В этой статье подробно рассматривается молекулярно-таргетная терапия распространенного немелкоклеточного рака легкого с точки зрения тестирования драйверных генов, EGFR-TKI, ингибиторов слияния генов ALK и ROS-1 и ингибиторов ангиогенеза, и в итоге делается следующий вывод.
(a) Для пациентов с распространенным несквамозным НСКЛК с функциональным статусом от 0 до 1 балла, при отсутствии значительного кровохарканья и инвазии опухоли в крупные кровеносные сосуды, рекомендуется сочетание бевацизумаба с химиотерапией первой линии (карбоплатин/паклитаксел или цисплатин/гемцитабин) (бевацизумаб в настоящее время не имеет показаний для лечения рака легких в Китае, но ожидается, что в ближайшее время он будет одобрен CFDA).
Для пациентов с распространенным NSCLC может использоваться винкристин/цис-молибден в комбинации с рекомбинантным человеческим ингибитором эндотелия сосудов.
Рак легких является одной из самых распространенных злокачественных опухолей в мире, а смертность от него самая высокая среди раковых заболеваний, среди которых немелкоклеточный рак легких (НМРЛК) составляет более 85% случаев рака легких, и большинство из них на момент диагностики уже находятся на поздних стадиях.
В последние годы, хотя статус химиотерапии в лечении НМРЛК принципиально не изменился, ее эффективность достигла плато, а токсичность и побочные эффекты ограничили ее клиническое применение. Таргетная терапия стала одним из наиболее популярных и перспективных методов лечения благодаря своей надежной эффективности и незначительной токсичности и побочных эффектов.
Группа по раку легких отделения респираторных заболеваний Китайской медицинской ассоциации и Китайский альянс по профилактике и борьбе с раком легких собрали экспертов для обсуждения вопросов, связанных с молекулярной таргетной терапией распространенного NSCLC, и сформировали экспертный консенсус по молекулярной таргетной терапии распространенного NSCLC, подходящей для национальных условий Китая.
1. Тестирование генов-драйверов
1.1. Мутация гена рецептора эпидермального фактора роста (EGFR)
Результаты многочисленных исследований показали, что статус мутации EGFR является наиболее важным предиктором эффективности ингибиторов тирозинкиназы EGFR (EGFR-TKI) в лечении распространенного НСКЛК. Мутации обычно происходят в экзонах 18-21, причем делеции экзона 19 и точечные мутации экзона 21 L858R являются наиболее распространенными мутациями, чувствительными к терапии EGFR-TKI (EGFR-чувствительные мутации).
Результаты нескольких исследований подтвердили, что общая частота мутаций EGFR составляет около 30% у неселективных китайских больных NSCLC, частота мутаций составляет около 50% у больных аденокарциномой, и может достигать 60%-70% у некурящих больных аденокарциномой, а у больных сквамозной карциномой частота мутаций, чувствительных к EGFR, составляет около 10% [1-2], поэтому необходимо повысить осведомленность врачей о необходимости регулярного проведения тестирования на мутации EGFR.
Для выявления мутации гена EGFR можно использовать образцы хирургической резекции опухоли, образцы биопсии тканей и цитологические образцы. Независимо от того, какой образец используется, необходимо убедиться, что в образце содержится не менее 200-400 опухолевых клеток. Метод анализа крови для выявления мутации гена EGFR еще не созрел и менее чувствителен, чем анализ тканей, поэтому пока не рекомендуется использовать его в качестве рутинного теста. Качество образцов для исследования должно контролироваться опытными патологами [2].
Существует множество методов выявления мутаций EGFR, включая прямое секвенирование, флуоресцентную количественную полимеразную цепную реакцию (ПЦР) в реальном времени, такие как scorpionamplificationrefractorymutationsystem (scorpionARMS), анализ длины фрагмента и денатурирующую высокоэффективную жидкостную хроматографию, каждый из которых имеет свои преимущества и недостатки, и нет единого мнения о том, какой метод более предпочтителен.
Метод прямого секвенирования ДНК широко используется и может выявлять известные мутации и неизвестные мутации, но он требует высокого содержания опухолевых клеток в образце, обычно требуется, чтобы доля опухолевых клеток в образце была выше 50%, по крайней мере, не менее 30%. Методы, основанные на количественной флуоресцентной ПЦР в реальном времени (например, метод ARMS), более чувствительны, чем методы прямого секвенирования, и могут обнаружить 1,0%~0,1% мутировавших генов в образце, что больше подходит для обнаружения небольших образцов с низким содержанием опухолевых клеток.
