие тенофовира было повышено примерно в 151 раз по сравнению с рекомендуемой человеческой дозой биклопирокса. Результаты исследования канцерогенности на крысах были отрицательными.
У собак, получавших тенофовир с пропофолом через 3 и 9 месяцев, наблюдалась очень минимальная или легкая инфильтрация увеального тракта мононуклеарными клетками той же степени тяжести, с обратимостью после 3-месячного периода восстановления. Системная экспозиция у собак при отсутствии глазной токсичности была приблизительно в 7 раз (пропофол-тенофовир) и в 14 раз (тенофовир) выше, чем у человека при приеме рекомендованной суточной дозы таблеток биклофенака.
[Фармакокинетика].
Поглощение
Биктегравир всасывается после перорального приема, достигая пиковых концентраций в плазме крови через 2,0-4,0 часа после приема Б/Ф/ТАФ. По сравнению с состоянием голодания, прием B/F/TAF с умеренно жирной пищей (~600 ккал, 27% жира) или высокожирной пищей (~800 ккал, 50% жира) приводил к увеличению AUC биктегравира (24%). Это умеренное изменение не было признано клинически значимым, и Б/Ф/ТАФ можно принимать с пищей или без нее.
После перорального приема B/F/TAF с пищей или без пищи у ВИЧ-1-инфицированных взрослых средние (CV%) фармакокинетические параметры для нескольких доз биктегравира составили: Cmax=6,15 мкг/мл (22,9%), AUCtau=102 мкг-ч/мл (26,9%), Ctrough= 2,61 мкг/мл (35,2%).
После перорального приема эмтрицитабин быстро и широко всасывался, достигая пиковых концентраций в плазме крови через 1,5-2,0 часа после приема Б/Ф/ТАФ. Средняя абсолютная биодоступность эмтрицитабина в твердых капсулах 200 мг составила 93%. Системная экспозиция эмтрицитабина не изменялась при приеме с пищей, а В/Ф/ТАФ можно было принимать как с пищей, так и без нее.
После перорального приема B/F/TAF с пищей или без пищи у ВИЧ-1-инфицированных взрослых средние (CV%) фармакокинетические параметры для многократного дозирования эмтрицитабина составили: Cmax=2,13 мкг/мл (34,7%), AUCtau=12,3 мкг-ч/мл (29,2%), Ctrough= 0,096 мкг/мл (37,4%).
Пропофол тенофовир быстро и интенсивно всасывался после перорального приема, достигая пиковых концентраций в плазме крови через 0,5-2,0 часа после приема Б/Ф/ТАФ. По сравнению с состоянием голодания, введение тенофовира с пропофолом после приема умеренно жирной пищи (~600 ккал, 27% жира) и высокожирной пищи (~800 ккал, 50% жира) привело к увеличению AUClast на 48% и 63% соответственно. Эти умеренные изменения не были признаны клинически значимыми, и Б/Ф/ТАФ можно было принимать с пищей или без нее.
После перорального приема B/F/TAF с пищей или без пищи у ВИЧ-1-инфицированных взрослых средние (CV%) фармакокинетические параметры для нескольких доз пропофола тенофовира составили: Cmax=0,121мкг/мл (15,4%) и AUCtau=0,142мкг-ч/мл (17,3%).
Распространение
Биктегравир связывался с белками плазмы крови человека in vitro >99% (свободная фракция ~0,25%). Соотношение концентрации биктегравира в крови человека и плазме крови in vitro составило 0,64.
Связывание эмтрицитабина с белками плазмы крови человека in vitro<4%, и это связывание не зависело от концентрации препарата в диапазоне от 0,02 до 200 мкг/мл концентрации препарата. При пиковых концентрациях в плазме крови среднее соотношение концентрации препарата в плазме и крови составляло приблизительно 1,0, а среднее соотношение концентрации препарата в сперме и плазме — приблизительно 4,0.
In vitro связывание тенофовира с белками плазмы крови человека составляло менее 0,7% и не зависело от концентрации в диапазоне 0,01-25 мкг/мл. Связывание тенофовира пропофола с белками плазмы крови человека in vitro составило приблизительно 80% в образцах, собранных во время клинического исследования.
Биотрансформация
Метаболизм является основным путем клиренса биктегравира в организме человека. Исследования фенотипирования in vitro показали, что биктегравир в основном метаболизируется через CYP3A и UGT1A1. После однократного приема [14C]-биктегравира ~60% дозы выводится с фекалиями, включая неизмененный материнский препарат, десфлурид-гидрокси-биктегравир-цистеин-конъюгаты и другие незначительные окислительные метаболиты. 35% дозы выводится с мочой, состоящей в основном из глюкозинолата биктегравира и других незначительных окислительных метаболитов и их конъюгатов фазы II. Почечный клиренс неизмененного материнского препарата был минимальным.
Полная доза [14C]-эмтрицитабина была извлечена в мочу (~86%) и кал (~14%) после приема эмтрицитабина. Тринадцать процентов дозы было обнаружено в моче в виде трех предполагаемых метаболитов. Биотрансформация эмтрицитабина включала частичное окисление тиолов с образованием 3′-сульфоксидных диастереоизомеров (~9% от дозы) и связывание с глюкуронидом с образованием 2′-O-глюкуронида (~4% от дозы). Других метаболитов выявлено не было.
