Цефтазидим авибактам натрия для инъекций Инструкция по применению

Дата утверждения.

 Цефтазидим авибактам натрия для инъекций Инструкция по применению
Пожалуйста, внимательно прочитайте инструкцию и используйте под руководством врача

 
 Название препарата]
Общее название: Цефтазидим авибактам натрия для инъекций
Торговое название: Ceftazidime®/ZaviceftaÒ
Английское название: Ceftazidime and Avibactam Sodium for Injection
Ханьюй пиньинь: Чжушэюн Тубаотадинг Авейбатанна

 Ингредиенты
Данный продукт представляет собой комбинированный препарат, состоящий из цефтазидима пентагидрата (эквивалент цефтазидима C22H22N6O7S2 2,0 г) и авибактама натрия (эквивалент авибактама C7H11N3O6S 0,5 г).
Цефтазидим пентагидрат
Химическое название: (6R,7R)-7-[[[(2-амино-4-тиазолил)-[(1-карбокси-1-метилэтокси)имино]ацетил]амино]-2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-3-метилпиридиния внутренняя соль пентагидрат
Химическая структурная формула.

 Молекулярная формула: C22H32N6O12S2
Молекулярная масса: 636,7
Авибактам натрия
Химическое название: Натрий [(2S,5R)-2-карбамоил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]-октан-6-ил]сульфат
Химическая структурная формула.

Молекулярная формула: C7H10N3O6SNa
Молекулярная масса: 287,23
Вспомогательное вещество: безводный карбонат натрия.

 【Свойства】.
Этот продукт представляет собой порошок от белого до светло-желтого цвета.

 Показания】
1. осложненная интраабдоминальная инфекция (ОИАИ)
Данный препарат показан в сочетании с метронидазолом для лечения осложненных внутрибрюшных инфекций, вызванных следующими грамотрицательными бактериями, чувствительными к данному препарату, у пациентов в возрасте 18 лет и старше: Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Aspergillus chimaera, Enterobacter cloacae, Klebsiella acidophilus, Citrobacter fowleri complex и Pseudomonas aeruginosa.
2. Внутрибольничная пневмония и пневмония, вызванная аппаратом искусственной вентиляции легких (HAP/VAP)
Данный препарат показан для лечения внутрибольничной пневмонии и пневмонии, вызванной следующими грамотрицательными бактериями, чувствительными к данному препарату, у пациентов в возрасте 18 лет и старше: Klebsiella pneumoniae, Enterobacter gutterii, Escherichia coli, Serratia marcescens, Aspergillus chimaerae, Pseudomonas aeruginosa и Haemophilus influenzae.
3. лечение инфекций, вызванных следующими грамотрицательными бактериями, чувствительными к данному препарату, у взрослых пациентов с ограниченными возможностями лечения: Klebsiella pneumoniae, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Acinetobacter oxysporum и Pseudomonas aeruginosa.
Это показание основано на опыте применения только цефтазидима и анализе фармакокинетико-фармакодинамической взаимосвязи цефтазидима/авибактама. Он должен использоваться по данному показанию только врачом с большим опытом лечения инфекционных заболеваний.
Чтобы уменьшить появление резистентных бактерий и сохранить эффективность этого и других антибактериальных препаратов, данный препарат следует использовать только для лечения инфекций, диагностированных или с большим подозрением вызванных чувствительными бактериями. Выбор или корректировка препарата должны быть основаны на новых результатах исследования культуры и чувствительности к препарату. При отсутствии таких данных для эмпирического подбора лечения может быть полезен анализ местной эпидемиологии и резистентности.

 Спецификация
2,5 г (C22H22N6O7S2 2,0 г с C7H11N3O6S 0,5 г).

 Дозировка]
Дозировка
Рекомендуемые дозы для внутривенного введения пациентам с расчетным клиренсом креатинина (eCrCL) ≥ 51 мл/мин приведены в таблице 1 (см. [Меры предосторожности] и [Фармакокинетика]).

 Таблица 1 Дозы применения данного препарата, суммированные по показаниям
Инфекция Доза Частота применения Время инфузии (часы) Режим Комплексные внутрибрюшные инфекции 2,3 [в комбинации с метронидазолом] 2,5 г (2 г/0,5 г) один раз в 8 часов 25-14 дней Внутрибольничная пневмония и пневмония, вызванная аппаратом искусственной вентиляции легких 32,5 г (2 г/0,5 г) один раз в 8 часов 27-14 дней Варианты схем лечения аэробных грамотрицательных бактерий, вызванных аэробными грамотрицательными бактериями у взрослых пациентов с ограниченными возможностями. Инфекции 2,32,5 г (2 г/0,5 г) каждые 8 часов2 в зависимости от тяжести инфекции, возбудителя, клинического состояния пациента и бактериологического прогресса.41 CrCL оценивали по формуле Кокрофта-Голта.
2 Если известно или предполагается, что анаэробные бактерии также связаны с инфекционным процессом, их следует назначать в сочетании с метронидазолом.
3 Если известно или предполагается, что грамположительные бактерии также связаны с инфекционным процессом, его следует использовать в сочетании с антибактериальным препаратом, активным в отношении грамположительных бактерий.
4 Ограниченный опыт приема данного препарата в течение более 14 дней.

 Особые группы населения
Пожилые люди
Корректировка дозы у пожилых людей не требуется (см. [Фармакокинетика]).

 Пациенты с почечной недостаточностью
Не требуется корректировка дозы у пациентов с легким нарушением функции почек (51 мл/мин ≤ eCrCL ≤ 80 мл/мин) (см. [Фармакокинетика]).
Рекомендуемые корректировки дозы для пациентов с eCrCL ≤ 50 мл/мин приведены в таблице 2. Для пациентов с изменяющейся функцией почек необходимо контролировать CrCL не реже одного раза в день и соответственно корректировать дозу (см. [Меры предосторожности] и [Фармакокинетика]).
и [Фармакокинетика]).

 Таблица 2 Рекомендуемая доза для внутривенной инфузии у пациентов с показателем eCrCL ≤50 мл/мин1
eCrCL (мл/мин) Доза2 Частота дозирования Время инфузии (часы) 31-501,25 г (1 г/0,25 г)
1 каждые 8 часов2 от 16 до 300,94 г (0,75 г/0,19 г) 1 каждые 12 часов2 от 6 до 150,94 г (0,75 г/0,19 г) 1 каждые 24 часа2 ≤530,94 г (0,75 г/0,19 г) 1 каждые 48 часов21 CrCL оценивался по формуле Кокрофта-Голта.
2 Рекомендации по дозировке основаны на фармакокинетических моделях.
3 Цефтазидим и авибактам очищаются при гемодиализе (см. [Передозировка препарата] и [Фармакокинетика]). Препарат следует вводить в день гемодиализа после окончания гемодиализа.

 Пациенты с печеночной недостаточностью
Для пациентов с печеночной недостаточностью коррекции дозы не требуется (см. [Фармакокинетика]).

 Педиатрическое население
Эффективность и безопасность у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены.

 Способ применения
Внутривенная инфузия в течение 120 минут в объеме 100 мл.
Инструкции по повторному растворению и разведению перед введением следующие.
Особое обращение и другие эксплуатационные соображения
Препарат должен быть восстановлен в воде для инъекций, и восстановленный концентрат должен быть немедленно разведен для использования. Восстановленный раствор имеет бледно-желтый цвет и не содержит частиц.
Раствор следует готовить и вводить с использованием стандартной асептической техники.
1. вставьте иглу шприца во флакон и введите 10 мл стерильной воды для инъекций.
2. выньте иглу и встряхивайте флакон, пока раствор не станет прозрачным.
3. не вводите иглу для сдувания лекарства, пока оно не растворится. После растворения снова вставьте иглу во флакон, чтобы сбросить внутреннее давление.
4. немедленно перелейте весь приготовленный раствор (около 12,0 мл) в инфузионный мешок. Сниженную дозу можно получить, перелив соответствующий объем раствора в инфузионный мешок, в зависимости от содержания цефтазидима и авибактама 167,3 мг/мл и 41,8 мг/мл соответственно. 6,0 мл или 4,5 мл раствора дадут дозу 1,25 г (1 г/0,25 г) или 0,94 г (0,75 г/0,19 г) соответственно.
Примечание: Для сохранения стерильности препарата не вставляйте сдувающую иглу во флакон до растворения препарата.
Флаконы с порошком цефтазидима/авибактама следует повторно растворить в 10 мл стерильной воды для инъекций, а затем встряхнуть до полного растворения содержимого. Инфузионный пакет может содержать следующие компоненты: раствор натрия хлорида для инъекций (9 мг/мл, 0,9%), раствор декстрозы для инъекций (50 мг/мл, 5%), раствор натрия хлорида с декстрозой для инъекций (декстроза 25 мг/мл, 2,5% и натрия хлорид 4,5 мг/мл, 0,45%) или лактированный раствор Рингера. В зависимости от потребности пациента в объеме, для приготовления инфузии можно использовать инфузионный пакет объемом 100 мл. Общий промежуток времени между началом повторного растворения и завершением приготовления внутривенной инфузии не должен превышать 30 минут.
Этот препарат не следует смешивать с другими лекарствами, кроме описанных выше.
Каждый флакон предназначен только для однократного использования.
Любые неиспользованные лекарства или отходы должны быть утилизированы в соответствии с местными требованиями.
После восстановления
Его следует использовать сразу после восстановления.
После разбавления
Данные по стабильности при использовании подтвердили химическую и физическую стабильность в течение 24 часов при температуре от 2 до 8°C, а затем в течение 12 часов при температуре ниже 25°C.
С микробиологической точки зрения этот продукт следует использовать немедленно. Если препарат не используется немедленно, пользователю необходимо обеспечить соблюдение времени и условий хранения до использования; обычно он не должен храниться дольше 24 часов при температуре 2~8°C, за исключением случаев повторного растворения/разведения в контролируемой и проверенной стерильной среде.

