Данные литературы о синдроме карциномы яичников нормального размера (NOCS) немногочисленны. Об экспрессии CA125, Ber-EP4, кальретинина и CK7 при НОКС не сообщалось. Для иммуногистохимического анализа было отобрано 33 случая НОКС, пролеченных в нашей больнице в период с 1992 по 2002 год, с полными данными.
1. материалы и методы
1.1 Источник данных
Клинические данные 33 случаев НОКС были получены из полной медицинской документации отделения акушерства и гинекологии Четвертой больницы Хэбэйского медицинского университета с января 1992 г. по декабрь 2002 г. За 10 лет было пролечено 839 случаев эпителиальной карциномы яичника, из которых 33 случая соответствовали диагностическим критериям НОКС, описанным Hata et al [2], а восковые образцы были хорошо сохранены, включая первичную эпителиальную карциному яичника (далее — овариальная карцинома). Было зарегистрировано 19 случаев первичной эпителиальной карциномы яичника, 8 случаев экстраовариальной перитонеальной серозной папиллярной карциномы (EPSPC) и 6 случаев метастатической карциномы яичника из неизвестного органа. Из 806 (839-33) случаев распространенной эпителиальной карциномы яичников (далее — рак яичников) за тот же период, 14 случаев были случайным образом отобраны в качестве контроля.
1,2 Методы
Патологические секции просматривались заново, для чтения секций использовался двойной слепой метод. Для одних и тех же секций были отбракованы секции с противоречивым диагнозом. Экспрессия CA125, кальций-связывающего белка кальретинина (сокращенно кальретинин), кератина CK7 (сокращенно CK7) и эпителиального антигена Ber-EP4 (сокращенно Ber-EP4) была обнаружена в 33 случаях НОКЯ и 14 случаях рака яичников с помощью иммуногистохимии стрептавидин-антибиотин протеин-пероксидазного лигирования (метод SP). набор для метода SP и Моноклональные антитела мыши противCA125 и CK7 и кроличье античеловеческое поликлональное антитело против кальретинина были приобретены у Beijing Zhongshan Biotechnology Co., а антитело Ber-EP4 было приобретено у DAKO. Инструкции набора были строго соблюдены. Положительное окрашивание для белка CA125 локализовалось в клеточной мембране и выглядело коричнево-желтым; положительное окрашивание для белков Calretinin, CK7 и Ber-EP4 локализовалось в клеточной плазме и выглядело коричнево-желтым. Те, в которых было менее 5% положительных клеток, классифицировались как отрицательные, а те, в которых было более или равно 5% положительных клеток, классифицировались как положительные.
1. 3 Статистическая обработка Для статистики использовался метод точной вероятности по таблице четырех компартментов в статистическом пакете SPSS 10.0.
2. Результаты
2. 1 Клинические особенности Возраст 35-70 лет, средний возраст 54 года. Согласно классификации FIGO 1986 года: 5 случаев на I-II стадиях и 28 случаев на III-IV стадиях.
2, 2 Патологические особенности НОКС
Согласно оригинальным хирургическим записям, максимальный диаметр обоих яичников не превышал 4 см, а поверхность была узловатой с локально видимыми мелкими сосочками или похожими на цветную капусту накладными органами. Микроскопическое наблюдение: (1) Первичная карцинома яичника: компоненты карциномы были видны в брюшине и паренхиме яичника, в железистом, сосочковом или полосовидном расположении, с клетками разного размера и очевидной гетерогенностью. (2) EPSPC: опухоль инвазировала поверхностный эпителий яичника без мезенхимальной инфильтрации в 5 случаях; опухоль инвазировала поверхностный эпителий яичника и кортикальную мезенхиму под ним, но опухоль была менее 5 мм × 5 мм.