Метод ARMS прост в работе и является одним из наиболее часто используемых методов в клинической практике, но он может выявлять только известные мутации, а образцы нуждаются в предварительной обработке, что делает тест более дорогим.
1.2 Слияние генов киназы мезенхимальной лимфомы (ALK)
Гены слияния ALK — это недавно идентифицированные гены-драйверы в НСКЛ, среди которых слияние гена микротубул-ассоциированного класса 4 (EML4) эхинодермы с ALK (EML4-ALK) является наиболее распространенным типом. Гены слияния ALK в основном встречаются у некурящих или олигометастатических пациентов с аденокарциномой легких и обычно не присутствуют у одного и того же пациента одновременно с мутациями гена EGFR.
Частота встречаемости слияния генов ALK у больных NSCLC составляет около 5%, тогда как у больных NSCLC без мутаций в EGFR, KRAS, HER2 или TP53 положительная частота слияния генов ALK достигает 25%; положительная частота слияния генов ALK у наших больных аденокарциномой с EGFR и KRAS дикого типа достигает 30%-42% [4]. В настоящее время распространенными методами выявления слияния генов ALK являются флуоресцентная гибридизация in situ (FISH), методы на основе ПЦР-амплификации и иммуногистохимические методы (IHC).
FISH по-прежнему является стандартным методом определения слияния генов ALK, но он дорогостоящий, требует высоких эксплуатационных характеристик и пока не подходит для скрининга ALK-положительных пациентов. Флуоресцентная количественная ПЦР в реальном времени проста в работе и высокочувствительна, но требует специальных наборов и инструментов. Уже существуют коммерческие наборы для количественной флуоресцентной ПЦР в реальном времени, которые были одобрены Управлением по контролю за продуктами и лекарствами (CFDA) в Китае для клинических испытаний.
IHC прост в проведении, недорог и имеет отработанный метод работы. Специфичность и чувствительность антител D5F3 (клеточный сигналинг) и 5A4 (Abeam) с высокой аффинностью достигли 100% и 95%~99% соответственно. С воспроизводимостью 99,7% он был одобрен CFDA для диагностики ALK-положительных пациентов NSCLC.
Лабораторные исследования должны основываться на типе образца ткани и лабораторных условиях для выбора подходящего метода исследования, а контроль качества образца должен быть обязанностью опытного патолога, и когда надежность одного метода вызывает подозрение, для его проверки может быть использован другой метод [4].
1.3. Ген слияния ROS-1
R0S1, еще одна форма слияния гена рецептора тирозинкиназы, является недавно идентифицированным драйверным геном в НСКЛК, с CD74-ROS-1 в качестве его распространенного типа, с частотой встречаемости около 1% среди пациентов НСКЛК [5], выше у молодых, некурящих или малокурящих пациентов с аденокарциномой легких, и часто без перекрытия с другими драйверными генами.
Клинические особенности слияния генов ROS-1 и ALK очень похожи, что позволяет предположить, что эти два мутантных подтипа могут иметь общий патогенетический механизм. Существует несколько методов, используемых для обнаружения слияния гена ROS-1, но наиболее часто используемым анализом в настоящее время является метод FISH [5].
Заключение.
Образцы для анализа на мутацию гена EGFR следует получать как можно чаще до начала лечения пациентов с НСКЛК.
Образцы для исследования EGFR должны контролироваться патологами на предмет качества, а для тестирования должны быть выбраны соответствующие методы исследования, при этом рекомендуется высокая чувствительность, например, метод ARMS.
Для пациентов без мутаций гена EGFR рекомендуется тестирование на слияние генов ALK и ROS-1.
Рекомендуется проводить одновременное тестирование мутации гена EGFR, ALK и слияния генов ROS-1 в отделениях, где имеются данные условия.
