Пароксетин — селективный блокатор обратного захвата 5-гидрокситриптамина (SSRIS), новый антидепрессант с хорошей эффективностью и меньшим числом побочных эффектов. Некоторые крупные клинические исследования подтвердили возможность его применения для лечения панических атак, генерализованного тревожного расстройства (GAD), социального тревожного расстройства (SAD), обсессивно-компульсивного расстройства (ОКР), бессонницы, предменструального синдрома (ПМС), преждевременной эякуляции (ПЭ) и других нарушений. Пароксетин (paroxetine) — селективный блокатор обратного захвата 5-гидрокситриптамина (5-HT) (SSRIS), о применении которого для лечения депрессии было сообщено в 1991 г. в American Journal of Drugs. В последние годы в результате большого числа клинических исследований было установлено, что этот препарат также может применяться для лечения панических атак, генерализованного тревожного расстройства, социального тревожного расстройства, обсессивно-компульсивного расстройства, бессонницы, предменструального синдрома, преждевременной эякуляции и других расстройств. Ниже приводится краткое описание препарата. Фармакологические эффекты Пароксетин действует путем ингибирования обратного захвата 5-HT в нейронах головного мозга, причем более избирательно, чем трициклические антидепрессанты (ТЦА), флуоксетин и сертралин, и редко действует через другие нейротрансмиттеры. Низкое сродство к гистаминовым H1-рецепторам, адренергическим α или β-рецепторам, дофаминовым D2-рецепторам, пароксетин не действует на норадреналиновые (NA) рецепторы в головном мозге, что позволяет предположить, что седативный эффект препарата невелик, а нарушение когнитивных процессов или психомоторных функций также невелико, сродство к холинергическим рецепторам и сердечно-сосудистые побочные эффекты меньше, чем у ТЦА, а специфических изменений со стороны гематологии, биохимии и мочевыделительной системы при краткосрочном или длительном лечении не наблюдается. Специфических изменений нет. Фармакокинетика Пароксетин полностью всасывается при приеме внутрь в желудочно-кишечном тракте и не зависит от приема пищи или совместного применения с антацидами. Поскольку он является аналогом фенилпиперидина с липофильными свойствами, то быстро и широко распределяется во всех тканях организма, включая центральную нервную систему, и только 1% находится в циркуляции. Пиковая концентрация в плазме достигается через 2~10 ч после приема внутрь, T1/2 составляет 20 ч, при ежедневном пероральном приеме 20 мг через 7~14 дней достигается стабильная концентрация в плазме, терапевтическая концентрация пароксетина в плазме составляет около 95%, при приеме фиксированной дозы пароксетина у пожилых концентрация в плазме выше, чем у молодых на 78%. Пароксетин попадает в организм ребенка через грудное молоко, и при пероральном приеме кормящей женщиной в дозе 20-40 мг в сутки количество его в организме ребенка составляет менее 1,0-2,0% от принятого матерью. Пароксетин в основном метаболизируется в печени, окисляется до нестабильных промежуточных катехоламинов, затем метилируется и, наконец, соединяется с глюкуроновой кислотой с образованием уридилата — неактивного метаболита, большая часть которого выводится через мочевыводящие пути (64%), небольшое количество выводится с желчью в кале. Клиническая эффективность пароксетина Пароксетин может применяться для лечения всех типов депрессии; обычно его дозировка составляет 20 мг в сутки, с еженедельным увеличением на 10 мг в рефрактерных случаях и максимальной дозой 50 мг в сутки в зависимости от клинического ответа и переносимости. Пароксетин обладает сходной эффективностью и меньшим количеством побочных эффектов, чем ТЦА. feighner et al. провели двойное слепое контролируемое исследование у 717 пациентов с депрессией. Двойное слепое контролируемое исследование показало, что