2.3 Иммуногистохимический анализ НОКС
В NOCS экспрессия CA125 и Ber-EP4 была выше в первичной карциноме яичника, чем в EPSPC, и была значительная разница по методу точной вероятности четырехкомпонентной таблицы (P<0.01,P<0.05). Экспрессия CA125, CK7, кальретинина и Ber-EP4 в карциноме яичника и первичной карциноме яичника существенно не отличалась (x2= 1.11, P>0.05)
3. Обсуждение
3, 1 Диагностические критерии и клиникопатологические особенности NOCS Определение синдрома рака яичников нормального размера (NOCS) было впервые предложено Feuer et al [3] в 1989 году (в настоящее время в отечественных отчетах встречается путаница в названиях) и характеризуется наличием диффузных раковых очагов в полости малого таза и брюшной полости при двусторонних яичниках нормального размера и/или небольших гранулем на их поверхности. Существует четыре типа происхождения ткани, а именно (1) первичная карцинома яичника. (2) EPSPC. (3) Метастатическая карцинома неизвестного органа. (4) Злокачественная мезотелиома брюшины. В настоящее время большинство ученых используют диагностические критерии Хата и др. для НОКС: (1) Обширные раковые очаги в брюшной полости с двусторонними яичниками нормального размера с или без избыточных образований на их поверхности обнаруживаются при открытом исследовании. (2) Послеоперационное патологическое исследование яичников на наличие первичной карциномы или метастатической карциномы неизвестного органа. (3) При предоперационной визуализации и хирургическом исследовании других первичных очагов не обнаружено. (4) Отсутствие предоперационной химиотерапии или лучевой терапии по поводу заболевания яичников, а также отсутствие недавней операции на яичниках.
Диагностические критерии EPSPC Американской гинекологической онкологической группы (GOG): (1) нормальный размер обоих яичников; (2) внеяичниковые поражения больше, чем те, которые инвазируют поверхность яичников; (3) микроскопическое исследование показывает одно из следующих: (1) отсутствие поражений в яичниках; (2) опухоль инвазирует эпителий поверхности яичников без интерстициальной инфильтрации; (3) опухоль инвазирует эпителий поверхности яичников и лежащий под ним кортикальный интерстиций, но размер опухоли менее 5 мм х 5 мм. (4) Патологический тип и цитологические особенности опухоли должны быть похожи или соответствовать таковым плазмацитоидной кистозной аденокарциномы яичника, независимо от степени патологической дифференцировки. В нашей группе было 15 случаев EPSPC, которые соответствовали вышеуказанным диагностическим критериям. Возраст пациенток при менархе был раньше, чем при первичной карциноме яичника, а выживаемость и частота асцита в течение трех лет были в основном такими же, как и при первичной карциноме яичника, и эти два заболевания было нелегко отличить друг от друга по симптомам и клиническим проявлениям, а эффективность химиотерапии была такой же, как и при первичной карциноме яичника.
3,2 3 Молекулярные маркеры НОКС
CA125 (The Mullerianmarker) — это высокомолекулярный гликопротеин, распознаваемый моноклональным антителом OC125 с молекулярной массой 200 кДа, который является широко используемым биомаркером рака яичников и не экспрессируется в нормальных клетках яичников. Ber-EP4 (EpithelialAntigen), эпителиальный мембранный антиген, полученный из клеточной линии тимической карциномы MDF-7, является сильным положительным маркером рака и, как недавно сообщалось[23], демонстрирует .95% чувствительности и 91% специфичности при папиллярной карциноме яичников. Поэтому CA125 и Ber-EP4 были выбраны в качестве опухолевых маркеров для выявления их экспрессии при НОКС, а экспрессия при первичном раке яичников сравнивалась с экспрессией при нормальном раке яичников. Результаты показали, что CA125 был одинаково выражен как при НОКЯ, так и при распространенном раке яичников, поэтому его можно использовать в качестве полезного показателя для предоперационной диагностики и послеоперационного мониторинга пациенток с НОКЯ. специфичности, что в основном совпадало с данными литературы [23]. CK7 (Цитокератин7) — это основной цитокератин, выделенный из клеточной линии рака яичников OTN11 человека, с молекулярной массой 54 кДа и изоэлектрической точкой PH6.0. CK7 имеет высокое сродство к первичному раку яичников и является положительным в 100% случаев, в то время как рак яичников, метастазировавший из кишечника, является отрицательным. Поэтому CK7 был выбран в качестве опухолевого маркера для выявления его экспрессии в НОКС. Результаты показали, что CK7 был положительным в 19 случаях первичного рака яичников и в 2 из 6 случаев метастатического рака яичников из неизвестных органов (рис. 12), в то время как результаты последующего наблюдения показали, что эти 2 пациента в конечном итоге умерли от рака желудка, но оба они были отрицательными по CA125 (Fi13). Таким образом, существует две возможности для положительного результата CK7: (1) первичный рак яичников. (2) Метастатическая карцинома яичника желудочного происхождения. В данном случае положительный CA125 подтверждает первичную карциному яичника, а отрицательный CA125 — метастатическую карциному яичника желудочного происхождения. По данным литературы [29], обычно нелегко патологически дифференцировать, являются ли опухоли яичников первичными или метастатическими, особенно опухоли, происходящие из желудочно-кишечного тракта и молочной железы. Выявление экспрессии белка CK7 в тканях в сочетании с результатами теста CA125 позволяет провести предварительную дифференциацию между первичным раком яичников и метастатическим раком яичников при НОКЯ, особенно метастатическим раком желудочно-кишечного происхождения, что дает информацию для выбора целевых химиотерапевтических средств после операции.