2. EGFR-TKI
2.1. Лечение первой линии
Исследование IPASS, о котором сообщалось в 2009 году, было крупным международным многоцентровым рандомизированным контролируемым клиническим исследованием III фазы [6] с первичной конечной точкой — выживаемость без прогрессирования (PFS). Результаты показали, что у пациентов с NSCLC с чувствительными мутациями гена EGFR, PFS была значительно лучше при использовании гефитиниба в первой линии, чем при использовании кармолибдена в сочетании с винкристином в первой линии, с PFS 9,8 и 6,4 месяца в двух группах, соответственно, и объективная частота ремиссии (ORR) также была значительно выше в группе гефитиниба, с хорошей переносимостью и значительным улучшением качества жизни.
Однако разницы в общей выживаемости между двумя группами не было, что может быть связано с большей долей пациентов, получавших последующую перекрестную терапию или другие эффективные методы лечения. Это знаковое исследование таргетной терапии, открывающее путь к действительно индивидуализированному лечению рака легких.
Исследование WJTOG3405, открытое, многоцентровое, рандомизированное контролируемое клиническое исследование III фазы, сравнивающее эффективность применения в первой линии гефитиниба или цисплатина/доксорубицина у 177 пациентов с распространенным NSCLC с чувствительными мутациями гена EGFR, показало, что PFS двух групп составила 9,2 и 6,3 месяца соответственно, причем группа гефитиниба была значительно лучше группы цисплатина/доксорубицина [7].
В исследовании NEJ002 сравнивалась эффективность применения в первой линии гефитиниба или карбоплатина/паклитаксела у 230 пациентов с распространенным NSCLC с чувствительными мутациями гена EGFR и было показано, что PFS была значительно лучше в группе гефитиниба, чем в группе карбоплатина/паклитаксела (10,8 и 5,4 месяца) [8].
OPTIMAL, рандомизированное клиническое исследование фазы DI, инициированное Китайской исследовательской группой торакальной онкологии (CTONG), сравнивало эффективность первой линии приема эрлотиниба с гемцитабином/карбоплатином у 165 пациентов с распространенным NSCLC с чувствительными мутациями гена EGFR. Результаты показали PFS 13,1 и 4,6 месяцев в двух группах соответственно, причем в группе эрлотиниба этот показатель был значительно лучше, чем в группе гемцитабина/карбоплатина на 0,16, а качество жизни было значительно лучше в группе эрлотиниба, чем в группе химиотерапии, в то время как разницы в общей выживаемости между двумя группами не было [9].
Однако анализ подгрупп показал короткую выживаемость 11,7 месяцев (21 пациент) для пациентов, получавших только химиотерапию, медиану общей выживаемости 20,6 месяцев (33 пациента) для пациентов, получавших только EGFR-TKI, и медиану общей выживаемости до 30,4 месяцев (94 пациента) для пациентов, получавших химиотерапию после лечения EGFR-TKI, предполагая, что EGFR-TKI для чувствительных мутаций гена EGFR внесла важный вклад в улучшение выживаемости у пациентов с EGFR [10].
В исследовании EURTAC, которое является аналогом исследования OPTIMAL в кавказской популяции, сравнивалась эффективность первой линии эрлотиниба с химиотерапией у пациентов с чувствительными к гену EGFR мутациями. 174 пациента были рандомизированы на лечение эрлотинибом или химиотерапию, а первичной конечной точкой исследования была PFS, которая показала, что PFS в двух группах составила 9,7 и 5,2 месяца соответственно, причем группа эрлотиниба значительно превосходила группу химиотерапии [1].
Недавно результаты рандомизированного клинического исследования III фазы (FASTACT-II) показали, что у пациентов с неселективным распространенным NSCLC PFS составила 7,6 и 6,0 месяцев, а общая выживаемость — 18,3 и 15,2 месяцев в группе двухагентной химиотерапии в сочетании с интерферирующим эрлотинибом в первой линии лечения с последующей поддерживающей терапией эрлотинибом по сравнению с контрольной группой (двухагентная химиотерапия плюс плацебо), соответственно.
Анализ подгрупп по статусу мутации гена EGFR показал, что только пациенты с чувствительными мутациями гена EGFR получили пользу, в то время как пациенты с EGFR дикого типа не выиграли от данного метода лечения [12].
