Консолидационная терапия — можно ли ее включить в общий план лечения рака яичников
Сонг Кун, отделение гинекологии, больница Цилу, Шаньдунский университет Конг Бейхуа
Аннотация: В последние годы эффективность лечения прогрессирующего эпителиального рака яичников значительно улучшилась, но долгосрочная выживаемость остается неудовлетворительной. Консолидационная терапия для пациентов, достигших полной клинической ремиссии после стандартного лечения, является новой попыткой предотвратить, отсрочить рецидив и улучшить прогноз. Оптимальный протокол лечения для консолидирующей терапии еще не определен, как и не установлено ее место и роль в общем лечении рака яичников. В данной статье анализируется литература по консолидирующей терапии и делается вывод, что до получения достаточных доказательств консолидирующая терапия не должна регулярно применяться в клинических условиях и должна использоваться только в клинических исследованиях. Сун Кунь, отделение гинекологии, больница Цилу, Шаньдунский университет
Ключевые слова: эпителиальный рак яичников, консолидирующая терапия
За последние 20 лет были достигнуты значительные успехи в лечении прогрессирующего эпителиального рака яичников. Это во многом объясняется совершенствованием хирургических методов, благодаря которым все больше пациентов добиваются удовлетворительных результатов хирургического лечения (остаточные очаги ≤1 см), а также появлением усовершенствованных и более эффективных схем химиотерапии первой линии на основе платины. 5-летняя опухолевая выживаемость увеличилась с 30% до 50% у пациентов с раком яичников с более длительным течением, но долгосрочная выживаемость остается низкой — 20-25% у пациентов с прогрессирующим заболеванием (1). Этот результат является неудовлетворительным, поэтому изучаются новые стратегии лечения для улучшения прогноза. К ним относятся длительная индукционная химиотерапия, высокодозная химиотерапия, использование новых препаратов и биологическая терапия. Однако три рандомизированных контролируемых исследования, сравнивающие эффективность 5-6 циклов с 8, 10 и 12 циклами химиотерапии первой линии, не показали, что более длительные циклы химиотерапии улучшают выживаемость пациентов, и стандартной химиотерапией первой линии по-прежнему должны быть 6 курсов (2). Ни один из новейших химиотерапевтических препаратов, за исключением гемцитабина, не показал большей эффективности, чем стандартная химиотерапия первой линии — карбоплатин + паклитаксел. Гемцитабин в комбинации с карбоплатином и паклитакселом является весьма перспективным препаратом в качестве химиотерапии первой линии с эффективностью 100% (3, 4). Биологическая терапия рака яичников также находится только на стадии разработки, при этом различные биологические агенты, аналогичные многим новым химиотерапевтическим препаратам, используются в клинических испытаниях для лечения пациентов с рецидивирующим раком яичников (РЯ) (5). Кроме того, большой интерес вызывает вопрос о том, может ли консолидирующая терапия улучшить прогноз пациентов. После первоначальной циторедукции опухоли стандартный режим химиотерапии первой линии платина + паклитаксел имеет общую эффективность 75%, при этом 50% пациентов достигают клинической полной ремиссии (КПП). Однако только у 25-30% пациентов с КРР при повторной лапаротомной СЛЛ (5) подтверждается отсутствие остаточной болезни, т.е. патологическая полная ремиссия pCR; даже у пациентов с pCR частота рецидивов достигает 50% (6). Поэтому у пациентов, у которых после стандартного лечения (циторедуктивная хирургия опухоли и послеоперационная комбинированная химиотерапия платина + паклитаксел) был достигнут cCR, дальнейшее лечение представляется необходимым для поддержания эффективности и предотвращения рецидива до возникновения рецидива заболевания, а не просто наблюдение, т.е. консолидирующая терапия. Была предложена концепция поддерживающей химиотерапии, которая подразумевает продолжение длительного интермиттирующего лечения после того, как с помощью индуцированной химиотерапии был достигнут кКР, и по сути является тем же самым, что и консолидирующая терапия. На сегодняшний день оптимальная схема лечения для консолидации не определена, и нет уверенности в том, что она улучшит прогноз пациентов. Основными формами консолидирующей терапии являются химиотерапия, радиотерапия и другие формы лечения, такие как биологическая терапия, которые обсуждаются ниже.