Кальретинин — это кальций-связывающий белок с молекулярной массой 29 кДа, который экспрессируется в основном в нервной системе и в меньшей степени в невральных тканях Доглиони и другие [30] сообщили, что кальретинин на 100% чувствителен и на 90% специфичен для злокачественной мезотелиомы Аттанус [23] также пришел к выводу, что кальретинин является высокоэффективным белком. специфический и чувствительный маркер злокачественной мезотелиомы. Поскольку EPSPC имеет то же происхождение, что и перитонеальная злокачественная мезотелиома, кальретинин был выбран в качестве опухолевого маркера для выявления его экспрессии в EPSPC и сравнен с таковой в первичной карциноме яичников, что показало, что кальретинин показал 62,5% чувствительность и 66,6% специфичность в EPSPC. Не было обнаружено существенной разницы в экспрессии кальретинина в первичной карциноме яичников и ЭПСРК. Это показывает, что хотя кальретинин обладает высокой чувствительностью при злокачественной мезотелиоме, он не служит специфическим маркером для EPSPC и не отличает первичную карциному яичников от EPSPC.
Молекулярные маркеры NOCS Ber-EP4, как сообщается[7], демонстрируют 95% чувствительность и 91% специфичность при плазматической папиллярной карциноме яичников. Результаты данного исследования показали схожую экспрессию CA125 при НОКК и карциноме яичников.
Ber-EP4 показал 89,5% чувствительность и 92,9% специфичность при первичной карциноме яичников и 83,3% специфичность при первичной карциноме и карциноме яичников. takekawa et al[8] не обнаружили различий в экспрессии кератина, EMA, виментина и PCNA в NOCS и карциноме яичников. Как при первичной карциноме яичника, так и при раке яичников наблюдались асцит, обширные имплантационные метастазы в полости таза и брюшной полости и практически одинаковая экспрессия молекулярных маркеров, однако между ними наблюдалась значительная разница в объеме опухоли, возможно, из-за присущих им генетических изменений [8]. Результаты исследования показали, что экспрессия CA125 и Ber-EP4 в EPSPC была значительно ниже, чем в первичном раке яичников, т.е. положительные CA125 и Ber-EP4 с большей вероятностью являются первичным раком яичников. Первичная карцинома яичника и EPSPC — два разных типа опухолей, но их гистологические типы, цитологические особенности и поведение опухоли похожи, а их клинические проявления нелегко различить.
CK7 имеет высокое сродство к первичной карциноме яичника, будучи 100% положительным, в то время как все раки яичников, метастазирующие из кишечника, являются отрицательными[9] . Результаты исследования.
Все 19 случаев первичной карциномы яичников были положительными на CK7, и 2 из 6 случаев метастатической карциномы яичников неизвестного органа были положительными на CK7, в то время как результаты наблюдения за этими двумя пациентами, которые в конечном итоге умерли от рака желудка, были отрицательными на CA125, поэтому существует две возможности для положительных результатов CK7: (1) первичная карцинома яичников. (2) Метастатическая карцинома яичника желудочного происхождения. В этом случае положительный CA125 будет свидетельствовать о первичном раке яичников, а отрицательный CA125 — о метастатическом раке яичников желудочного происхождения, что дает ценную информацию для выбора целевых химиотерапевтических средств после операции.Attanoos et al[7] пришли к выводу, что кальретинин является высокоспецифичным и чувствительным маркером злокачественной мезотелиомы.EPSPC имеет то же происхождение, что и перитонеальная злокачественная мезотелиома, но исследование Результаты показали, что кальретинин обладает 62,5% чувствительностью и 66,6% специфичностью при ЭПСЦ, и не было значительной разницы в экспрессии кальретинина между первичной карциномой яичников и ЭПСЦ, таким образом, указывая на то, что он не служит специфическим маркером для ЭПСЦ и не отличает первичную карциному яичников от ЭПСЦ.