 [Неблагоприятные реакции].
Следующие побочные реакции подробно обсуждаются в разделе «Меры предосторожности».

Реакции гиперчувствительности (см. [Меры предосторожности]).
Диарея, вызванная Clostridium difficile (CDAD) (см. [Меры предосторожности]).
Реакции центральной нервной системы (см. [Меры предосторожности]).

 　Опыт клинических исследований
В семи клинических исследованиях фазы II и фазы III этот препарат принимали 2024 взрослых пациента. Наиболее распространенными побочными реакциями, которые возникали с частотой ≥5% после приема данного препарата, были положительный прямой тест Кумбса, тошнота и диарея. Степень тошноты и диареи обычно была легкой или умеренной.

 Список побочных реакций
В таблице 3 представлены побочные реакции, выявленные при применении цефтазидима отдельно и/или с данным препаратом в клинических исследованиях фазы II и фазы III. Побочные реакции классифицированы по частоте возникновения и классификации системных органов. Классификация заболеваемости была получена на основе побочных реакций и/или потенциально клинически значимых лабораторных отклонений и определялась в соответствии со следующей конвенцией.
Очень часто (≥ 1/10)
Обычный (≥ 1/100 и < 1/10)
Необычные (≥ 1/1 000 и < 1/100)
Редкие (≥ 1/10,000 и < 1/1,000)
Очень редкий (< 1/10 000)
Неизвестно (невозможно оценить по имеющимся данным)

 Таблица 3 Частота побочных реакций по классификации системных органов
Классификация по системным органам Очень часто Встречается Часто Нечасто Очень редко Неизвестно Инфекции и инвазии Кандидоз (включая вульвовагинальный кандидоз и оральный кандидоз) Колит Clostridium difficile, псевдомембранозный колит Аномалии крови и лимфатической системы Прямоположительный тест Кумбса Эозинофилия, тромбоцитоз, тромбоцитопения Нейтропения, лейкопения, лейкоцитоз
Лимфоцитоз Дефицит гранулоцитов, гемолитическая анемия Аномалии иммунной системы Быстрое начало аллергических реакций Неврологические и психиатрические аномалии Головная боль, головокружение Сенсорные аномалии Желудочно-кишечные аномалии Диарея, боли в животе, тошнота, рвота Нарушение вкуса Гепатобилиарная система Аномалии Повышение аланиновой аминотрансферазы, повышение аспартатаминотрансферазы, повышение щелочной фосфатазы, повышение гамма-глутамилтрансферазы, повышение лактатдегидрогеназы Желтуха Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки макулопапулезная сыпь, крапивница, зуд токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, многоформная эритема, ангионевротический отек, лекарственные реакции с эозинофилией и системные симптомы Нарушения со стороны почек и мочевыделительной системы повышение уровня креатинина крови, повышение мочевины крови, острое повреждение почек тубулоинтерстициальный нефрит системные заболевания и нарушения в месте введения инфузия Тромбоз места инъекции, флебит места инъекции, лихорадка   
 В клинических испытаниях III фазы этого продукта в группе лечения наблюдались нежелательные явления в виде беспокойства, гипокалиемии, почечных камней с частотой <1%, но не было доказательств значительной причинно-следственной связи с применением этого продукта.

 [Противопоказания].
Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе [Состав].
Повышенная чувствительность к антибактериальным препаратам на основе цефалоспоринов.
Тяжелая гиперчувствительность (например, аллергические реакции с быстрым началом, тяжелые кожные реакции) к другим типам β-лактамных антибактериальных препаратов (например, пенициллину, моноамидным бактериоцинам или карбапенемам).

 Меры предосторожности]
Реакции гиперчувствительности
Сообщалось о тяжелых или иногда смертельных реакциях гиперчувствительности (тахифилаксии) или тяжелых кожных реакциях у пациентов, получавших лечение β-лактамными антибактериальными препаратами. Перед началом лечения этим препаратом необходимо узнать историю предыдущих реакций гиперчувствительности на цефалоспорины, пенициллины или карбапенемы. Перекрестная сенсибилизация между бета-лактамными антибактериальными препаратами хорошо известна, поэтому следует соблюдать осторожность у пациентов с повышенной чувствительностью к пенициллину или другим бета-лактамным антибиотикам. Если во время использования данного препарата возникает гиперчувствительность, прием препарата следует прекратить.

 Диарея, вызванная Clostridium difficile (CDAD)
Сообщения о CDAD поступали почти от всех системных антимикробных препаратов (включая данный продукт) и могут варьироваться по степени тяжести от легкой диареи до смертельного энтерита. Антимикробное лечение может вызвать изменения в нормальной флоре толстой кишки, что приводит к чрезмерному росту C. difficile.
Токсины А и В, вырабатываемые C. difficile, способствуют ухудшению состояния CDAD. Высоковирулентные штаммы C. difficile вызывают повышенную заболеваемость и смертность, поскольку антимикробная терапия при этих инфекциях может оказаться неэффективной и может потребоваться резекция толстой кишки. Этот диагноз следует рассматривать у пациентов, у которых развивается диарея во время или после приема данного препарата (см. [Нежелательные реакции]). Необходим тщательный сбор анамнеза, так как случаи CDAD отмечались более чем через 2 месяца после применения антимикробной терапии. Следует рассмотреть возможность прекращения лечения данным препаратом и специфического лечения Clostridium difficile. Не следует применять препараты, подавляющие моторику ЖКТ. При необходимости контролируйте уровень жидкости и электролитов, дополняйте потребление белка, контролируйте антимикробную терапию в отношении C. difficile и проводите хирургическое обследование при наличии клинических показаний.

 Реакции центральной нервной системы

У пациентов, получающих терапию цефтазидимом, особенно у пациентов с почечной недостаточностью, отмечались судороги, бессудорожная непрерывная эпилепсия, энцефалопатия, кома, тремор, нервно-мышечная возбудимость и миоклонус. Отрегулируйте дозу в соответствии с клиренсом креатинина (см. [ДОЗИРОВКА И ПРИМЕНЕНИЕ]).

 Антимикробный спектр цефтазидима/авибактама
Цефтазидим обладает низкой или нулевой активностью в отношении большинства грамположительных и анаэробных бактерий. Если известно или подозревается, что эти патогенные бактерии также вовлечены в инфекционный процесс, их следует использовать в сочетании с другими антибактериальными средствами.
Антибактериальный спектр авибактама включает ингибирование многих ферментов, которые инактивируют цефтазидим, включая бета-лактамазы Ambler класса А и бета-лактамазы класса С. Авибактам не ингибирует ферменты класса В (металло-бета-лактамазы) и не ингибирует многие ферменты класса D.

 Невосприимчивые бактерии
Длительное применение препарата может привести к чрезмерному росту невосприимчивых бактерий (например, энтерококков, грибков) и может потребовать прерывания лечения или других соответствующих мер.

 Развитие лекарственно-устойчивых бактерий
Применение данного препарата в случаях недиагностированных или не очень подозрительных бактериальных инфекций может не принести пользы пациенту и повысить риск развития лекарственно-устойчивых бактерий (см. [Показания к применению]).