на 6-й неделе уровень снижения баллов по шкале депрессии Гамильтона (HAMD) составил: в группе пароксетина — 37,9%, в группе прометазина — 35,1%, в группе плацебо — 21,8%; на 2-й неделе в группе пароксетина шкала тревоги Гамильтона (HAMA) и HAMD по сравнению с группой плацебо и группой прометазина значительно улучшились; видно, что эффективность пароксетина и прометазина аналогична или превосходит эффективность группы плацебо, но в группе пароксетина побочные эффекты меньше, чем у ТЦА. Очевидно, что пароксетин и прометазин имеют сходную эффективность и превосходят группу плацебо, но пароксетин действует раньше, чем прометазин, и обладает значительным анксиолитическим эффектом. В рандомизированном двойном слепом контролируемом исследовании антидепрессивного действия пароксетина и амитриптилина, хлорпромазина, доксепина и мапротилина соответственно не было выявлено разницы в эффективности между ними, но частота побочных эффектов в группе пароксетина была низкой. Эффективность пароксетина и флуоксетина была сходной, но пароксетин был более эффективен в отношении тревоги и бессонницы у пациентов с депрессией. Рандомизированное двойное слепое контролируемое исследование TIG- NOL с участием 78 пациентов с депрессией показало, что 68% пациентов в группе пароксетина и 63% пациентов в группе флуоксетина имели ≥50% снижения HAMD, но в конце 3-й недели 36% пациентов в группе пароксетина и 16% пациентов в группе флуоксетина имели ≥50% снижения HAMD. (P<0,05), а также значительное улучшение коэффициента тревожности в группе пароксетина. Краткосрочное лечение панических атак Многие исследования показали, что эффективность пароксетина при краткосрочном лечении панических атак и хлорпромазина сопоставима, а более раннее действие лучше, чем у плацебо.LECRUBIER et al. 367 больных с паническими атаками в 12-недельном рандомизированном двойном слепом контролируемом исследовании, 50,9% пациентов в группе пароксетина, 36,7% в группе хлорпромазина, 31,6% пациентов в группе плацебо выздоровели, результаты показывают, что эффективность пароксетина и хлорпромазина в группе 31,6% пациентов, результаты показывают, что пароксетин и хлорпромазин в группе. BAKKER et al. показали, что пароксетин (20-60 мг-д-1) и хлорпромазин (50-150 мг-1-д) имели сходную эффективность и были достоверно лучше плацебо в 131 случае, причем пароксетин был также достоверно лучше когнитивно-поведенческой терапии, которая достоверно не отличалась от плацебо. 66% пациентов в группе пароксетина больше не испытывали панических атак и действовали более эффективно, чем плацебо. В группе пароксетина 66% пациентов больше не испытывали панических атак, и он подействовал раньше. В исследовании с применением различных доз 10, 20 и 40 мг д-1 40 мг оказался более эффективным, чем плацебо, хотя пациенты реагировали на меньшую дозу, а в последние 2 нед 86% пациентов в группе пароксетина 40 мг д-1 и 50% пациентов в группе плацебо (P<0,01) полностью прекратили приступы, что является весьма значимым различием. Длительное лечение Некоторые исследования показали, что длительное лечение панических атак пароксетином может значительно уменьшить количество приступов и предотвратить их повторение в течение 6-9 мес. LECRUBIER et al. наблюдали в течение 36 нед непрерывного лечения 176 пациентов, прошедших 12 нед лечения панических атак, и в конце 24-й нед снижение количества баллов в группе пароксетина, группе клопромазина и группе плацебо составило 15,3, 12,1 и 10,2 соответственно. К концу 36-й недели лечения показатели излеченности в трех группах составили 84,6%, 83,9% и 59,1% соответственно. Полученные результаты показали, что эффективность пароксетина была сходной с эффективностью хлорпромазина и превосходила эффективность плацебо. Во всех группах лечения количество излечившихся постепенно увеличивалось. Пароксетин