Результаты международного многоцентрового рандомизированного контролируемого клинического исследования III фазы LUX-LUNG3 показали, что у пациентов с распространенной аденокарциномой легкого, чувствительной к генным мутациям EGFR, PFS после лечения в первой линии необратимым ингибитором семейства ErbB афатинибом была значительно лучше, чем цис-молибденом/пеметрекседом, с PFS 11,1 и 6,9 месяцев в обеих группах, соответственно, и 0RR также значительно улучшилась в группе афатиниба, с 56% и 23%, соответственно [13].
Результаты другого рандомизированного контролируемого клинического исследования III фазы LUX-LUNG6 в азиатской популяции показали, что для пациентов с распространенной аденокарциномой легких с мутацией EGFR, первичной конечной точкой PFS лечение первой линии афатинибом было значительно лучше, чем гемцитабином/цисплатином, 11,0 и 5,6 месяцев в двух группах, соответственно, и ORR также значительно улучшился, 66,9% и 23,0% в двух группах, соответственно [14].
Побочные эффекты EGFR-TKI были легкими, наиболее распространенными побочными реакциями были кожные реакции (сыпь, зуд, сухость кожи и акне) и диарея.
Частота побочных реакций на EGFR-TKI первого поколения составляет более 50%, но они обычно мягкие, а частота побочных реакций 3-го класса или выше составляет от 2% до 10%. Менее распространенной и серьезной побочной реакцией является интерстициальная пневмония, частота которой составляет около 1% и на которую следует обратить особое внимание, поскольку интерстициальная пневмония может привести к смерти пациента, если ее не лечить должным образом или активно; EGFR-TKI второго поколения (афатиниб) имеет более высокую и серьезную частоту побочных реакций, чем EGFR-TKI первого поколения.
Выводы.
Первая линия EGFR-TKI рекомендуется для пациентов с распространенным НСКЛК с чувствительными к гену EGFR мутациями (многие страны одобрили гефитиниб и эрлотиниб в качестве терапевтических средств первой линии, но только гефитиниб одобрен в Китае, а афатиниб был одобрен в качестве терапевтического средства первой линии в США и Тайване).
Для пациентов с распространенным NSCLC с чувствительными к гену EGFR мутациями может быть рассмотрена химиотерапия первой линии в сочетании с интерполяцией эрлотиниба в течение 6 циклов с последующей поддерживающей терапией эрлотинибом.
2.2 Поддерживающая терапия
В исследовании INFORM, проведенном в Китае, сравнивалась эффективность гефитиниба и плацебо для поддерживающей терапии при распространенном НСКЛК. Результаты показали, что PFS значительно увеличилась в группе гефитиниба по сравнению с группой плацебо, составив 4,8 и 2,6 месяца в обеих группах, соответственно, с более значительным увеличением в подгруппе чувствительных к мутации гена EGFR, получавших лечение гефитинибом, с PFS 16,6 и 2,8 месяца в обеих группах, соответственно (HR=0,17), что указывает на то, что пациенты с распространенным NSCLC, особенно с чувствительными мутациями гена EGFR, могут получить пользу от поддерживающей терапии гефитинибом [5].
В другом исследовании III фазы (WJTOG0203) 604 пациента с НЗХЛ IIIb или IV стадии были рандомизированы на 2 группы, одна из которых получала 3 цикла стандартной химиотерапии первой линии с последующим поддерживающим лечением гефитинибом, а другая — 6 циклов химиотерапии платиносодержащим режимом. PFS составила 4,3 месяца в группе химиотерапии и 4,6 месяца в группе химиотерапии с последующим поддерживающим лечением гефитинибом.
Хотя разница в общей выживаемости между двумя группами не была статистически значимой, в подгруппе аденокарциномы общая выживаемость составила 14,3 месяца в группе только химиотерапии по сравнению со значительно лучшей общей выживаемостью 15,4 месяца в группе поддерживающего лечения гефитинибом [16].
Результаты мета-анализа эрлотиниба для поддерживающей терапии (включенного в исследования SATURN, ATLAS и IFCT-GFPC0502) показали, что эрлотиниб продлевал PFS и общую выживаемость у пациентов с распространенным NSCLC с контролем заболевания после химиотерапии первой линии.
Все подгруппы пациентов получали пользу от поддерживающей терапии эрлотинибом, но наибольшая польза наблюдалась у женщин, некурящих, несквамозных пациентов, что может быть связано с более высокой частотой мутаций EGFR в этих популяциях [17]. Результаты анализа подгрупп в исследовании SATURN показали, что пациенты с генно-чувствительными мутациями EGFR имели значительно более длительную PFS при поддерживающей терапии эрлотинибом по сравнению с группой плацебо [18-19].