I. Консолидационная химиотерапия
Химиотерапия является традиционным адъювантным лечением злокачественных опухолей, а платина + паклитаксел входит в стандартное лечение больных с прогрессирующим раком яичников и наиболее часто изучается в клинической практике в качестве консолидирующей терапии.
1. внутрибрюшинная химиотерапия
Внутрибрюшинная химиотерапия является логичным методом лечения рака яичников, поскольку рецидивирующие очаги обычно локализуются в тазу, брюшной полости или в обоих местах. Фармакокинетическое преимущество внутрибрюшинной химиотерапии заключается в том, что она имеет самое высокое отношение внутрибрюшинного уровня препарата к уровню препарата в плазме, таким образом, подвергая опухолевые клетки воздействию высоких локальных концентраций препарата и преодолевая устойчивость к стандартному системному дозированию. Внутрибрюшинный препарат может попасть в системную циркуляцию через лимфатическую систему, а также путем активной диффузии, что делает внутрибрюшинную инфузионную химиотерапию эффективной при лечении как местных, так и системных поражений (7). В дополнение к химиотерапии первой линии и спасительной терапии при персистирующем раке яичников он используется в качестве консолидирующей терапии для пациентов с cCR.
Barakat (8) и др. недавно ретроспективно проанализировали 89 пациентов с СЛЛ, подтвержденным pCR, получавших послеоперационную внутрибрюшинную инфузионную химиотерапию на основе платины с медианой выживаемости до 8,7 лет, но это не дает доказательств того, что консолидирующая внутрибрюшинная инфузионная химиотерапия продлевает выживаемость пациентов из-за отсутствия контроля и многочисленных терапевтических мер, принимаемых пациентами после прогрессирования заболевания. В одном из ранних испытаний II фазы он сравнил 36 пациенток с раком яичников II-IV стадии, получавших химиотерапию цисплатин + VP16 внутрибрюшинной инфузией после подтвержденного SLL pCR, с 46 стандартно подобранными пациентками (SLL-отрицательными с последующим только наблюдением), которые были включены в тот же период. При медиане наблюдения 36 месяцев в обеих группах 61% пациентов в группе лечения не имели признаков рецидива по сравнению с 54% в контрольной группе; выживаемость без болезни DFS значительно отличалась между двумя группами (p=0,03); многофакторный анализ показал, что единственным фактором, связанным с улучшением прогноза, была стратегия лечения (9). Результаты исследования Менцера были аналогичными. Из 37 пациентов с КРР 25 получили консолидирующую химиотерапию цисплатином внутрибрюшинной инфузией, а за 12 было установлено наблюдение. Вероятность выживания была значительно выше в группе лечения, чем в контрольной группе (74,9% против 35,6%, p=0,03) с момента установления диагноза до 45 месяцев наблюдения (10). В другом отчете 31 пациент с КРР, получавший химиотерапию цисплатином внутрибрюшинной инфузией, имел 5-летнюю общую выживаемость OS 60,4%, медиану выживаемости 69 месяцев и интервал без прогрессирования PFI 35 месяцев (11). В дополнение к платине в качестве химиотерапевтического средства для внутрибрюшинной инфузии использовался гидрохлорид митоксантрона, и Дюфур (12) сообщил, что 50 пациентов с доказанным pCR в СЛЛ были пролечены консолидирующей химиотерапией внутрибрюшинной инфузией при медиане наблюдения 2 года, при этом 5-летняя расчетная выживаемость составила 59,8% (95% ДИ 48,3-71,3%), а 5-летняя расчетная выживаемость без болезни — 47,3% (95% ДИ 47,3%). Tarraza (13) сообщил о 56 пациентах с SLL-негативным раком яичников, получавших консолидирующую химиотерапию путем внутрибрюшинной инфузии, 41 из которых получали цисплатин, а остальные 15 — митоксантрона гидрохлорид из-за токсичности цисплатина, с медианой наблюдения 24 и Медиана времени наблюдения в обеих группах составила 24 и 30 месяцев, соответственно, а частота рецидивов — 24% и 26%, без существенных различий. Медиана безрецидивного интервала для всех пациентов составила 18 месяцев.
Вышеприведенные исследования показывают, что консолидирующая химиотерапия путем внутрибрюшинной инфузии возможна для пациентов с прогрессирующим раком яичников, которые достигли cCR при стандартном лечении, и может в определенной степени улучшить эффективность химиотерапии и прогноз. Однако вышеуказанные исследования являются ретроспективными, и их долгосрочная эффективность еще не подтверждена в крупномасштабных рандомизированных контролируемых исследованиях РКИ.
