Основными факторами, определяющими тактику лечения болезни Паркинсона (БП), являются тип, характеристики и степень выраженности основных симптомов. В свою очередь, основные симптомы зависят от течения заболевания и сильно варьируют у разных людей. По данным некоторых патологоанатомических исследований, пациенты с БП переходят в прогрессирующую стадию с практически полной потерей нигростриатального дофамина через 4 года после начала заболевания. Таким образом, прогрессирующая БП сталкивается с рядом терапевтических проблем. Лечение обострений двигательных и недвигательных симптомов, возникающих по мере прогрессирования заболевания, и лечение сопутствующих двигательных и недвигательных осложнений. По мере прогрессирования заболевания происходит дальнейшее усугубление двигательного дефицита с нарастанием постуральных нарушений походки и возникновением падений. Развивается рефрактерный тремор. Кроме того, развиваются немоторные симптомы, такие как деменция, психиатрические симптомы, постуральная гипотензия и дизурия. Прогрессирование заболевания также является одним из основных факторов, способствующих развитию двигательных осложнений. Колебания дозы (феномен конца дозы) могут возникать на средних стадиях заболевания, а непредсказуемые симптоматические колебания и анизотропия, не связанные с дозой, — на поздних стадиях заболевания. Поэтому для разработки стратегии лечения прогрессирующей БП нам необходимы рекомендации, основанные на доказательной медицине. I. Лечение двигательных осложнений Под феноменом конца дозы понимается сокращение эффективной продолжительности действия каждой дозы и регулярное колебание симптомов в зависимости от концентрации препарата в крови. Частота возникновения феномена конечной дозы в разных исследованиях представлена по-разному, однако можно отметить, что частота возникновения феномена конечной дозы увеличивается с течением заболевания. Факторы риска возникновения феномена конечной дозы, выявленные в исследовании STRIDE-PD, включают низкий возраст начала заболевания (большее влияние оказывает импульсная стимуляция); высокие показатели способности выполнять повседневную деятельность по шкале UPDRS, а также показатели дискинезии (степень заболевания является эндогенной причиной возникновения феномена конечной дозы); женский пол (возможно, низкая масса тела); низкая масса тела. (возможно, связано с низкой массой тела и высокой дозой ЛД на единицу массы тела); и высокая доза ЛД (доза ЛД является независимым фактором риска развития феномена конечной дозы, а суточная доза до 400 мг является относительно безопасной). Таким образом, патогенез и этиология феномена конечной дозы могут зависеть, с одной стороны, от развития заболевания, включая степень и продолжительность заболевания, а с другой — от аспектов, связанных с лечением, включая кумулятивную дозу ЛД, в частности дозу ЛД на единицу массы тела, а также длительность приема ЛД. С другой стороны, это может быть связано с приемом дофаминергических препаратов, не относящихся к ЛД, таких как ПДР, и временем начала приема ЛД. Связаны ли эти два фактора, еще предстоит выяснить. По некоторым данным, четкой корреляции между осложнениями при физической нагрузке и сроками применения ЛД нет, а есть корреляция с длительностью заболевания и дозой ЛД на единицу массы тела. Рекомендации EFNS-2013 по лечению феномена конца дозы: 1. скорректировать количество приемов леводопы (это может быть эффективно на ранних стадиях флюктуаций при физической нагрузке, увеличивая суточную дозу ЛД, что в долгосрочной перспективе может усугубить ЛД-ассоциированные осложнения при физической нагрузке); 2. добавить ингибитор КОМТ или ингибитор МАО В-типа (оба типа препаратов сокращают период отдыха на 1-1,5 ч в сутки). Единственное прямое сравнительное исследование показало, что Отсутствие существенной разницы между энтакапоном и ресагилином в улучшении явлений окончания действия дозы. Толкапон, хотя и более эффективен, чем энтакапон, следует использовать только в тех случаях, когда другие методы неэффективны из-за возможной гепатотоксичности. Резагилин не следует добавлять к селегилину, который может оказывать серьезное побочное действие на сердечно-сосудистую систему); 3. добавление агонистов дофамина (неэрготические агонисты дофамина являются препаратами первого ряда. Эрготы — препараты второго ряда. На сегодняшний день нет доказательств того, что один тип агонистов дофамина превосходит другие типы агонистов дофамина. Переход от одного агониста дофамина к другому может быть эффективным у некоторых пациентов. (Обратите внимание на зависимость доза-эффективность для агонистов дофамина); 4. Добавление амантадина или антихолинергических препаратов (если у пациента наблюдаются тяжелые явления в конце дозы и улучшение не наступает при вышеуказанных коррекциях, можно добавить антихолинергические препараты (для молодых пациентов) или амантадин, которые могут быть эффективны для некоторых пациентов). Большинству пациентов с БП в конечном итоге потребуется комбинация нескольких препаратов. При тяжелых моторных флуктуациях: сначала следует проверить эффективность пероральных медикаментозных подходов, описанных выше, и если эти подходы были испробованы и остались неэффективными при тяжелых предсказуемых моторных флуктуациях, то для лечения тяжелых моторных флуктуаций рекомендуется непрерывная дофаминергическая стимуляция. Рекомендуются следующие методы: STN-DBS; подкожное введение апоморфина шприцевым насосом; трансъеюнальная инфузия геля леводопы/карбидопы. II. Лечение непредсказуемых явлений «включения-выключения» Непредсказуемые явления «включения-выключения» — это колебания между внезапной ремиссией (период «включения») и обострением (период «выключения»). Отсутствуют данные о том, эффективны ли схемы приема пероральных препаратов, которые эффективны при явлениях «конец дозы», также при непредсказуемых явлениях «начало действия». В руководстве EFNS 2011 года предполагается, что пероральные диспергируемые таблетки леводопы могут улучшать отсроченные периоды «начало действия»; эффективен также SYN-DBS. В-третьих, лечение анизокории Анизокория часто проявляется в виде непроизвольных движений, напоминающих танцы, дистонию, которые могут охватывать голову, лицо, конечности и туловище. Существуют три основные формы: дистоническая анизотропия, дистония и двухфазная анизотропия. К факторам риска развития анизокинеза относятся: малый возраст начала заболевания (большее влияние оказывают импульсоподобные стимулы); высокая доза ЛД (линейная корреляция между частотой возникновения анизокинеза и положительная корреляция с дозой ЛД); низкая масса тела, женщины (доза ЛД на единицу массы тела); высокие показатели способности к повседневной жизнедеятельности по шкале UPDRS. Рекомендуемое лечение при анизотропии пика дозы: снижение дозы леводопы, снижение или прекращение приема ингибиторов МАО-В или ингибиторов КОМТ, добавление амантадина, STN-DBS, добавление атипичных антипсихотиков, непрерывная подкожная инфузия апоморфина, трансдермальная тощаковая инфузия леводопы. Рекомендуемое лечение биполярного расстройства: биполярное расстройство трудно поддается лечению, а научные данные отсутствуют. STN-DBS эффективна при биполярном расстройстве, доза и частота приема леводопы могут быть увеличены, дальнейший вариант — получение предсказуемого ответа на леводопу в больших дозах и меньших дозах, и последний вариант — попробовать апоморфин и трансжелудочную инфузию леводопы. IV Нейромодуляторное лечение сильного тремора Мишени DBS при треморе при БП: STN (STC-путь) и VIM (CTC-путь).