 Нарушение функции почек
Цефтазидим и авибактам очищаются почками, поэтому доза должна быть снижена в зависимости от степени нарушения функции почек (см. [ДОЗА И ПРИМЕНЕНИЕ]). Неврологические последствия, включая тремор, миоклонус, бессудорожную стойкую эпилепсию, судороги, энцефалопатию и кому, иногда отмечались у пациентов с нарушением функции почек, которым не удалось снизить дозу цефтазидима.
У пациентов с почечной недостаточностью рекомендуется тщательный мониторинг eCrCL. У некоторых пациентов клиренс креатинина, оцененный по креатинину сыворотки, быстро меняется, особенно на ранних этапах лечения инфекции.
Отмечено снижение клинической эффективности при неадекватных дозах у пациентов с ХПН с исходным уровнем 30 мл/мин< КрКЛ ≤50 мл/мин.
В клиническом исследовании III фазы cIAI у пациентов с исходным уровнем ККЛ 30 мл/мин< ≤ 50 мл/мин частота клинического излечения была ниже по сравнению с пациентами с ККЛ> 50 мл/мин (табл. 4). У пациентов, получавших данный препарат в сочетании с метронидазолом, наблюдалось более значительное снижение частоты клинического излечения по сравнению с пациентами, получавшими меропенем. Суточная доза для этой подгруппы пациентов, получавших данный препарат, была на 33% ниже, чем текущая рекомендуемая доза для пациентов с 30 мл/мин<CrCL ≤50 мл/мин.
Не наблюдалось снижения клинической эффективности у пациентов с умеренным нарушением функции почек на исходном уровне (30 мл/мин<CrCL ≤50 мл/мин) в клиническом исследовании III фазы cUTI или клиническом исследовании III фазы HAP/VAP.
У пациентов с изменяющейся функцией почек следует контролировать уровень CrCL по крайней мере ежедневно и соответствующим образом корректировать дозу данного препарата (см. раздел [ДОЗАЖ] и [ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ]).

 Таблица 4 Клинические показатели излечения при проведении теста на излечение в зависимости от исходного уровня функции почек в клинических исследованиях III фазы cIAI — популяция mMITT 1
 Этот препарат + метронидазол
% (n/N) Меропенем
% (n/N) Нормальная функция почек/легкое нарушение (CrCL> 50 мл/мин) 85% (322/379) 86% (321/373) Умеренное нарушение (30 мл/мин< CrCL ≤50 мл/мин) 45% (14/31) 74% (26/35) 1 Микробиологически модифицированная популяция намерения лечить (mMITT) Включает пациентов с хотя бы одним бактериальным возбудителем на исходном уровне и получивших хотя бы одну дозу исследуемого препарата.

 Нефротоксичность
Сочетание высоких доз цефалоспоринов с нефротоксичными средствами, такими как аминогликозиды или сильнодействующие диуретики (например, фуросемид), может оказывать неблагоприятное воздействие на функцию почек.

 Вмешательство в лабораторные исследования
Цефтазидим может мешать методам восстановления меди (Benedict’s, Fehling’s, Clinitest), используемым для определения глюкозы в моче, что приводит к ложноположительным результатам. Цефтазидим не влияет на ферментативный анализ мочи на глюкозу.
Прямой антиглобулиновый тест (DAGT или тест Кумбса) Сероконверсия и потенциальный риск гемолитической анемии. Применение цефтазидима/авибактама может привести к положительному результату прямого антиглобулинового теста (DAGT или тест Кумбса), что может помешать перекрестному сопоставлению и/или может вызвать фармакогенную иммунную гемолитическую анемию (см. [ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕ РЕАКЦИИ]). Хотя сероконверсия DAGT часто встречалась у пациентов, получавших этот препарат в клинических исследованиях (в исследованиях III фазы предполагаемый диапазон сероконверсии у пациентов с отрицательным тестом Кумбса на начальном этапе и хотя бы одним отрицательным результатом последующего теста составлял от 3,2% до 20,8%), не было доказательств гемолиза у пациентов, у которых результаты DAGT стали положительными во время лечения. Однако нельзя исключать возможность того, что развитие гемолитической анемии связано с лечением данным препаратом. Эта возможность должна быть изучена у пациентов, у которых развивается анемия во время или после лечения данным препаратом.

 Диета с контролем содержания натрия
Каждая доза содержит в общей сложности 6,44 ммоль натрия (приблизительно 148 мг), что соответствует 7,4% от максимального суточного потребления натрия, рекомендованного ВОЗ. Максимальная суточная доза этого продукта эквивалентна 22,2% от максимального суточного потребления натрия, рекомендованного ВОЗ. Это следует учитывать при использовании данного продукта у пациентов, находящихся на диете с контролируемым содержанием натрия.

 Влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами
При приеме данного препарата могут возникнуть побочные реакции (например, головокружение), которые могут повлиять на способность управлять автомобилем и работать с механизмами (см. [ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ]).

 Для беременных и кормящих женщин].
Беременные женщины
Краткое описание рисков
Адекватных и хорошо контролируемых исследований с применением данного препарата, цефтазидима или авибактама у беременных женщин не проводилось. Цефтазидим и авибактам не вызывали тератогенности у крыс при введении в дозах, в 40 и 9 раз превышающих клинически рекомендуемую дозу для человека. Воздействие на кроликов в дозе, в 2 раза превышающей клиническую дозу для человека, не повлияло на развитие эмбриона и плода.
Фоновый риск значительных врожденных дефектов и выкидышей в целевой популяции неизвестен. Фоновый риск значительных врожденных дефектов в общей популяции составляет 2-4%, а фоновый риск клинически распознанного выкидыша при беременности — 15-20%. Поскольку результаты исследований репродукции на животных не всегда точно предсказывают реакцию человека, данный препарат следует использовать во время беременности только в случае крайней необходимости.
Данные
Данные о животных
См. раздел [фармакология и токсикология].

 Кормящие женщины
Краткое описание рисков
Цефтазидим в небольших количествах может проникать в человеческое молоко. Хотя исследования показали, что авибактам может выделяться в молоко крыс, неизвестно, попадает ли он также в человеческое молоко. Нет данных о том, что цефтазидим и авибактам влияют на грудное вскармливание или выработку грудного молока.
Преимущества грудного вскармливания для развития и здоровья должны рассматриваться в контексте клинической потребности матери в продукте и любых потенциальных побочных эффектов продукта или основного заболевания матери на младенца, находящегося на грудном вскармливании.
Данные
В пренатальном и постнатальном исследовании, в котором крысы получали до 825 мг/кг/день авибактама (в 11 раз превышающего человеческую экспозицию [AUC]) при внутривенном введении, было отмечено, что экспозиция авибактама в помете была незначительной по сравнению с экспозицией в плотине. На 7-й постнатальный день (PND7) авибактам был обнаружен как в помете, так и в молоке.

 Фертильность
Влияние цефтазидима/авибактама на фертильность человека не изучалось. Данные испытаний цефтазидима на животных отсутствуют. Исследования на животных показали, что авибактам не оказывает вредного воздействия на фертильность.

 Использование в педиатрии]
Эффективность и безопасность не установлены у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