2. высокодозная химиотерапия (HDC)
Лекарственная устойчивость клеток рака яичников частично вызвана неадекватными дозами химиотерапевтических препаратов. Чтобы преодолеть лекарственную устойчивость при раке яичников и повысить эффективность химиотерапии, люди начали изучать возможность применения высокодозной химиотерапии при раке яичников. В последние годы развитие поддерживающей терапии гемопоэтической системы во многом облегчило применение мегадоз химиотерапии при лечении злокачественных опухолей. Использование колониестимулирующего фактора (КСФ) и трансплантации стволовых клеток периферической крови (ТСКП) позволило значительно снизить заболеваемость и смертность, связанные с высокодозной химиотерапией, по сравнению с обычной аутологичной трансплантацией костного мозга (АТПМК), что делает высокодозную химиотерапию более целесообразной в качестве консолидирующей терапии. Между раком яичников и химиотерапевтическими препаратами, особенно алкилирующими, существует зависимость «доза-эффект». Еще в 1982 году Дюфур начал экспериментировать с использованием высоких доз Марфалана + ABMT в качестве консолидирующей терапии для больных раком яичников, при этом 2/6 пациентов выжили без болезни более 3 лет (14). Медиана времени наблюдения составила 63 месяца, 5-летняя выживаемость без болезни — 32%, 5-летняя общая выживаемость — 46%, что показало, что высокодозная химиотерапия + ВСКС была более эффективна, чем обычное лечение с точки зрения долгосрочных результатов. Однако, поскольку это исследование было ретроспективным анализом, результаты не совсем надежны. Совсем недавно Cure и др. (16) провели РКИ III фазы, сравнивая эффективность высокодозной химиотерапии карбоплатин + циклофосфамид + PBSCT с обычными режимами химиотерапии. Предварительные результаты показали, что консолидирующая химиотерапия HDC значительно улучшила DFS по сравнению с обычной химиотерапией у высоко отобранных пациентов (химиочувствительных, с небольшими остаточными поражениями СЛЛ); однако предыдущие исследования в Европе показали схожие результаты для HDC + HSCS по сравнению с пациентами, получающими стандартную дозу химиотерапии (17). Таким образом, убедительных доказательств того, что ХГК улучшает прогноз пациентов, нет. Кроме того, поскольку HDC + PBSCT является технологически продвинутым, а оборудование дорогостоящим, оно не может заменить традиционное лечение и должно быть ограничено клиническими испытаниями.
3. системные препараты
Альтретамин (гексален) обладает противораковой активностью, точный механизм которой неясен, но может быть связан с вмешательством в синтез клеточной ДНК и РНК. Клинические испытания продемонстрировали его эффективность в качестве химиотерапии первой линии и спасительной терапии (18-20), а Альберт и др. (21) опробовали его в качестве препарата для консолидации и добились определенной эффективности при приемлемой токсичности. У 112 пациенток с раком яичников III стадии, получавших лечение гексаметонием, 2-летняя выживаемость составила 75% (95% ДИ 66-84%) у 97 оцениваемых пациенток; у пациенток с удовлетворительными первичными хирургическими результатами (остаточные очаги ≤1 см) 2-летняя выживаемость составила 82% (95% ДИ 72-92%) при приемлемой токсичности. Умезаки, японский ученый, в течение многих лет пытался проводить поддерживающее лечение прерывистым CDDP у пациентов с прогрессирующим раком яичников и добился хороших результатов. Он сообщил, что 15 пациентов с раком яичников III стадии без остаточных поражений или CA125 <8u/мл после операции и индукционной химиотерапии получали интермиттирующую химиотерапию: CDDP 20mg/m2×5d/3-4m в течение 5 лет. 5-летняя выживаемость была значительно выше по сравнению с контрольной группой (n=10) (22). Однако пероральная поддерживающая химиотерапия 5-Fu и тегафуром оказалась неэффективной (23).Eltabbakh (24) изучал чувствительных к химиотерапии