эффективно лечит генерализованное тревожное расстройство (ГТР), ROCCA et al. 81 пациент с ГТР, рандомизированное двойное слепое контролируемое исследование, получали пароксетин 20 мг・д-1, прометазин 50 ~ 100 мг・д-1, клоназепам 3 ~ 6 мг・д-1 в течение 12 недель, результаты показали: 68% пациентов в группе пароксетина, 72% пациентов в группе прометазина, 55% пациентов в группе клоназепама, снижение баллов HAMA. Результаты исследования показали, что у 68% пациентов в группе пароксетина, 72% в группе прометазина и 55% в группе клоназепама снижение балла HAMA составило ≥50%, при этом побочные эффекты прометазина были значительно выше, чем в группе пароксетина, а группа пароксетина превосходила группу клоназепама по снижению психической тревоги и была сходна с группой прометазина через 4 нед. Отечественное сравнительное исследование 90 случаев показало, что пароксетин по эффективности превосходит клоназепам или алпразолам, эффективен как в отношении соматической, так и психиатрической тревоги, и более выражено улучшение симптомов психиатрической тревоги. Пароксетин был первым СИОЗС, изученным в крупномасштабном плацебо-контролируемом клиническом исследовании для лечения социального тревожного расстройства. Рандомизированное двойное слепое исследование BALDWIN et al. с участием 290 пациентов с социальным тревожным расстройством показало снижение общего балла по шкале социальной тревоги LIEBOWITZ (LSAS) с -29,4 до -5,6 в группе пароксетина (P<0,001). 0,001), при этом эффективность составила 65,7% и 32,4% в группах пароксетина и плацебо соответственно (P<0,001). Пароксетин достоверно лучше, чем плацебо, контролировал тревогу и избегание патологического страха, а у пациентов в группе пароксетина значительно улучшилась способность к работе и социальной жизни. Обсессивно-компульсивное расстройство (ОКР) Клинические исследования показали, что пароксетин столь же эффективен при лечении ОКР, как и хлорпромазин, что и плацебо.ZOHAR et al. рандомизированное двойное слепое исследование 399 пациентов с ОКР показало, что 55,1% пациентов в группе пароксетина, 55,3% пациентов в группе хлорпромазина и 35,4% пациентов в группе плацебо показали снижение ≥50% баллов по Yale-Brown Obsessive-Compulsive Scale (YBOCS), что свидетельствует о том, что пароксетин снижает YBOCS на 10-50%. GODER et al. лечили 348 пациентов с ОКР плацебо или пароксетином 20, 40 и 60 мг в сутки в течение 12 недель, и средние показатели редукции YBOCS в каждой группе были выше, чем в группе плацебо. Средний балл редукции по шкале YBOCS составил 3,4, 4,2, 6,4 и 7,3 соответственно. Пароксетин 40-60 мг был достоверно эффективнее плацебо (P<0,05), а 60 мг・д-1 - достоверно лучше, чем 20 мг・д-1 (P<0,05). Некоторые данные показывают, что пароксетин может поддерживать лечение и предотвращать рецидивы более 1а. Первичная бессонница Пароксетин может эффективно лечить бессонницу. NOWELL et al. Обследовали 14 пациентов с первичной бессонницей, применяя пароксетин по 5-30 мг・д-1 в течение 6 недель, оценивая эффективность по Питтсбургскому индексу качества сна (PSQI) и полисомнографии сна. Результаты показали: у 14 пациентов улучшение наступило в 11 случаях, из них 7 случаев были излечены, сократилось время засыпания, увеличилось время сна, значительно улучшилась самооценка качества сна и дневного функционирования. Полученные результаты свидетельствуют о том, что пароксетин может эффективно лечить бессонницу. Лечение пароксетином пациентов с депрессией привело к улучшению качества сна и дневного функционирования, что было легко воспринято пациентами. Недостатками данного исследования являются отсутствие контрольной группы и небольшое количество случаев; необходимо проведение большого выборочного, рандомизированного, двойного слепого, плацебо-контролируемого клинического исследования. Предменструальный синдром у женщин (ПМДР) Пароксетин был использован для лечения ПМДР. erikson et al. рандомизировали 65 пациенток с ПМДР на 3 менструальных цикла двойным слепым методом и показали, что пароксетин значительно превосходил мапротилин и плацебо. 