Заключение: поддерживающая терапия гефитинибом или эрлотинибом может быть рассмотрена для пациентов с распространенным NSCLC, которые достигли контроля заболевания (PR/CR/SD) с помощью химиотерапии первой линии.
2.3. Лечение второй линии и последующее лечение
Результаты мета-анализа, включающего четыре клинических исследования II/III фазы, показали, что у неизбранных азиатских пациентов с рецидивом распространенного НСКЛК лечение гефитинибом снижает риск прогрессирования на 19% и увеличивает частоту объективной ремиссии на 117% по сравнению с доцетакселом [20]. Анализ китайской подгруппы исследования INTEREST показал, что частота объективной ремиссии при лечении гефитинибом и доцетакселом составила 21,9% и 9,1%, а медиана PFS — 5,4 и 3,9 месяца в подгруппе аденокарциномы [21].
Результаты корейского исследования III фазы KCSG-LU-801 показали объективные показатели ремиссии 58,8% и 22,4% с медианой PFS 9,0 и 3,0 месяцев для второй линии терапии гефитинибом против пеметрекседа, соответственно, у азиатских некурящих пациентов с аденокарциномой на поздних стадиях [22].Результаты исследования BR.21. показали, что у неизбранных пациентов с рецидивом распространенного MSCLC в группах эрлотиниба и плацебо общая выживаемость составила 6,7 и 4,7 месяца, соответственно, со статистически значимой разницей [23].
Два исследования TITAN и HORG, сравнивающие эффективность эрлотиниба с доцетакселом и пеметрекседом, показали, что эрлотиниб был сравним со стандартной монотерапией второй линии доцетакселом или пеметрекседом, но лучше переносился [24-25].
В исследовании III фазы ICOGEN, сравнивающем эффективность эрлотиниба и гефитиниба, проведенном в Китае [26], PFS у неизбранных пациентов с рецидивом распространенного НСКЛ, получавших эрлотиниб и гефитиниб, составила 4,6 и 3,4 месяца соответственно, что указывает на то, что эффективность эрлотиниба у неизбранных пациентов с рецидивом распространенного НСКЛ не уступает эффективности гефитиниба.
Результаты исследования, сравнивающего эффективность гефитиниба с эрлотинибом [27-28], и исследования, сравнивающего эффективность гефитиниба с эрлотинибом [26], позволяют предположить, что эффективность трех EGFR-TKI в качестве терапии второй линии у пациентов с распространенным НЗХЛ схожа.
Результаты международного многоцентрового клинического исследования TAILOR фазы III показали, что PFS и общая выживаемость были значительно короче при использовании эрлотиниба по сравнению с доцетакселом во второй линии у пациентов с EGFR дикого типа в распространенном NSCLC [29]. PFS составила 2,9 и 2,4 месяца для доцетаксела и эрлотиниба, соответственно, а 6-месячная выживаемость без прогрессирования составила 27,3% и 16,5%, соответственно.
Результаты исследования DELTA также подтвердили, что PFS и ORR второй линии эрлотиниба у пациентов с EGFR дикого типа в распространенном NSCLC были хуже, чем у доцетаксела, с PFS 1,3 и 2,9 месяца и ORR 5,6% и 20,0% для обоих препаратов, соответственно [30].
Результаты исследования CTONG0806 показали, что лечение второй линии пеметрекседом или гефитинибом у пациентов с распространенным NSCLC с несквамозной карциномой EGFR дикого типа привело к PFS 4,8 и 1,6 месяца и показателю контроля заболевания (DCR) 61,3% и 32,0%, соответственно [31].
Результаты всех трех вышеупомянутых исследований позволяют предположить, что химиотерапия должна быть предпочтительной в качестве второй линии лечения пациентов с распространенным НСКЛК дикого типа EGFR.
Заключение.
EGFR-TKIs (гефитиниб, эрлотиниб или эрлотиниб) могут использоваться в качестве второй или третьей линии лечения пациентов с распространенным NSCLC, при этом EGFR-TKIs рекомендуется предпочесть пациентам с генно-чувствительными мутациями EGFR.