больных рецидивирующим раком яичников, получавших поддерживающую химиотерапию CDDP (с 8-недельным интервалом) после 1 года спасительной химиотерапии для достижения полной ремиссии, и медиана DFS в группе лечения (n=16) по сравнению с контрольной группой (n=11) составила 35 месяцев. и 6 месяцев (p=0,001), значительная разница. Однако общая выживаемость составила 119 и 90 месяцев соответственно, что статистически не отличалось (p = 0,056). Хотя это исследование проводилось среди пациентов с рецидивирующим раком яичников, его результаты информативны. meden et al. сообщили, что 39 пациентов с раком яичников, достигших КРР, получали пероральный треосульфан 1250 мг x 5d/5w в течение как минимум 3 циклов (медиана 6 циклов) в качестве поддерживающей терапии, при этом медиана выживаемости составила 24 месяца, а медиана интервала без прогрессирования - 8 месяцев (от 3 до 24 месяцев), а токсичность была хорошей. Побочные эффекты хорошо переносились (25). Консолидационная лучевая терапия Как уже упоминалось выше, с развитием химиотерапии, особенно комбинации платины и паклитаксела, клиническая эффективность лечения больных раком яичников значительно повысилась. Использование радиотерапии в лечении рака яичников значительно снизилось, но было установлено, что долгосрочная выживаемость больных раком яичников все еще очень низкая, поэтому радиотерапия как часть комплексного лечения для спасения терапии, консолидирующей терапии для улучшения прогноза пациентов постепенно вызывает интерес людей. 1. Облучение всей брюшной полости WAR Рецидивы рака яичников в основном локализуются в полости таза и брюшной полости, поэтому для контроля поражения логично локально облучать полости таза и брюшной полости. В РКИ, проведенном Pickel и др. (28), 64 пациента с КРР были рандомизированы на две группы, в которых лечебная группа получала облучение всей брюшной полости + облучение таза + облучение параартериальной области, а контрольная группа не получала никакого лечения, и результаты показали, что DFS и OS в лечебной группе были значительно выше, чем в контрольной группе (2 года, 5 лет). DFS и OS были значительно выше в группе лечения, чем в контрольной группе (DFS в 2 и 5 лет 68% vs 56%, 49% vs 26% p=0,013; OS в 2 и 5 лет 87% vs 61%, 59% vs 33% p=0,029), что является существенным различием. Побочные эффекты были в пределах допустимых значений. Этот результат изначально подтверждает роль WAR в лечении пациенток с раком яичников. Однако некоторые авторы пришли к выводу, что консолидация WAR с радиотерапией не улучшает прогноз пациентов, а частота токсических побочных эффектов высока и тяжела (29-31). Поэтому терапевтическая ценность консолидирующей лучевой терапии WAR после операции + химиотерапии не подтверждена и остается спорной. 2. перфузия брюшины P32 Местная консолидирующая терапия больных раком яичников включает WAR, перитонеальную инфузионную химиотерапию и перитонеальную инфузию радионуклидов. Если первые два случая были описаны ранее, то последний обычно лечат с помощью инфузии P32, который высвобождает бета-излучение и может проникать в ткани на 3-5 мм с периодом полураспада 14,3 дня. В прошлом он использовался в качестве лечения на ранних стадиях заболевания и для борьбы с внутрибрюшными микрометастазами и доказал свою эффективность в клинических испытаниях. Spencer (32) проанализировал 31 SLL-негативного пациента, из которых 14 получили внутрибрюшинную перфузию P32, а остальные не получали дальнейшего лечения. Rogers (33) сообщил о 69 SLL-отрицательных пациентах, при этом лечебная группа (n = 51) получала внутрибрюшинную перфузию P32, а контрольная группа (n = 18) осталась без лечения. 