18 пациенток с ПМДР, получавших пароксетин 5-30 мг д-1 в течение 10 менструальных циклов, продемонстрировали значительное улучшение предменструальной раздражительности. Предменструальные симптомы раздражительности, депрессивного настроения, повышенного аппетита и тревоги были значительно ниже, чем до лечения, а значительных изменений в негативном влиянии на сексуальную функцию после 10 менструальных циклов не наблюдалось. Хроническая головная боль FOSTER et al. 48 пациентов с хронической головной болью, получавших пароксетин 10-50 мг・д-1 в течение 3-9 месяцев, у 92% пациентов ежемесячные эпизоды головной боли уменьшились на ≥50%. LANGEMARK et al. двойное слепое контролируемое исследование пароксетина 20 ~ 30 мг・д-1 и сульпирида 200 ~ 400 мг・д-1 лечения 50 пациентов с хронической головной болью напряжения без депрессии, через 8 нед головная боль значительно уменьшилась, но сульпирид по сравнению с пароксетином уменьшил явное снижение. Преждевременная эякуляция Пароксетин задерживает время эякуляции и может быть использован в клинической практике для лечения преждевременной эякуляции.WALDINGER et al. сообщили о 2 рандомизированных двойных слепых контролируемых исследованиях. В первой части исследования 60 пациентов с постоянной преждевременной эякуляцией во время полового акта были рандомизированы и получали флуоксетин 20 мг・д-1, флувоксамин 100 мг・д-1, пароксетин 20 мг・д-1, сертралин 50 мг・д-1 или плацебо в течение 6 недель, и их просили самостоятельно отслеживать время эякуляции. Результаты показали, что пароксетин обладал наиболее сильным эффектом отсрочки эякуляции по сравнению с периодом до приема препарата. Во второй части исследования сравнивались испытуемые с преждевременной эякуляцией в прошлом и рандомизированные на прием пароксетина 20 мг д-1 или плацебо. Результаты показали, что эффект отсрочки эякуляции пароксетина проявился не только у испытуемых с преждевременной эякуляцией в прошлом, но и у тех, у кого время эякуляции в прошлом было нормальным. McMAHON et al. в 2 клинических исследованиях также подтвердили, что пароксетин может значительно продлить время эякуляции у пациентов с преждевременной эякуляцией, причем разница по сравнению с плацебо была высоко значимой. ABDEL-HAMID et al. провели лечение 31 пациента с преждевременной эякуляцией и обнаружили, что пароксетин продлевает время эякуляции у пациентов с преждевременной эякуляцией, причем эффективность пароксетина аналогична эффективности прометазина, а эффективность мануальной терапии превосходит таковую. По другим данным, пароксетин может быть эффективен при лечении несильных вазовагальных обмороков, посттравматических стрессовых расстройств, алкогольной зависимости и т.д. Побочные действия Общие побочные действия Побочные действия пароксетина немногочисленны и слабо выражены и могут включать легкую сухость во рту, анорексию, тошноту, запор, головокружение, тремор, недомогание, нарушение половой функции. Наиболее частой побочной реакцией является тошнота, частота возникновения которой составляет 40%; сухость во рту и запор, а также другие антихолинергические эффекты встречаются реже, чем у ТЦА, частота возникновения которых составляет 8% и 8% соответственно. Исследование 934 случаев длительного лечения пароксетином показало, что наиболее частыми побочными реакциями были: головная боль (19%), потливость (14%), головокружение (2%), бессонница (12%), сонливость (12%). Задержка эякуляции и импотенция отмечались у 10% мужчин, а сексуальная дисфункция - у 2% женщин, что больше, чем при приеме других СИОЗС, причем все эти явления постепенно уменьшались