Метаболизм является основным путем элиминации тенофовира пропофола у человека, на долю которого приходится >80% пероральной дозы. Исследования in vitro показали, что пропофол тенофовир метаболизируется до тенофовира (основного метаболита) под действием гистоновой протеиназы А в КМНС (включая лимфоциты и другие клетки-мишени ВИЧ) и макрофагах, а также под действием карбоксилэстеразы-1 в гепатоцитах. In vivo при внутриклеточном гидролизе тенофовира пропофола образуется тенофовир (основной метаболит), который фосфорилируется с образованием активного метаболита тенофовира дифосфата. В клинических исследованиях на людях пероральная доза тенофовира пропофола 25 мг привела к более чем четырехкратному снижению концентрации тенофовира дифосфата в PBMC и более чем на 90% более низкой концентрации тенофовира в плазме по сравнению с пероральной дозой тенофовира дипивоксила фумарата 300 мг.
Ликвидация
Биктегравир выводится в основном путем печеночного метаболизма. Почечная экскреция интактного биктегравира является вторичным путем элиминации (~1% дозы). Период полувыведения биктегравира из плазмы составляет 17,3 часа.
Эмтрицитабин в основном выводится почками путем гломерулярной фильтрации и активной канальцевой секреции. Период полураспада эмтрицитабина в плазме составляет около 10 часов.
Пропофол тенофовир очищается после метаболизма до тенофовира. Средний период полувыведения тенофола и тенофовира из плазмы крови составляет 0,51 и 32,37 часа соответственно. Тенофовир выводится из организма преимущественно почками путем гломерулярной фильтрации и активной канальцевой секреции. Почечная экскреция полного пропофола тенофовира является вторичным путем, с мочой выводится менее 1% дозы.
Линейность
Фармакокинетика биктегравира при многократном дозировании пропорциональна дозе в диапазоне доз от 25 до 100 мг. Фармакокинетика эмтрицитабина при многократном приеме пропорциональна дозе в диапазоне доз от 25 до 200 мг. Воздействие тенофовира в пропофоле пропорционально дозе в диапазоне доз от 8 до 125 мг.
Другие особые группы населения
Почечная недостаточность
Клинически значимых различий в фармакокинетике биктегравира, тенофола или тенофовира у здоровых людей и у людей с тяжелой почечной недостаточностью (оценка CrCl <30мл/мин) не наблюдалось. Нет данных о фармакокинетике биктегравира или тенофовира с пропофолом у пациентов с клиренсом креатинина менее 15 мл/мин. Средняя системная экспозиция эмтрицитабина была выше у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (CrCl<30мл/мин) (33,7 мкг-ч/мл), чем у людей с нормальной функцией почек (11,8 мкг-ч/мл).
Печеночная недостаточность
Клинически значимых изменений фармакокинетики биктегравира у лиц с умеренной печеночной недостаточностью не наблюдалось. Фармакокинетика эмтрицитабина не изучалась у людей с печеночной недостаточностью; однако, поскольку эмтрицитабин не метаболизируется печеночными ферментами, влияние печеночной недостаточности должно быть ограниченным. Клинически значимых изменений фармакокинетики тенофовира пропофола или его метаболита тенофовира у пациентов с легкой, умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью не наблюдалось.
Возраст, пол и раса
Фармакокинетика биктегравира, эмтрицитабина и тенофовира у пожилых (≥65 лет) пациентов не была адекватно оценена. Популяционный анализ с использованием объединенных фармакокинетических данных испытаний на взрослых не выявил клинически значимых различий в воздействии биктегравира, эмтрицитабина или тенофовира пропофола в зависимости от возраста, пола и расы.
[Хранение].
Хранить при температуре ниже 30°C в герметичном контейнере.
Упаковка
Флакон из полиэтилена высокой плотности (ПЭВП) с полипропиленовой крышкой с непрерывной резьбой, устойчивой к воздействию детей, с индукционно-активируемым вкладышем из алюминиевой фольги, содержащий 30 таблеток, покрытых пленочной оболочкой. Каждая бутылка содержит силикагелевый влагопоглотитель и хлопковую пробку из полиэстера.
[срок действия
24 месяца
【Стандарт внедрения】.
Стандарт регистрации импорта: JX20190161
Производитель
Название лицензиата: Gilead Sciences International Ltd.
Адрес лицензиата: Кембридж, CB21 6GT, Великобритания
Название производителя: Gilead Sciences Ireland UC
Адрес производителя: IDA Business & Technology Park, Carrigtohill, County Cork, Ireland
Отчет о неблагоприятной реакции на лекарство
Gilead (Shanghai) Pharmaceutical Technology Co.
Внутренний контакт: Gilead Sciences (Shanghai) Pharmaceutical Technology Co.
Адрес контактного лица внутри страны: 31/F, 1198 Century Avenue, Китай (Шанхай) Пилотная зона свободной торговли
Контактный номер телефона для связи с домашними: 4008201135
cn—jul2019-eu-jun18