5-летняя OS и 5-летняя DFS составили 90%, 86% против 78% и 67% в обеих группах, соответственно, p=0,05. В двух других отчетах с аналогичными результатами сделан вывод, что внутрибрюшинная перфузия P32 была эффективна в качестве консолидирующей терапии, особенно у пациентов с SLL-негативными или остаточными микроскопическими поражениями (34, 35). Однако стоит отметить, что все эти сообщения взяты из литературы примерно 1980-х годов и не являются РКИ-исследованиями, которые в последние годы с развитием химиотерапии с перитонеальной перфузией P32 постепенно вытесняются. Таким образом, оптимальная схема лечения для консолидирующей терапии рака яичников на сегодняшний день не определена. Выбор схемы лечения должен быть основан на данных клинических исследований, с учетом качества жизни пациента, побочных эффектов лечения, соблюдения режима и финансового бремени. Согласно доказательной медицине EBM, консолидирующая терапия не подходит в качестве рутинного лечения и подходит только для клинических испытаний. Ссылки (1) Greenlee RT, Hill Harmon MB, Murray T, et al ;Cancer Statistics, 2001.CA Cancer J Clin 51:15-36, 2001 (2) Bertelsen K, German S, Rudstin GJ.How long should first-line chemotherapy continue? Ann Oncol 1999;10 SUppl 1:17-20 (3) Hansen SW, Anderson H, Boman K, et al; Gemcitabine, carboplatin and paclitaxel (GCP) as first-line treatment of ovarian cancer FIGO IIB-IV.Proc Am Soc. Clin Oncol 18:357a 1999 (abstr1379) (4) Hansen SW; схемы с гемцитабином, платиной и паклитакселом у пациентов с распространенной карциномой яичников.Semin Oncol 29:17-19, 2002 (suppl 1) (5) Ozols RF; Дальнейшие направления в лечении рака яичников. Semin Oncol 29:32-42 2002(suppl 1) (6) Rubin SC, Hoskins WJ, Saigo PE; Прогностические факторы рецидива после негативной лапаротомии второго вида у пациенток с раком яичников, прошедших лечение. Гинекологический онкол 42:137-141, 1991 (7) Markman M: Intraperitoneal antineoplastic agents fou tumors principally confined to peritoneal cavity.Cancer Treat Rev13:219-242,1986 (8) Barakat RR, Sabbartini P, Bhaskaran D, et al; Intraperitoneal chemotherapy for ovarian cancinoma.J Clin Oncol 20(3):694-8, 2002 (9) Barakat RR, Almadrone L, Venkatraman ES, et al; A phase II trial of Intraperitoneal cisplatin and etoposide as consolidation therapy in patients with эпителиальный рак яичников Ⅱ-IV стадии после отрицательной хирургической оценки . Gyneco Oncol 69(1):17-22, 1998 (10) Menczer J, Ben Baruch G, Rizel S, et al; Внутрибрюшинная химиотерапия против отсутствия лечения у пациентов с карциномой яичников, которые находятся в полном Рак 70 (7):1956-9, 1992 г. (11) Menczer J, Ben Baruch G, Rizel S, et al; Внутрибрюшинная химиотерапия цисплатином у пациентов с карциномой яичников, находящихся в полной ремиссии. gyneco Онкол 46(2):222-5, 1992 г. (12) Dufour P, Bergerat JP, Barats JC, et al; Intraperitoneal mitoxantrone as consolidation treatment for patients with ovarian carcinoma in Рак 73 (7):1865-9, 1994 г. (13) Tarraza HM Jr, Boyce CR, Simth WJ, et al; Consolidation Intraperitoneal chemotherapy in epithelial ovarian cancer patients following negative повторная лапаротомия. гинекологический онкол 50(3):287-90, 1993 (14) Dufour P, Bergerat JP, Liu KL, et al; Высокодозный мелфалан и ABMT с абдоминальной радиотерапией или без нее в качестве консолидирующего лечения яичников. карцинома в полной ремиссии или с микроскопической остаточной болезнью.Eur J Gynecol Oncol 12(6):457-61,1991 (15) Bertucci F, Viens P, Gravis G, et al; Высокодозная химиотерапия с поддержкой гемопоэтических стволовых клеток у пациентов с распространенным эпителиальным заболеванием яичников. рак: анализ 67 пациентов, проходивших лечение в одном учреждении.Anticancer Res 19(2B):1455-61,1999 (16) Cure H, Battista C, Guastalla JP, et al; Фаза Ⅲ Рандомизированное исследование высокодозной химиотерапии (HDC) и поддержки стволовыми клетками периферической крови (PBSC) как Консолидация у пациентов с отзывчивым распространенным раком яичников (AOC) с низким Cburden: предварительные результаты исследования