 Гериатрическое использование
В клинических исследованиях II и III фазы (2024 случая) 32,7% (661/2024 случая) пациентов в группе лечения были в возрасте ≥65 лет, в том числе 15,5% (314/2024 случая) — в возрасте ≥75 лет.
В объединенном анализе исследований II и III фаз cIAI в группе лечения было 19,6% (168/857) пациентов в возрасте ≥65 лет, из которых 7,1% (61/857) были в возрасте ≥75 лет. Частота неблагоприятных событий была сходной в двух группах лечения и была выше у пожилых пациентов (≥65 лет). В глобальном исследовании CIAI под названием RECLAIM показатели клинического излечения в популяции с модифицированным намерением лечить (MITT) составили 74,8% (89/119 пациентов) и 76,4% (94/123 пациента) в группах метронидазола и меропенема, соответственно, а в популяции с клинической оценкой (CE) — 74,8% (89/119 пациентов) и 76,4% (94/123 пациента) в группах метронидазола и меропенема, соответственно, у пациентов в возрасте ≥65 лет. Показатели клинического излечения составили 89,9% (80/89 случаев) и 87,2% (75/86 случаев) для пациентов в возрасте 65 лет в клинически оцениваемой популяции (CE). В азиатско-тихоокеанском исследовании ЦМВИ под названием RECLAIM 3 показатели клинического излечения для популяции ЦВ составили 93,8% (30/32 случая) и 92,9% (39/42 случая) для пациентов в возрасте ≥65 лет в группах лечения метронидазолом и меропенемом, соответственно, на момент излечения (TOC).
В исследовании III фазы cUTI в группе лечения было 30,7% (157/511 пациентов) пациентов в возрасте ≥65 лет, из которых 15,3% (78/511 пациентов) были в возрасте ≥75 лет. частота нежелательных явлений была сходной в двух группах лечения и ниже у пожилых пациентов (≥65 лет). В исследовании III фазы по изучению cUTI у пациентов в возрасте ≥65 лет частота разрешения симптомов на 5-й день составила 66,1% (82/124 пациента) и 56,6% (77/136 пациентов) в группе лечения и группе дорипенема, соответственно. На приеме по поводу излечения (TOC) комбинированный показатель эффективности (показатель микробиологического излечения и показатель ремиссии симптомов) составил 58,1% (72/124 случая) и 58,8% (80/136 случаев) для пациентов в возрасте ≥65 лет в 2 группах, соответственно.
В клиническом исследовании III фазы HAP/VAP в группе лечения было 54,1% (236/436 пациентов) пациентов в возрасте ≥65 лет, в том числе 29,6% (129/436 пациентов) в возрасте ≥75 лет. Частота побочных реакций у пациентов в возрасте ≥65 лет была такой же, как и у пациентов в возрасте <65 лет. 28-дневная смертность от всех причин была одинаковой у пациентов в возрасте ≥65 лет в двух группах лечения (12,7% [29/229 случаев] и 11,3% [26/230 случаев] в группах бензедрина и меропенема, соответственно). Цефтазидим и авибактам выводятся в основном через почки, поэтому риск побочных реакций может быть выше у пациентов с декомпенсированной функцией почек. Поскольку у пожилых пациентов чаще наблюдается снижение функции почек, подбор дозы должен быть осторожным, а функция почек должна тщательно контролироваться. Более высокая экспозиция на 17% у пожилых здоровых людей, получивших такую же дозу авибактама в однократной дозе, по сравнению с молодыми здоровыми людьми, может быть связана со снижением функции почек у пожилых людей. У пожилых пациентов дозировку следует корректировать с учетом функции почек (см. [ДОЗИРОВКА] и [ФАРМАКОЛОГИЯ]).  [Лекарственное взаимодействие].     In vitro авибактам не оказывает значительного ингибирующего действия на ферменты цитохрома Р450. Клинически значимые концентрации авибактама и цефтазидима не вызывают индукции цитохрома P450 in vitro. В клинически значимом диапазоне воздействия авибактам и цефтазидим не ингибируют основные почечные или печеночные транспортные белки, поэтому считается, что взаимодействие через эти механизмы может быть минимальным. In vitro клинически значимые концентрации авибактама в микросомах печени человека не ингибировали изоферменты цитохрома P450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 и CYP3A4/5. In vitro в гепатоцитах человека авибактам не обладал способностью индуцировать CYP1A2/2B6/ 2C9 и 3A4 в гепатоцитах человека in vitro. Очень высокие концентрации авибактама, превышающие клинически значимые экспозиции, показали незначительную способность индуцировать CYP2E1. Цефтазидим оценивался только в гепатоцитах человека и не показал индукции активности или экспрессии мРНК CYP1A1/2, CYP2B6 и CYP3A4/5 цефтазидимом. Ни цефтазидим, ни авибактам в клинически значимых концентрациях не были ингибиторами следующих транспортных белков печени или почек: MDR1, BCRP, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, BSEP, MRP4, OCT1 и OCT2. На основании результатов в клетках эмбриональной почки человека, экспрессирующих эти транспортные белки, авибактам не был ингибитором MDR1, BCRP, MRP4 или OCT2. MRP4 или OCT2, а скорее является субстратом для почечных белков-транспортеров OAT1 и OAT3 человека. In vitro пробенецид ингибирует 56-70% поглощения авибактама путем ингибирования OAT1 и OAT3. Цефтазидим не ингибирует OAT1- и OAT3-опосредованный транспорт авибактама. Клиническое влияние мощных ингибиторов ОАТ на фармакокинетику авибактама неизвестно. Не рекомендуется одновременное применение данного препарата и пробенецида. Клинические испытания на людях показали отсутствие взаимодействия между цефтазидимом и авибактамом и отсутствие взаимодействия между цефтазидимом/авибактамом и метронидазолом. Прием цефтазидима может привести к ложноположительной реакции на глюкозу в моче при проведении некоторых анализов. Для определения глюкозы рекомендуется использовать ферментативную реакцию, опосредованную глюкозооксидазой.  Другие формы взаимодействия Сочетание высоких доз цефалоспоринов и нефротоксичных препаратов, таких как аминогликозиды или сильнодействующие диуретики (например, фуросемид), может оказывать неблагоприятное воздействие на функцию почек (см. [Меры предосторожности]). In vitro хлорамфеникол антагонистичен цефтазидиму и другим цефалоспоринам. Клиническая значимость этого результата неизвестна, но совместного приема следует избегать из-за возможного антагонистического эффекта in vivo.  [Передозировка]. Поскольку данный препарат содержит цефтазидим, передозировка цефтазидима/авибактама может привести к неврологическим последствиям, включая энцефалопатию, судороги и кому. В случае передозировки прекратите прием препарата и проведите общую поддерживающую терапию. Цефтазидим и авибактам могут быть удалены с помощью гемодиализа. У пациентов с болезнью почек в конечной стадии (ESRD), получивших 1 г цефтазидима, среднее общее восстановление в диализате после 4 часов гемодиализа составило 55% от введенной дозы. У пациентов с ESRD, получавших 100 мг авибактама, среднее общее восстановление в диализате после 4 часов гемодиализа составило 55% от введенной дозы. Клиническая информация о применении гемодиализа для лечения передозировки данного препарата отсутствует.  [Клиническое испытание]. Осложненные интраабдоминальные инфекции Глобальное исследование RECLAIM: В 2 идентичных рандомизированных, многоцентровых, многонациональных, двойных слепых исследованиях (RECLAIM 1 и RECLAIM 2, вместе RECLAIM) в общей сложности 1058 взрослых пациентов с осложненными интраабдоминальными инфекциями (определяемыми как инфекции, требующие хирургического вмешательства и распространяющиеся из кавернозных органов в забрюшинное пространство) были рандомизированы и получали лечение для сравнения цефтазидима/авибактама (2000 мг цефтазидима и 500 мг авибактама) в комбинации с метронидазолом (500 мг), вводимым путем внутривенной инфузии в течение 120 минут каждые 8 часов, по сравнению с меропенемом (1000 мг), вводимым путем внутривенной инфузии в течение 30 минут каждые 8 часов. Популяция MITT включает всех пациентов, соответствующих определению заболевания cIAI и получивших по крайней мере 1 дозу исследуемого препарата. Популяция CE включает пациентов с соответствующим диагнозом cIAI, исключая пациентов, штаммы которых, как ожидается, в целом не будут реагировать на оба исследуемых препарата (например, Acinetobacter baumannii или Narcoidomonas spp.) и/или пациентов, у которых произошло существенное нарушение протокола, повлиявшее на оценку эффективности. Первичной конечной точкой эффективности была клиническая эффективность на этапе проверки излеченности (TOC), при этом пациенты CE и MITT были синергетической популяцией первичного анализа, как показано в таблице 5 ниже.  