Пациентам с диким типом EGFR не рекомендуется лечение второй линии с предпочтением EGFR-TKI.
2.4. Лечение пожилых пациентов и пациентов с низким баллом функционального статуса
Пожилые (старше 70 лет) больные раком легкого часто испытывают трудности с получением платиносодержащей двухпрепаратной химиотерапии из-за плохой функции органов и сопутствующих заболеваний, в то время как EGFR-TKI может быть рассмотрен для применения в первой линии, поскольку он хорошо переносится.
В анализе, объединившем три исследования NEJ (001, 002, 003), результаты первой линии гефитиниба в сравнении с химиотерапией у пожилых пациентов с распространенным NSCLC с чувствительными к гену EGFR мутациями показали значительные различия в ОРР 73,2% и 26,5% и PFS 14,3 и 5,7 месяцев [32], причем NEJ002 показал, что у пожилых пациентов в сравнении с пациентами молодого и среднего возраста не было различий в токсичности и качестве жизни при лечении первой линии гефитинибом.
Результаты этого исследования свидетельствуют о большей эффективности первой линии гефитиниба у пожилых пациентов с чувствительными к EGFR мутациями, токсичность которых является переносимой. Результаты другого рандомизированного клинического исследования III фазы (TOPICAL) эрлотиниба в сравнении с плацебо у пациентов с распространенным NSCLC, не переносящих химиотерапию первой линии, показали снижение риска прогрессирования заболевания на 17% при применении эрлотиниба по сравнению с плацебо [33].
Объединенный анализ эффективности гефитиниба или эрлотиниба по сравнению с одноагентной химиотерапией у пациентов пожилого возраста или с плохим функциональным статусом, объединивший 5 исследований с 330 пациентами в группе EGFR-TKI и 10 исследований с 1095 пациентами в группе одноагентной химиотерапии, показал, что ОРР составил 18%, а DCR — 50% в группе EGFR-TKI, по сравнению с ОРР 12% в группе одноагентной химиотерапии и DCR 36% [34].
Результаты исследования WJTOG0402 показали ОРР 20% и DCR 47%, медиану PFS 2,7 месяца и медиану общей выживаемости 11,9 месяцев для первой линии гефитиниба у пожилых пациентов с аденокарциномой. Наиболее распространенной токсической реакцией была сыпь; другие токсические реакции включали диарею, потерю аппетита, печеночную дисфункцию и анемию, но все они были легкими и легко устранялись.
ORR у некурящих пациентов составил 43%, DCR — 57%, медиана PFS — 7,1 месяца, а медиана общей выживаемости — 13 месяцев, что свидетельствует о лучшей эффективности и хорошей переносимости применения гефитиниба в первой линии у пожилых пациентов или пациентов с плохими показателями функционального статуса в доминирующей популяции [35].
Заключение.
Лечение EGFR-TKI (гефитиниб или эрлотиниб) рекомендуется для пожилых пациентов с чувствительными к EGFR мутациями.
Для пожилых пациентов или пациентов с NSCLC, которые не переносят химиотерапию и статус мутации EGFR которых неизвестен, можно попробовать лечение EGFR-TKI (гефитиниб или эрлотиниб) из-за высокой частоты мутации гена EGFR у китайских пациентов и отсутствия других эффективных методов лечения, при этом следует внимательно следить за эффективностью, токсичностью и побочными эффектами.
2.5. Лечение после резистентности к EGFR-TKI
У пациентов с NSCLC с генно-чувствительными мутациями EGFR, получающих лечение EGFR-TKI в первой линии, обычно наблюдается прогрессирование заболевания через 9? 10 месяцев, что свидетельствует о развитии вторичной резистентности к EGFR-TKI [6-11]. В ретроспективное исследование были включены 227 пациентов с вторичной лекарственной устойчивостью и изучены схемы лечения после прогрессирования заболевания на терапии EGFR-TKI.
Пациенты были классифицированы в зависимости от времени контроля заболевания, эволюции опухолевой нагрузки и клинических симптомов6 как быстро прогрессирующие (≥3 месяцев контроля заболевания, быстрое увеличение опухолевой нагрузки по сравнению с предыдущими оценками и оценка симптомов 2 балла), медленно прогрессирующие (≥6 месяцев контроля заболевания, незначительное увеличение опухолевой нагрузки по сравнению с предыдущими оценками и оценка симптомов ≥1) и локально прогрессирующие (≥3 месяцев контроля заболевания, изолированная экстракраниальная прогрессия или внутричерепная прогрессия с оценкой симптомов ≤1), результаты показали медиану PFS 9. 3, 12,9 и 9,2 месяца и медиану выживаемости 17,1, 39,4 и 23,1 месяца для трех методов лечения, соответственно.