GINECO/FNCLCC/SFGM-TC. Proc Am Soc Clin Oncol 20:204a 2001 (abstr815) (17) Ledermann JA, Herd R, Maraninchi D, et al; Высокодозная химиотерапия при раке яичников: анализ опыта Европейской группы по крови и Трансплантация костного мозга (EBMT) в течение 7 лет. Proc Am Soc Clin Oncol 18:360a 1999 (abstr1391) (18) Neijt JP, ten Bokkel Huinink WW, van der Burg MEL, et al; Рандомизированное исследование, сравнивающее два режима комбинированной химиотерапии (CHAP-5 v CP) в поздних стадиях заболевания. J Clin Oncol 5:1157-68, 1990 (19) Edmonson JH, McCormack GW, Fleming TR, et al; Сравнение эффектов циклофосфамида плюс цисплатин против гексаметилмеламина, циклофосфамида, доксорубицин и цисплатин в комбинации в качестве начальной терапии при карциноме яичников стадии Ⅲ и Ⅳ .Cancer Treat Rep 69:1243-8,1985 (20) Rustin GJS, Nelstrop AE, Crawford M, et al; Фаза II испытания перорального алтретамина для лечения рецидива карциномы яичников: оценка определения ответа с помощью J Clin Oncol 15:172-6, 1997 (21) Alberts DS, Rothenberg ML, Liu PY, et al; Альтретамин (Гексален) для консолидации пациентов с эпителиальным раком яичников III стадии в полной клинической ремиссии. клинической ремиссии: исследование Юго-Западной онкологической группы (S9326). Proc Am Soc Clin Oncol 19:384a 2000 (abstr1520) (22) Umesaki N, Tanaka T, Muso H, et al, Intermittent cisplatin therapy for stage Ⅲovarian cancer patients following clinical remission .Gynecol- Obstet-Invest 47(2):139-43,1999 (23) Sugawa T, Umesaki N, Yajima A, et al; Effect of chemotherapy on the prognosis of ovarian cancer.Nippon Sanka Fujinka Gakkai Zasshi 44(9) 1135-41, 1992 (24) Eltabbakh GH, Piver MS, Hempling RE, et al; Prolongonged disease-free survival by maintenance chemotherapy among patients with recurrent platinum- Гинекол Онкол 71(2):190-5, 1998 г. (25) Meden H, Wittkop Y, Kuhn W. Поддерживающая химиотерапия пероральным треосульфаном после первой линии лечения у пациентов с распространенным раком яичников Anticancer Res 17(3c) 2221-3, 1997 (26) Kuten A, Stein M, Steiner M, et al; Whole abdominal irradiation following chemotherapy in advanced ovarian carcinoma.Int J Radiat Oncol Biol Phys 14(2):273-9, 1988 (27) Goldberg H, Stein ME, Steiner M, et al; Consolidation radiation therapy following cytoreductive surgery, chemotherapy and second-look laparotomyfor epithelial ovarian carcinoma: long-term follow-up.Tumori 87(4):248-51, 2001 (28) Pickel H, Lahousen M, Petru E, et al; Консолидационная радиотерапия после химиотерапии на основе карбоплатина при радикально оперированном распространенном раке яичников. Гинекологический онкол 72(2):215-9, 1999 г. (29) MacGibbon A, Bucci J, Macleod C, et al; Радиотерапия всей брюшной полости после повторной лапаротомии по поводу карциномы яичников. Gyneco Oncol 75(1):62-7, 1999 (30) Buser K, Bacchi M, Goldhirsch A, et al; Лечение рака яичников с помощью операции, короткого курса химиотерапии и облучения всей брюшной полости .Ann Oncol 7(1):65-70, 1996 (31) Lowton F, Luesley D, Blackledge G, et al. Рандомизированное исследование, сравнивающее радиотерапию всей брюшной полости после циторедукции при эпителиальном раке яичников. West Midlands Ovarian Cancer Group Trial II. Clin Oncol (R Coll Radiol) 2(1):4-9, 1990. (32) Spencer TR Jr, Marks RD Jr, Fenn JO, et al; Intraperitoneal P32 after negative second-look laparotomy in ovarian carcinoma.Cancer 63(12):2434-7, 1989 (33) Rogers L, Varia M, Halle J, et al; P32 после негативной второй лапаротомии по поводу эпителиального рака яичников. Gyneco Oncol 50(2):141-6, 1993 (34) Varia M, Roseman J, Venkatraman S, et al; Intraperitoneal chromic phosphate therapy after second-look laparotomy for ovarian cncer.Cancer 61(5):919-27, 1988 (35) Spanos WJ Jr, Day T Jr, Jose B, et al; Использование p-32 в стадии Ⅲ эпителиальной карциномы яичника. Gyneco Oncol 54(1):35-9, 1994