Таблица 5 Клинические показатели излечения при ТОС (исследование RECLAIM, наборы анализов MITT и CE) Набор анализов Количество пациентов (%) Эффективность CAZ-AVI + MTZ Meropenem Разницаа (95% ДИ )b MITT (N=520) (N=523) Клиническое излечение429 (82,5)444 (84,9)-2,4 (-6,90, 2,10) Клиническая неудача лечения47 (9,0)39 (7,5) Неопределенность44 (8,5)40 (7,6) ) КЭ (N=410) (N=416) Клиническое излечение 376 (91,7)385 (92,5) -0,8 (-4,61, 2,89) Клиническая неудача лечения34 (8,3)31 (7,5) a Разница = разница в частоте клинического излечения (группа лечения CAZ-AVI минус группа лечения меропенемом). bДоверительные интервалы (ДИ) для различий между группами были рассчитаны с использованием нестратифицированного метода Миеттинена и Нурминена.  В таблице 6 ниже приведена сводная информация о клинических показателях излечения в ТОС для микробиологически модифицированной популяции намерения лечиться (mMITT) в разбивке по возбудителям аэробных грамотрицательных бактерий.  Таблица 6 Анализ частоты клинического излечения на ТОС в зависимости от распространенности (общая частота ≥10 в обеих группах) исходных грамотрицательных бактерий (исследование RECLAIM, набор анализов mMITT)  Количество пациентов CAZ-AVI + MTZ (N=413) Меропенем (N=410) Частота излечения патогенных организмов (%) Количество клинически излеченных пациентов n Частота излечения (%) Количество клинически излеченных пациентов n Бактерии семейства Enterobacteriaceae 81.427233486.4305353 Fusobacterium citricum complex 77.8141875.0912 Enterobacter aerogenes 80.04510055 Enterobacter cloacae 84.6111384.21619 Escherichia coli 80.421827187.0248285 Продуцирующие кислоты Klebsiella 77.8141880.01215 Klebsiella pneumoniae 78.4405175.53749 Aspergillus chimaera 62.55877.879 Pseudomonas aeruginosa 85.7303594.43436  Исследование RECLAIM3 в Азиатско-Тихоокеанском регионе. В 3 странах Азии (Китай, Корея и Вьетнам) было проведено многонациональное многоцентровое двойное слепое клиническое исследование III фазы (RECLAIM3) для оценки эффективности, безопасности и переносимости цефтазидима-авибактама (CAZ-AVI) плюс метронидазол в сравнении с меропенемом для лечения осложненной внутренней брюшной инфекции (ОВБИ) у госпитализированных взрослых пациентов. В исследовании приняли участие 432 взрослых стационарных пациента с ХИАИ. Популяция пациентов и основные аспекты дизайна исследования были такими же, как и у RECLAIM, за исключением того, что его первичная конечная точка эффективности, касающаяся только клинических исходов на момент посещения ТОС в популяции КЭ. (см. таблицу 7 ниже).  Таблица 7 Клинические исходы при ТОС в общей популяции (RECLAIM3, набор анализов CE при ТОС)  Количество пациентов (%) Эффективность CAZAVI + метронидазол (N=177) Меропенем (N=184) Разницаа (95% ДИ)b Клиническое излечение 166 (93,8) 173 (94,0) -0,2 (-5,53, 4,97) Клиническая неудача лечения 11 (6,2) 11 (6,0) a Разница = разница в частоте клинического излечения (группа, получавшая CAZ-AVI + метронидазол, минус группа, получавшая меропенем). b Доверительные интервалы (ДИ) для различий рассчитывались с использованием нестратифицированного метода Миеттинена и Нурминена.  В таблице 8 ниже приведены показатели клинического излечения в ТОС для аэробных грамотрицательных бактерий, суммированные по возбудителям в микробиологически модифицированной популяции намерения лечиться (mMITT).  Таблица 8 Показатели клинического излечения на ТОС в зависимости от распространенности (общая частота ≥7 в обеих группах) исходных грамотрицательных бактерий (исследование RECLAIM3, набор анализов mMITT)  Количество пациентов CAZ-AVI + MTZ (N=143) Меропенем (N=152) Частота излечения патогенных бактерий (%) Количество клинически излеченных пациентов n Частота излечения (%) Количество клинически излеченных пациентов n Enterobacteriaceae 80.99311592.7115124 Fusobacterium citri complex 62.558 00 Enterobacter cloacae 1005566.723 Escherichia coli 83.3708494.48489 Klebsiella acidophilus 1005510055 Klebsiella pneumoniae 82.1232888. 63135 Aspergillus oddis 66.72310055 Pseudomonas aeruginosa 82.4141785.01720  Исследование RECLAIM3 Китайские данные. Всего в Китае было зарегистрировано 270 пациентов. Результаты первичной эффективности в китайской подгруппе соответствовали результатам основной популяции исследования: частота клинического излечения составила 98,0% и 96,6% (разница 1,5%; 95% ДИ: 3,88-6,84) в китайской подгруппе группы анализа CE при ТОС в группе CAZ-AVI в сочетании с метронидазолом и в группе меропенема при ТОС, соответственно (см. таблицу 9 ниже).  Таблица 9 Клинические исходы при ТОС в китайской подгруппе (исследование RECLAIM3, набор анализов CE при ТОС)  Количество пациентов (%) Эффективность CAZAVI + метронидазол (N=101) Меропенем (N=116) Разницаа (95% ДИ)b Клиническое излечение 99 (98,0) 112 (96,6) 1,5 (3,88, 6,84) Клиническая неудача лечения2 (2,0) 4 (3,4) a Разница = разница в частоте клинического излечения (группа, получавшая CAZ-AVI + метронидазол, минус группа, получавшая меропенем). b Доверительные интервалы (ДИ) для различий были рассчитаны с использованием нестратифицированного метода Миеттинена и Нурминена.  Внутрибольничная и вентилятор-ассоциированная пневмония Глобальное исследование REPROVE. 808 взрослых пациентов (35% VAP) с внутрибольничной пневмонией были рандомизированы и прошли лечение в двойном слепом контролируемом исследовании III фазы (REPROVE), в котором сравнивались цефтазидим-авибактам (2000 мг/500 мг), вводимый внутривенно каждые 8 часов в течение 120 минут, и меропенем 1 г, вводимый внутривенно каждые 8 часов в течение 30 минут. Продолжительность лечения составляла от 7 до 14 дней. В клинически модифицированную популяцию намерения к лечению (cMITT) вошли пациенты, которые соответствовали минимальным критериям заболевания, получили хотя бы одну дозу лечения в рамках исследования и правильно получили исходные культуры дыхательных путей или крови, подтверждающие грамотрицательные патогены, исключая пациентов с грамотрицательными мономикробными инфекциями штаммов, которые, как ожидается, не ответят на оба препарата исследования (например, Bacteroides immobilis или Narrow-feeding Aeromonas spp.). cMITT также включала пациентов, которые на исходном уровне Набор анализов КЭ в ТОС является клинически оцениваемым подмножеством набора анализов cMITT. Первичной конечной точкой эффективности была частота клинического излечения при прохождении ТОС в двух синергетических популяциях первичного анализа, cMITT и CE при ТОС, как показано в таблице 10.  Таблица 10 Показатели клинического излечения на ТОС (исследование REPROVE, наборы анализов cMITT и CE на ТОС)  Количество пациентов (%) Набор анализов Эффективность CAZ-AVI Meropenem Разницаа (%) 95% ДИ bcMITT  Клиническое излечение (N=356) 245 (68.8) (N=370) 270 (73.0)  -4.2 (-10.76, 2.46)  Клиническая неудача лечения 79 (22,2) 70 (18,9)   Неопределенно 32 (9,0) 30 (8,1) КЭ при ТОС  Клинически излеченные (N=257) 199 (77.4) (N=270) 211 (78.1)  -0.7 (-7.86, 6.39)  Клиническая неудача лечения 58 (22,6) 59 (21,9) a Разница = разница в частоте клинического излечения (группа лечения CAZ-AVI минус группа лечения меропенемом). bДоверительные интервалы (ДИ) для различий между группами были рассчитаны с использованием нестратифицированного метода Миеттинена и Нурминена.  Кроме того, смертность от всех причин на 28-й день (популяция cMITT) составила 8,4% (30/356) и 7,3% (27/370) в группах лечения цефтазидимом/авибактамом и меропенемом, соответственно. В таблицах 11 и 12 обобщены показатели клинического излечения и микробиологической эффективности популяции mMITT в ТОС по патогенам для аэробных грамотрицательных бактерий.  