Время выживания быстро прогрессирующих пациентов, получавших непрерывное лечение TKI, было короче, чем у тех, кто перешел на химиотерапию, поэтому рекомендуется, чтобы быстро прогрессирующие пациенты прекратили лечение EGFR-TKI и перешли на химиотерапию. Медиана общей выживаемости для пациентов с медленным прогрессированием, продолжавших принимать TKI, и тех, кто перешел на химиотерапию, составила 39,4 и 17,8 месяцев, соответственно = 0,02), поэтому рекомендовано продолжать терапию TKI.
У пациентов с местным прогрессированием общая выживаемость при продолжении терапии ТКИ или химиотерапии была одинаковой, но, учитывая качество жизни пациентов и ограничения местно-прогрессирующего поражения, рекомендуется продолжение терапии ТКИ плюс местное лечение [36].
Ретроспективное исследование включало 78 пациентов с приобретенной резистентностью к EGFR-TKI (70 с мутациями чувствительности гена EGFR), 34 пациента получали химиотерапию в комбинации с эрлотинибом и 44 — только химиотерапию. Результаты показали, что ORR в группе лечения комбинацией эрлотиниба и группе лечения только химиотерапией составил 41% и 18%, соответственно, а PFS — 4,4 и 4,2 месяца, соответственно [37].
Руководство Национальной сети по борьбе с раком (National Comprehensive Cancer Network) в редакции 2013 года рекомендует продолжать EGFR-TKI у пациентов с чувствительными к EGFR мутациями после прогрессирования первой линии терапии EGFR-TKI, если пациент бессимптомный, и переходить на химиотерапию в комбинации с EGFR-TKI для симптоматических пациентов.
Медицинских доказательств высокого уровня по лечению после резистентности к EGFR-TKI меньше, но в настоящее время проводится ряд соответствующих исследований, таких как исследование IMPRESS по определению способа лечения в комбинации TKI с химиотерапией против одной химиотерапии после резистентности к EGFR-TKI, исследование ASPIRATION по продолжению применения TKI после резистентности, исследование TKI в комбинации с другими препаратами, исследование новых препаратов для лечения резистентности к EGFR-TKI и др. Мы ожидаем, что результаты этих исследований позволят получить более обоснованные медицинские данные.
Заключение.
Для пациентов с медленным прогрессированием рекомендуется продолжение первоначальной терапии EGFR-TKI или EGFR-TKI в сочетании с химиотерапией.
Для пациентов с быстрым прогрессированием рекомендуется прекращение терапии EGFR-TKI и переход на химиотерапию.
У пациентов с местным прогрессированием и хорошо контролируемым исходным поражением рекомендуется продолжать EGFR-TKI и сочетать с местной терапией.
3.Ингибиторы слияния генов ALK и ROS-1
Результаты двух многоцентровых клинических исследований показали, что ингибитор ALK кризотиниб обладает значительным терапевтическим эффектом у пациентов с EML4-ALK слиянием генов, положительных в распространенном НСКЛК. В исследовании A8081001 у пациентов в группе кризотиниба ОРР составил 60,8%, медиана продолжительности ремиссии — 49,1 недели, медиана PFS — 9,7 месяцев [38].
В исследовании A8081005 ОРР у пациентов с распространенным ALK-положительным НСПК, получавших лечение кризотинибом во второй линии, составил 50%, а медиана продолжительности ремиссии — 41,9 недели. Общие побочные эффекты (частота встречаемости ≥25%) включали ухудшение зрения, тошноту, диарею, отеки и запоры [39].
Клиническое исследование III фазы A8081007 сравнивало эффективность и безопасность кризотиниба с пеметрекседом или доцетакселом у ALK-положительных пациентов с распространенным NSCLC, получивших предшествующую химиотерапию. 347 ALK-положительных пациентов, получавших платиносодержащую химиотерапию до включения в исследование, были рандомизированы для получения кризотиниба или химиотерапии с первичной конечной точкой исследования — PFS.