или исчезали через 3 нед и не влияли на лечение. Существенной разницы в побочных эффектах между пароксетином 20-30 мг・д-1, флуоксетином 20 мг・д-1 и сертралином 50-20 мг・д-1 не было. Серьезные побочные реакции О серьезных побочных реакциях на пароксетин сообщалось не так часто: изредка встречались ангионевротический отек, гепатит, вертикальная гипотензия, тремор, экстрапирамидные симптомы, а также сообщения о гипонатриемии, возникающей у 1/200 в год пожилых людей старше 65 лета, получавших пароксетин, причем фактором риска развития гипонатриемии является низкая масса тела, причем многие случаи возникали в течение 3 недель после начала лечения. Симптомы отмены Отмена пароксетина после 6 месяцев и более лечения, т.е. в конце периода непрерывного лечения, с большей вероятностью приведет к развитию обычной реакции отмены, чем при остром лечении в течение 4-8 недель. Клинические проявления головокружение, вертиго, шаткость при ходьбе, тошнота, рвота, диарея, утомляемость, миалгия, выделения из носа и недомогание сохраняются до 3 нед (в среднем 12 д) и снимаются возобновлением лечения в течение 24 ч. Они также снимаются бензодиазепинами, при этом риск развития синдрома отмены не повышается при лечении короче 7 нед, но не повышается при лечении дольше 6 мес. Нежелательные явления у пожилых Применение пароксетина у пожилых людей не вызывало значительного увеличения нежелательных явлений по сравнению с лицами более младшего возраста, однако существует риск развития гипонатриемии, при применении пароксетина по сравнению с лечением ТЦА частота нежелательных явлений составила 61% и 74%, соответственно (P < 0,05). Пароксетин вызывал значительно меньше побочных реакций по сравнению с ТЦА. Как и другие блокаторы обратного захвата 5-HT, пароксетин вместе с ингибиторами моноаминоксидазы (МАОИ) может вызвать 5-HT-синдром (серотониновый синдром), который проявляется следующими симптомами: гипертермия, тошнота, обильное потоотделение, вегетативная дисфункция, спутанность сознания, тремор, миоклонус, кома и даже смерть. Во избежание этого серьезного побочного эффекта при совместном назначении с МАОИ необходим интервал не менее 2 недель. Пароксетин оказывает сильное ингибирующее действие на CYP2D6, что может привести к повышению концентрации в крови одновременно принимаемых препаратов, метаболизируемых этим ферментом: например, препаратов, блокирующих β-рецепторы, 1ЦА, антипсихотиков (галоперидол, фенестразин, рисперидон, тиоридазин), антиаритмиков (мезетрексед, пропафенон, скамоксетан), флутиказида и других антидизритмиков (мезетрексед, пропафенон, скеларидон, флутамид), флутамид), опиаты, СИОЗС (флуоксетин, десметилциталопрам) и др. Слабое ингибирование CYP1A2 и CYP3A3/4. Дозировка и применение Начальная доза пароксетина составляет 10-20 мг・ д-1, принимается во время завтрака, и если в течение 2-3 недель эффективность недостаточна, ее можно увеличить на 10 мг в неделю до 50 мг・ д-1, что также является максимальной дозой. Пароксетин можно принимать с пищей для уменьшения желудочно-кишечных реакций. Эффективная доза пароксетина при соблюдении режима приема составляет 30 мг в сутки, а для пожилых людей и лиц с печеночной или почечной недостаточностью - 20 мг в сутки. Прекращение приема пароксетина аналогично прекращению приема других психотропных препаратов: постепенное снижение дозы и отсутствие резкого прекращения приема. Подводя итог, можно сказать, что пароксетин - это новый тип антидепрессанта двойного действия, обладающий хорошей эффективностью, малым количеством побочных эффектов, высокой комплаентностью, а также хорошей эффективностью при панических атаках, генерализованном тревожном расстройстве, социальном тревожном расстройстве, обсессивно-компульсивном расстройстве, бессоннице, предменструальном синдроме, преждевременной эякуляции и других заболеваниях.