Таблица 11 Анализ частоты клинического излечения на ТОС в зависимости от распространенности (общая частота ≥10 в обеих группах) исходных грамотрицательных микроорганизмов (исследование REPROVE, набор анализов mMITT)  Количество пациентов CAZ-AVI (N=171) Meropenem (N=184) Частота излечения патогенных бактерий (%) Клиническая Число излеченных n Частота излечения (%) Число клинически излеченных n Бактерии семейства Enterobacteriaceae 73.68912175.4104138 Enterobacter aerogenes 62.55850.048 Enterobacter cloacae 92.3242654.51222 Escherichia coli 64.7111775.01520 Klebsiella pneumoniae 72.9435977.55571 Aspergillus chimaerae 85.7121475.0912 Serratia marcescens 73.3111592.31213 Pseudomonas aeruginosa 60.3355874.53547 Haemophilus influenzae 81.3131680.02025  Таблица 12 Микробиологическая эффективность по возбудителям при анализе ТОС по распространенным (общая частота ≥10 в обеих группах) базовым грамотрицательным организмам (исследование REPROVE, набор анализов mMITT)  Количество пациентов CAZ-AVI (N=171) Меропенем (N=184) Патогенные бактерии Эффективность (%) Количество эффективных n Эффективность (%) Количество эффективных n Enterobacteriaceae Bacteriaceae Enterobacter aerogenes 62.55862.558 Enterobacter pubescens 80.8212659.11322 Escherichia coli 76.5131780.01620 Klebsiella pneumoniae 62.7375974.65371 Aspergillus chimaera 78.6111466.7812 Serratia marcescens 66.7101561.5813 Pseudomonas aeruginosa 37.9225838.31847 Haemophilus influenzae 87.5141692.02325  Исследование REPROVE данные по Китаю В таблицах 13 и 14 обобщены показатели клинического излечения для популяций CE и cMITT на момент посещения ТОС для китайской подгруппы, соответственно. Формального сравнения статистической значимости для китайской подгруппы данного исследования не проводилось, а для наборов анализов cMITT и CE, хотя различия, наблюдаемые в китайской подгруппе, были несколько больше, результаты соответствовали глобальным результатам, а доверительные интервалы (ДИ) в основном перекрывались.  Таблица 13 Клинические исходы при ТОС (исследование REPROVE, набор анализов CE) - Китай  Количество пациентов (%) Межгрупповое сравнение Ответ CAZAVI Meropenem Разницаа % (% 95% ДИ разницы б) Китай, N103107 Клиническое излечение 68 (66,0)80 (74,8) -8,7 (-20,98, 3,63) Клиническая неудача лечения 35 (34,0)27 (25,2) a Разница = разница в частоте клинического излечения (группа лечения CAZAVI) минус группа лечения меропенемом). b Доверительные интервалы (ДИ) для различий между группами были рассчитаны с использованием нестратифицированного метода Миеттинена и Нурминена.  Таблица 14 Клинические исходы на ТОС (исследование REPROVE, набор анализов cMITT) - Китай  Количество пациентов (%) Сравнение между группами Ответ CAZ-AVI Меропенем Разницаа (95% ДИ)b Китай, N124130 Клиническое излечение73 (58,9)91 (70,0)-11,1 (-22,68, 0,66) Клиническая неудача лечения41 (33,1)31 (23,8) Неопределенно10 (8,1)8 (6,2) a Разница = разница в частоте клинического излечения (группа лечения CAZ-AVI минус группа лечения меропенемом). b Доверительные интервалы (ДИ) для различий между группами были рассчитаны с использованием нестратифицированного метода Миеттинена и Нурминена.  Фармакология и токсикология] Фармакологические эффекты 1) Механизм действия Цефтазидим связывается с пенициллин-связывающими белками (PBPs) и ингибирует синтез пептидогликана клеточной стенки бактерий, что приводит к лизису и гибели бактериальных клеток. Авибактам - это небета-лактамный ингибитор бета-лактамазы, который действует путем образования ковалентного аддукта с ферментом, не поддающегося легкому гидролизу. Авибактам ингибирует β-лактамазы Ambler классов A и C и некоторые β-лактамазы класса D, включая β-лактамазы сверхширокого спектра действия (ESBLs), карбапенемазы KPC и OXA-48, а также ферменты AmpC. Авибактам не ингибирует ферменты класса В (металло-бета-лактамазы) и не ингибирует многие ферменты класса D.  2) Резистентность к лекарствам Механизмы бактериальной резистентности, которые могут влиять на цефтазидим/авибактам, включают мутантные или приобретенные пенициллин-связывающие белки, снижение проницаемости наружной мембраны, активные механизмы эффлюкса и гидролиз цефтазидима из-за толерантности β-лактамаз к ингибирующему действию авибактама. Перекрестная устойчивость Перекрестная устойчивость с другими классами противомикробных препаратов не наблюдалась. Некоторые изоляты, устойчивые к другим цефалоспоринам (включая цефтазидим) и карбапенемам, могут быть чувствительны к данному препарату.  (3) Антибактериальная активность в комбинации с другими антибактериальными препаратами Исследования совместного применения in vitro не показали синергического или антагонистического действия цефтазидима/авибактама с метронидазолом, тобрамицином, левофлоксацином, ванкомицином, линезолидом, полимиксином и тигециклином.  4) Антимикробный спектр In vitro и при клинических инфекциях было показано, что он обладает антибактериальной активностью против большинства изолятов следующих бактерий. Осложненные интраабдоминальные инфекции аэробные бактерии Грамотрицательные бактерии Комплекс Fusobacterium citri Enterobacter cloacae кишечная палочка     Клебсиелла, продуцирующая кислоту Klebsiella pneumoniae Aspergillus chimaerae Pseudomonas aeruginosa Осложненные инфекции мочевыводящих путей, включая пиелонефрит Аэробные бактерии Грамотрицательные бактерии Комплекс Fusobacterium citri Enterobacter cloacae кишечная палочка Klebsiella pneumoniae Aspergillus chimaera Pseudomonas aeruginosa Внутрибольничная пневмония, включая пневмонию, вызванную вентилятором Аэробные бактерии Грамотрицательные бактерии Enterobacter cloacae кишечная палочка Haemophilus influenzae Klebsiella pneumoniae Aspergillus bizarreus Pseudomonas aeruginosa Serratia marcescens Имеются данные in vitro, показывающие минимальную ингибирующую концентрацию (МИК) ≤8 мкг/мл против более чем 90% аналогичных родов или микробиомных изолятов следующих бактерий, но клиническое значение этого продукта неизвестно, и его эффективность в лечении клинических инфекций, вызванных этими бактериями, не была продемонстрирована в адекватных и хорошо контролируемых клинических испытаниях. Грамотрицательные бактерии Citrobacter cloacae Enterobacter aerogenes Morganella morganii Proteus mirabilis Proteus spp. Aspergillus oryzae  5) Фармакокинетика/фармакодинамические взаимосвязи Исследования показали, что антибактериальная активность цефтазидима против конкретных патогенных бактерий наиболее сильно коррелирует с параметром PK-PD %fT > MIC (т.е. временем, в течение которого концентрация свободного препарата остается выше минимальной ингибирующей концентрации в процентах от междозового периода) для цефтазидима/авибактама. Для авибактама соответствующим показателем PK-PD был %fT >CT (т.е. время, в течение которого концентрация свободного препарата оставалась выше пороговой концентрации в процентах от интервала дозирования).  6) Методы тестирования на чувствительность к лекарственным препаратам В соответствующих случаях лаборатории клинической микробиологии должны регулярно предоставлять сводные отчеты о результатах тестов in vitro на лекарственную чувствительность к противомикробным препаратам, используемым в местных больницах и клиниках, в которых должен быть описан профиль лекарственной чувствительности для возбудителей внутрибольничных и внутриобщинных инфекций. Эти отчеты должны помочь врачам в выборе противомикробных препаратов для терапевтического использования. Методы разбавления Количественные методы обычно используются для определения значения МИК противомикробного препарата, которое можно использовать для оценки восприимчивости бактерий к противомикробному препарату. Значения МИК должны определяться с помощью стандартизированного метода исследования (бульон или агар). Значение МИК для цефтазидима, назначаемого в комбинации с фиксированной концентрацией авибактама 4 мкг/мл, следует определять методом серийного разведения. Значения МИК следует интерпретировать в соответствии с критериями, приведенными в таблице 15. Диффузионный метод Восприимчивость бактерий к противомикробным препаратам также можно оценить многократно с помощью количественного метода, который измеряет диаметр круга ингибирования. Восприимчивость бактерий к антибактериальным препаратам можно оценить по диаметру круга ингибирования. Диаметр круга ингибирования определяется стандартным методом. В данной процедуре используются бумажные срезы, содержащие 30 мкг цефтазидима и 20 мкг авибактама, для определения чувствительности бактерий к препарату. Критерии для интерпретации метода бумажного листа приведены в таблице 15.  