Результаты показали СФС 7,7 и 3,0 месяца и ОРР 65% и 20% в группах кризотиниба и химиотерапии, соответственно [40]. Кризотиниб был одобрен CFDA в январе 2013 года для лечения китайских пациентов с ALK-положительным местно-распространенным или метастатическим NSCLC.
О предварительной эффективности кризотиниба в лечении пациентов с ROS-1-позитивным НСКЛК было сообщено на ежегодной встрече Американского общества клинической онкологии (ASCO) в 2012 году. В общей сложности у 13 пациентов в человеческой группе хорошо переносимый ORR составил 54%, а 8-недельный DCR — 85%.
Эффективность кризотиниба в лечении пациентов с ROS-1-положительным распространенным NSCLC была также представлена на ежегодном собрании ASCO в 2013 году. У 25 пациентов, подлежащих оценке, ORR составил 56%, а DCR — 76% и 60% на 8 и 16 неделях, соответственно, при этом медиана PFS еще не была достигнута. Это исследование подтвердило эффективность кризотиниба в лечении ROS-1-положительного распространенного NSCLC [42].
Заключение: Лечение кризотинибом рекомендуется пациентам с распространенным НСКЛК, положительным по слиянию генов ALK и ROS-1.
4. Ингибиторы ангиогенеза
Результаты двух рандомизированных исследований III фазы подтвердили эффективность ингибитора ангиогенеза бевацизумаба в комбинации с химиотерапией при применении в первой линии при несквамозном РМЖ [43-44], причем группа исследования продолжала лечение бевацизумабом после окончания химиотерапии до прогрессирования заболевания или развития непереносимой лекарственной токсичности.
В исследовании E4599 схема карбоплатин/паклитаксел в сочетании с бевацизумабом в дозе 15 мг/кг каждые 3 недели значительно улучшила общую выживаемость, PFS и ORR у пациентов: общая выживаемость составила 12,3 и 10,3 месяца, PFS — 6,2 и 4,5 месяца, ORR — 35% и 15% соответственно [43].
Результаты исследования AVAIL подтвердили, что бевацизумаб в сочетании с режимом цисплатин/гемцитабин в дозе 7,5 или 15 мг/кг каждые 3 недели значительно улучшил PFS и ORR у пациентов без значительного увеличения общей выживаемости по сравнению с плацебо в сочетании с цисплатин/гемцитабином [44]. Общие побочные эффекты бевацизумаба включают гипертонию, протеинурию и кровотечения, но частота гипертонии 3 класса составляет менее 4%, гипертонии 4 класса — менее 0,5%, протеинурии 4 класса — менее 0,5%, а частота кровотечений — менее 2%.
Бевацизумаб не рекомендуется применять при следующих заболеваниях.
Сквамозный или смешанный тип рака легких с преобладанием сквамозного рака.
Инвазия опухоли в крупные кровеносные сосуды.
Кровохарканье в анамнезе (1 кровохарканье > 2,5 мл).
Неконтролируемое сердечно-сосудистое заболевание, например, первичная гипертензия.
Результаты рандомизированного клинического исследования III фазы в Китае подтвердили, что рекомбинантный человеческий ингибитор эндотелия сосудов в сочетании с винкристином/цисплатином значительно улучшил ORR по сравнению с плацебо в сочетании с винкристином/цисплатином у пациентов с распространенным NSCLC, 35,4% и 19,5%, соответственно, и время до прогрессирования опухоли, 6,3 и 3,6 месяцев, соответственно, и не было статистической разницы в частоте неблагоприятных событий между двумя группами [45].
Заключение.
Для пациентов с распространенным несквамозным НСКЛК с баллом функционального статуса от 0 до 1, при отсутствии значительного кровохарканья и инвазии опухоли в крупные сосуды, рекомендуется сочетание бевацизумаба с химиотерапией первой линии (карбоплатин/паклитаксел или цисплатин/гемцитабин) (бевацизумаб в настоящее время не имеет показаний для лечения рака легких в Китае, но ожидается, что в ближайшее время он будет одобрен CFDA).
Для пациентов с распространенным NSCLC может использоваться винкристин/цис-молибден в комбинации с рекомбинантным человеческим ингибитором эндотелия сосудов.