Таблица 15 Критерии показаний восприимчивости к цефтазидиму/авибактаму Патоген МИК (мг/л) Диаметр круга ингибирования бумажной диффузии (мм) SRSR Enterobacteriaceae ≤8/4≥16/4≥21≤20 Pseudomonas aeruginosa ≤8/4≥16/4≥21≤20  Результат "Чувствительный (S)" означает, что противомикробный препарат может подавить рост патогена, если он достигнет своей обычной концентрации в месте инфекции. Результат "Резистентность (R)" указывает на то, что противомикробный препарат может не подавлять рост патогена даже при обычной концентрации в месте инфекции и что следует выбрать альтернативную терапию. Контроль качества Стандартизированные процедуры тестирования чувствительности к лекарственным препаратам требуют принятия мер лабораторного контроля качества для мониторинга и обеспечения точности и прецизионности материалов и реагентов, используемых в данном тесте, а также правильной практики исполнителя теста. Стандартный порошок этого продукта должен давать диапазон значений МИК, перечисленных в таблице 16. Критерии, перечисленные в Таблице 16, должны быть достигнуты при использовании метода бумажной диффузии 30 мкг цефтазидима/20 мкг авибактама.  Таблица 16 Приемлемые диапазоны контроля качества для тестирования на чувствительность к лекарственным препаратам Микроорганизмы контроля качества MIC (мг/л)a Диаметр круга ингибирования диффузии бумажного диска (мм) Staphylococcus aureus ATCC 292134~16- Staphylococcus aureus ATCC 25923-16~22 Escherichia coli ATCC 259220.06~0.527~35 Escherichia coli ATCC 352180.03~0.1228~35 Pseudomonas aeruginosa Pseudomonas aeruginosa ATCC 278530.5~425~31 Klebsiella pneumoniae ATCC 700603b0.25~2 - Haemophilus influenzae ATCC 492470.06~0.528~34 Haemophilus influenzae ATCC 497660.015~0.06 - Streptococcus pneumoniae ATCC 496190.25~2 - Комбинированная фиксированная концентрация 4 мг /L авибактам введение цефтазидима MIC. b Klebsiella pneumoniae ATCC 700603 следует протестировать на чувствительность к цефтазидиму/авибактаму и только цефтазидиму для определения активности авибактама при совместном назначении, убедившись, что плазмида, кодирующая β-лактамазу, не утрачена в этом штамме. Приемлемый диапазон монотерапии цефтазидимом >16 мг/л.  Токсикологические исследования Генотоксичность. Мутагенность цефтазидима и авибактама была оценена в нескольких анализах in vitro и in vivo, соответственно. Цефтазидим показал отрицательные результаты в тесте Эймса и микроядерном тесте на мышах. Авибактам был отрицательным в тесте Эймса, тесте синтеза ДНК в процессе производства, тесте хромосомных аберраций и микроядерном тесте крыс.  Репродуктивная токсичность. Цефтазидим Токсичность цефтазидима для плода не наблюдалась в исследованиях репродукции у мышей и крыс, которым его вводили в дозах, в 40 раз превышающих человеческую дозу. Авибактам Авибактам 1000 мг/кг/день (приблизительно в 20 раз больше клинически рекомендуемой дозы для человека, основанной на площади поверхности тела) вводили крысам, и никакого влияния на фертильность не наблюдалось. Зависимые от дозы эффекты на ранних сроках беременности, такие как легкое увеличение потерь до и после родов и уменьшение размера помета, наблюдались у самок крыс, которым за две недели до спаривания внутривенно вводили авибактам в дозе 500 мг/кг и выше. Тератогенных эффектов авибактама у крыс и кроликов не наблюдалось. Внутривенное введение авибактама в дозах 0, 250, 500 и 1000 мг/кг/день крысам на 6-17 день зачатия не выявило эмбрио-фетальной токсичности при дозах до 1000 мг/кг/день (примерно в 9 раз больше человеческой дозы по AUC). В исследовании перинатальной токсичности у крыс внутривенное введение авибактама в дозе 825 мг/кг/день (в 11 раз превышающей человеческую экспозицию по AUC) не повлияло на рост и выживание помета. У самок наблюдалось связанное с дозой увеличение частоты случаев расширения почечных лоханок и мочеточников, но оно не было связано с патологическими изменениями в почечной паренхиме или почечной функции, а расширение почечных лоханок сохранялось у самок до взросления крыс. Авибактам 0, 100, 300 и 1000 мг/кг/день вводили внутривенно кроликам на 6-19 день беременности и не выявили никакого влияния на развитие эмбриона и плода при дозе 100 мг/кг/день (в два раза превышающей воздействие на человека по AUC). Более высокие дозы могут привести к увеличению постимплантационных потерь, снижению среднего веса плода, задержке окостенения и другим аномалиям.  Фармакокинетика] Средние фармакокинетические параметры цефтазидима и авибактама после однократной или многократной внутривенной инфузии в течение 2 часов (один раз в 8 часов) у здоровых взрослых мужчин с нормальной функцией почек обобщены в таблице 17. Значения фармакокинетических параметров цефтазидима и авибактама были сходными после однократного и многократного приема цефтазидима и авибактама, а также были сходны с результатами приема цефтазидима или авибактама по отдельности.  Таблица 17 Фармакокинетические параметры цефтазидима и авибактама после приема у здоровых мужчин (среднее геометрическое [% коэффициент вариации])  Параметры цефтазидима авибактама Однократная инфузия этого препаратаа 2 ч (n=16) Многократные инфузии этого препаратаа (1 раз в 8 часов в течение 2 часов) в течение 11 дней подряд (n=16) Однократная инфузия этого препаратаа 2 часа (n=16) Многократные инфузии этого препаратаа (1 раз в 8 часов в течение 2 часов) в течение 11 дней подряд (n=16) Cmax (мг/л) 88,1 (14) 90,4 (16) 15,2 (14) 14,6 (17) AUC (мг ч/л)b289 (15) c291 (15) 42,1 (16) d38,2 (19) T1/2 (ч) 3,27 (33) c2,76 (7) 2,22 (31) d2,71 (25 ) CL (л/ч) 6,93 (15) c6,86 (15) 11,9 (16) d13,1 (19) Vss (L) 18,1 (20) c17 (16) 23,2 (23) d22,2 (18) CL = плазменный клиренс; Cmax = пиковая концентрация; T1/2 = конечный период полувыведения; Vss (L) = стационарный объем распределения. a 2 г цефтазидима + 0,5 г авибактама. b AUC0-inf (площадь под кривой "препарат-время" от момента времени 0 до момента бесконечности) для однократной дозы; AUC0-tau (площадь под кривой "препарат-время" в течение интервала дозирования) для многократных доз. c n=15 d n=13  Cmax и AUC цефтазидима были пропорциональны дозе. Фармакокинетический профиль авибактама после однократного приема внутрь был приблизительно линейным в исследованном диапазоне доз (от 50 до 2000 мг). У здоровых взрослых с нормальной функцией почек не наблюдалось значительного накопления цефтазидима или авибактама после многократных внутривенных инфузий (1 раз в 8 часов) в течение 11 дней подряд.  Распространение Цефтазидим связывается с белками плазмы<10%. Степень связывания белков не зависела от концентрации. Связывание авибактама с белками плазмы человека было низким (от 5,7 до 8,2%) и сходным с таковым, измеренным in vitro в диапазоне концентраций от 0,5 до 50 мг/л. У здоровых взрослых людей стабильный объем распределения цефтазидима и авибактама составил 17 и 22,2 л, соответственно, после многократных внутривенных инфузий (1 раз в 8 часов) в течение 11 дней подряд. Среднее соотношение Cmax и AUC0-tau авибактама в жидкости эпителиальной выстилки бронхов и плазме крови составило 35% у здоровых мужчин после многократных инфузий (1 раз в 8 часов в течение 2 часов) в течение 3 дней подряд. Среднее отношение Cmax и AUC0-tau цефтазидима в жидкости эпителиальной выстилки бронхов к плазме составило 26% и 31%, соответственно. Цефтазидим редко пересекает неповрежденный гематоэнцефалический барьер. При наличии менингеального воспаления концентрация цефтазидима в спинномозговой жидкости (СЖ) может составлять от 4 до 20 мг/л и выше. Клиническое изучение барьера авибактама через гематоэнцефалический барьер не проводилось. Однако у кроликов с менингеальным воспалением экспозиция цефтазидима и авибактама в ЦСЖ составляла 43% и 38% от AUC в плазме, соответственно. Цефтазидим легко проникает через плаценту и может попасть в грудное молоко. Метаболизм Большая часть цефтазидима (80-90% дозы) выводится из организма в прототипной форме. В препаратах печени человека (микросомы и гепатоциты) метаболизм авибактама не наблюдался. После однократной внутривенной инфузии 0,5 г авибактама, меченного 14C, пролекарственная форма авибактама была основным компонентом, связанным с лекарством, в плазме и моче человека. Выделение И цефтазидим, и авибактам выводятся преимущественно через почки. После внутривенной инфузии цефтазидима примерно 80-90% дозы выводится почками в виде прототипа в течение 24 часов. После однократной внутривенной инфузии 0,5 или 1 г примерно 50% дозы выводится с мочой в течение первых 2 часов. Кроме того, 20% дозы выводится в течение 2-4 часов после приема, а около 12% дозы выводится с мочой через 4-8 часов. Почечный клиренс цефтазидима приводит к высоким концентрациям в моче. Средний почечный клиренс цефтазидима составляет приблизительно 100 мл/мин. Расчетный плазменный клиренс составляет приблизительно 115 мл/мин, что указывает на то, что цефтазидим почти полностью выводится почками. При однократном внутривенном введении 0,5 г авибактама с радиоактивной меткой в среднем 97% радиоактивности восстанавливалось в моче и более 95% радиоактивности в течение 12 часов после введения. В среднем 0,20% от общей радиоактивности было обнаружено в фекалиях через 96 часов после введения. В среднем 85% пролекарства авибактама выделялось с мочой через 96 часов после введения, а 50% выделялось в течение 2 часов после начала инфузии. Почечный клиренс составил 158 мл/мин, что было выше скорости гломерулярной фильтрации, что позволяет предположить, что активная канальцевая секреция в дополнение к гломерулярной фильтрации также способствует выведению авибактама.  Особые группы населения Пациенты с почечной недостаточностью Цефтазидим почти исключительно очищается почками, что приводит к значительному увеличению периода полувыведения цефтазидима в плазме крови у пациентов с почечной недостаточностью. По сравнению со здоровыми людьми с нормальной функцией почек (CrCL>80 мл/мин, n=6), однократная внутривенная инфузия 100 мг авибактама ассоциировалась с легкой (50<CrCL≤80 мл/мин, n=6), умеренной (30<CrCL≤50 мл/мин, n=6) и тяжелой (CrCL≤30 мл/мин, но без гемодиализ, n=6) клиренс авибактама был значительно ниже у пациентов с почечной недостаточностью. По сравнению с лицами с нормальной функцией почек замедленный клиренс авибактама привел к увеличению системной экспозиции (AUC) в 2,6, 3,8 и 7 раз у лиц с легким, умеренным и тяжелым нарушением функции почек соответственно. Субъектам ESRD (n=6) за 1 час до и после гемодиализа была сделана однократная инфузия 100 мг авибактама. AUC авибактама при инфузии после диализа была в 19,5 раз выше, чем AUC у здоровых людей с нормальной функцией почек. Авибактам интенсивно очищался при гемодиализе с коэффициентом извлечения 0,77 и средним клиренсом гемодиализа 9,0 л/ч. Примерно 55% дозы авибактама очищалось в течение 4-часового сеанса гемодиализа. Корректировка дозы данного препарата рекомендуется для пациентов с умеренным или тяжелым нарушением функции почек и ESRD. Для имитации пациентов с почечной недостаточностью использовалась популяционная модель ПК цефтазидима и авибактама. Результаты показали, что применение скорректированных рекомендуемых доз цефтазидима и авибактама у пациентов с умеренным или тяжелым нарушением функции почек и ESRD приводило к экспозиции, сравнимой с экспозицией у пациентов с нормальным или легким нарушением функции почек. Поскольку воздействие цефтазидима и авибактама сильно зависит от функции почек, пациентам с изменяющейся функцией почек следует проводить мониторинг CrCL не реже одного раза в день и соответствующим образом корректировать дозу (см. [ДОЗИРОВКА]).  Пациенты с печеночной недостаточностью Нарушение функции печени не повлияло на фармакокинетику цефтазидима у пациентов, получавших внутривенную инфузию по 2 г каждые 8 часов в течение 5 дней подряд. Фармакокинетика авибактама у пациентов с печеночной недостаточностью не установлена. Ожидается, что системный клиренс авибактама не будет зависеть от печеночной недостаточности, поскольку печеночный метаболизм авибактама отсутствует. Не считается необходимым корректировать дозу данного препарата у пациентов с печеночной недостаточностью.  Гериатрические пациенты Средняя AUC авибактама была на 17% выше у здоровых пожилых людей (≥65 лет, n=16), чем у здоровых молодых людей (18-45 лет, n=17) после однократной внутривенной инфузии 0,5 г авибактама в течение 30 минут. Значительного влияния возраста на Cmax авибактама не наблюдалось. Корректировка дозы в зависимости от возраста не требуется. Доза данного препарата должна быть скорректирована в соответствии с функцией почек у пожилых пациентов (см. [ДОЗА И ПРИМЕНЕНИЕ]).  Пол После однократной 30-минутной инфузии 0,5 г авибактама, Cmax авибактама была на 18% ниже у здоровых мужчин (n=17), чем у здоровых женщин (n=16). Для параметра AUC авибактама не было выявлено гендерного эффекта. Корректировка дозы в зависимости от пола не требовалась.  Фармакокинетические данные у китайских пациентов Фармакокинетический (ФК) профиль однократной и многократной доз CAZ-AVI, введенных внутривенно, был оценен у здоровых китайских мужчин. В общей сложности 12 испытуемых получили однократную дозу 2 г цефтазидима + 0,5 г авибактама путем внутривенной инфузии в течение 2 часов в день 1 исследования, затем ту же дозу путем внутривенной инфузии в течение 2 часов каждые 8 часов (q8h) в течение 7 дней (со 2 по 8 день) и однократную дозу CAZ-AVI на 9 день. Были определены фармакокинетические профили цефтазидима и авибактама. Средние значения фармакокинетических параметров обобщены в таблице 18. Фармакокинетика цефтазидима и авибактама не зависела от времени: экспозиция была одинаковой после однократного или многократного приема (q8h), и накопления не наблюдалось.  Таблица 18. Фармакокинетические параметры цефтазидима и авибактама после приема у здоровых китайских мужчин (среднее геометрическое [% коэффициент вариации])  Параметры авибактама цефтазидима Однократное введение этого препаратаа 2 ч (n = 12) Многократные инфузии данного препаратаа (1 инфузия каждые 8 часов в течение 2 часов) в течение 7 дней подряд (n = 12) Однократная инфузия этого препаратаа 2 часа (n = 12) многократные инфузии этого препаратаа в течение 7 последовательных дней (1 инфузия каждые 8 часов в течение 2 часов) (n = 12) Cmax (мг/л) 101 (15)111 (15)18,2 (16)17,6 (18)AUC (мг-ч/л)b306 (14)322 (15)47,6 (18)43,6 (19)T1/2 (ч) 2,14 (13)2,51 (13)2,09 (17)2,80 (31)CL ( л/ч) 6,53 (14) 6,22 (15) 10,5 (18) 11,5 (19) Vss (L) 15,8 (13) 14,0 (16) 20,4 (20) 19,1 (20) CL = плазменный клиренс; Cmax = пиковая концентрация; T1/2 = конечный период полувыведения; Vss (L) = объем распределения в стационарном состоянии. a 2 г цефтазидима + 0,5 г авибактама. b AUC0-inf (площадь под кривой "препарат-время" от времени 0 до бесконечности) для однократных доз; AUC0-tau (площадь под кривой "препарат-время" в течение интервала дозирования) для многократных доз.  Результаты ПК для цефтазидима и авибактама после однократного и многократного введения внутривенных доз CAZ-AVI у здоровых мужчин в Китае были схожи с результатами у мужчин с нормальной функцией почек в других регионах (Таблица 17). Кроме того, потенциальное влияние "расы" на ПК цефтазидима и авибактама было оценено в популяционном анализе ПК в CAZ-AVI. Китайские/неяпонские пациенты. Влияние этнической принадлежности как ковариаты на клиренс не было признано клинически значимым в окончательной когортной модели ПК. В целом, расчетное воздействие было сходным для всех этнических групп. Корректировка дозы в зависимости от этнической принадлежности не требовалась.  [Хранение]. Хранить вдали от света, в плотно закрытой таре, при температуре не выше 30°C.  Упаковка Данный продукт упакован в стеклянный флакон объемом 20 мл типа I с пробкой из галобутиловой резины и алюминиевым колпачком. 1 бутылка/коробка, 10 бутылок/коробка.  [Дата истечения срока действия]. 24 месяца.  【 Стандарт исполнения Стандарт регистрации импортных лекарственных средств JX20180249  【 Номер регистрационного удостоверения на импортный препарат  Производитель Лицензиат: Pfizer Ireland Pharmaceuticals Адрес лицензиата: Группа поддержки операций, Рингаскидди, графство Корк, Ирландия Производитель: GlaxoSmithKline Manufacturing S.p.A. Адрес производства: Виа А. Флеминг, 2, 37135 Верона, Италия  Внутренний контакт. Pfizer Investment Co. Адрес: 8-13/F, блок B, Minmetals Plaza, 3-7 Chaoyangmen North Street, Dongcheng District, Beijing Почтовый индекс: 100010 Номер телефона: 010-85167000 Горячая линия для запроса продукции: 400 910 0055